急診科抗菌藥物藥學(xué)理論

1、急診科抗菌藥物藥學(xué)理論,,感染性疾病仍是威脅人類健康的重要疾病,至今，感染性疾病仍是全球人類需要共同面臨的挑戰(zhàn),1. Harrison Principles of Internal Medicine 16th Edition.,急診就診的各種原因調(diào)查顯示：急診感染或合并急性感染占急診就診病因的第一位3,郭樹彬，張波，陳旭巖，王煒芳，尹明等。世界急危重病醫(yī)學(xué)雜志。2006年第5期第1512頁-1515頁薛曉艷。中華急診醫(yī)學(xué)雜志。2006

2、年第12期第1118頁-1121頁。Solomkin JS et al. Clin Infect Dis. 2003;37:997-1005.,肺部感染CAP/HAP/吸入性肺炎/AECOPD國外學(xué)者研究表明：75％的社區(qū)獲得性肺炎(CAP)在急診科進(jìn)行初始診斷和治療4復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(腹腔中空臟器穿孔/損傷)是外科常見疾病膿腫形成/腹膜炎(原發(fā)性/繼發(fā)性)5,感染性疾病為急診科最常見疾病,,感染病人構(gòu)成最豐富、最復(fù)雜CAI

3、的重癥感染和高危人群幾乎首診急診科真正意義上的嚴(yán)重感染患者(跨系統(tǒng)、跨科，伴有MODS)，無論CAI /HAI，常滯留急診科,急診科必須重視感染性疾病的診治！,急診抗感染治療的診療思路,第一步 診斷與排除診斷 第二步 推斷可能的病原菌 第三步 病情嚴(yán)重程度的評價(jià) 第四步 初始經(jīng)驗(yàn)治療，如何選擇抗生素？ 第五步 初始經(jīng)驗(yàn)治療的評價(jià)和處理,急診科選擇抗菌藥物面臨的問題,細(xì)菌對所選藥物敏

4、感嗎？（近期當(dāng)?shù)啬退幮员O(jiān)測結(jié)果如何）用藥劑量足夠嗎？每天一次還是分次給藥？（藥物PK/PD）靜脈用藥還是口服治療？（藥物的生物利用度）藥物能達(dá)到感染部位嗎？（肺、腦脊液等藥物的組織濃度）病人的身體狀況能承受這種藥物嗎？（肝腎功能等副作用）沒有更便宜但效果仍良好的藥物？（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析）用1周就停藥感染會(huì)復(fù)發(fā)嗎？（用藥療程問題）會(huì)引起二重感染嗎？（對正常菌群的影響）會(huì)出現(xiàn)耐藥菌嗎？（防細(xì)菌耐藥突變濃度）…………,,如何選

5、擇一個(gè)合適的抗菌藥物,？,,藥物選擇抗菌譜和細(xì)菌的耐藥性單一/聯(lián)合用藥升階梯/降階梯藥物的PK/PD特點(diǎn)給藥的間隔、劑量口服、胃腸外、靜脈給藥個(gè)體化藥物不良反應(yīng)其他,,經(jīng)驗(yàn)性抗感染是急診科不可回避的問題抗生素使用的時(shí)效性與整體性時(shí)效性：早期經(jīng)驗(yàn)給予抗菌藥物治療是挽救患者生命的有效手段。確診或懷疑嚴(yán)重感染的1小時(shí)內(nèi)給予廣譜抗生素。整體性：藥物的PK/PD特點(diǎn)，不良反應(yīng)、禁忌癥、肝腎功能、凝血功能等,正確選擇初始經(jīng)驗(yàn)

6、感染治療方案,充分掌握抗菌藥物特性抗菌譜、體外活性、組織穿透性β－內(nèi)酰胺藥物的選擇/必須聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯？氟喹諾酮類？抗菌藥物用法和劑量評估抗菌藥物安全性其它,,遵循指南,,理想的抗生素殺滅細(xì)菌對機(jī)體無害不誘導(dǎo)耐藥依從性好經(jīng)濟(jì),合理的給藥方案提高藥物療效，減少抗生素的毒副反應(yīng) 防止耐藥產(chǎn)生，達(dá)到優(yōu)化抗感染的目的,,PK/PD是優(yōu)化抗菌治療的重要參考依據(jù),,以PK/PD理論 指導(dǎo)急診抗菌藥物決

7、策,PK：藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, PK）PD：藥效動(dòng)力學(xué)（ pharmacodynamics, PD）,三個(gè)問題,1、應(yīng)用抗菌素時(shí)，血藥濃度是低于最低抑菌濃度還是高于最低抑菌濃度更易形成耐藥？ 2、應(yīng)用抗菌素時(shí)，即使藥物半衰期相似，給藥間隔卻完全可能不同，為什么？ 3、應(yīng)用氨基糖苷類時(shí)，如丁胺卡那注射液，400mg,1/日，200mg,2/日，哪種用法更易造成耳、腎毒性？,臨床療效,

8、安全性,抗菌作用,抗菌藥物,病原體,患者,,,,,,,感染,耐藥性,抵抗力,,,,,1,,2,,3,合理應(yīng)用抗菌藥物需關(guān)注的藥理基礎(chǔ)理論,了解抗菌藥物特點(diǎn)合理選擇抗菌藥物PK/PD參考指南評價(jià)抗菌藥物的臨床療效兼顧藥物安全性,抗菌藥物三角理論,主要內(nèi)容,PK/PD,藥代動(dòng)力學(xué)(PK)及其參數(shù),PK 研究機(jī)體對抗菌藥物的吸收、分布、代謝與排泄規(guī)律,通過PK可了解抗菌藥物在人體血循環(huán)、其他體液和組織中濃度的高低及其持續(xù)時(shí)間與抗生

9、素療效相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括:血漿濃度-時(shí)間曲線中的曲線下面積(AUC)血漿中藥物的峰濃度(Cmax)藥物血漿濃度高于MIC(最低抑菌濃度)的時(shí)間比例(T>MIC)藥物的半衰期,藥效動(dòng)力學(xué)(PD)及其參數(shù),藥效動(dòng)力學(xué)指藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，涉及藥物的濃度與藥理作用、毒副反應(yīng)之間的關(guān)系與抗生素療效相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)有MIC殺菌效應(yīng)作用的時(shí)間(包括抗生素后效應(yīng)PAE)病原菌的清除率耐藥菌的發(fā)生率,,,根據(jù)PK/PD的

10、抗菌藥物分類,時(shí)間依賴性,與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長,濃度依賴性,,,,,,,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與和細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān),時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長,,,,,,,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、甲硝唑,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、阿齊霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥,,,,主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC,主要參數(shù)AU

11、C/MIC,主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,時(shí)間依賴性抗菌藥物,1.汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2005版2.Dominguez Mc et al. J Antimicrob Chemother.2001;47(4):391,每6～8h給藥1次，盡量延長血藥濃度超過MIC的時(shí)間使24h內(nèi)血藥濃度高于致病菌的MIC時(shí)間(T>MIC) 至少達(dá)到40-50%,,血清藥物濃度為MIC值的4-5倍時(shí)，殺菌作

12、用即處于飽和狀態(tài)增加劑量不能改善療效,,血液濃度(mg/L),1,10,0,24,12,時(shí)間(h),MIC,T > MIC,亞MIC濃度,PAE,時(shí)間依賴性抗菌藥物使用原則,該類藥物的使用原則是縮短用藥間隔時(shí)間，每次足量，多次給藥才能達(dá)到有效殺死細(xì)菌，減少耐藥性產(chǎn)生,1.汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2005版2.梁建敏。醫(yī)學(xué)信息.2009;22(2):7-9,如：克林霉素和頭孢菌素類每日1次的給藥方法明顯不符合該類藥物的藥代動(dòng)力

13、學(xué)規(guī)律，不符合用藥原則,與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長的抗菌藥物使用原則,1.汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2005版2.王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。,最佳治療方案維持藥物濃度>MIC或MBC根據(jù)血藥濃度>MIC或MBC的時(shí)間加上PAE的持續(xù)時(shí)間來確定給藥間隔,各種抗菌藥物的PAE（小時(shí)）,羅紅霉素和阿奇霉素的半衰期較長，還具有較長的抗菌后效應(yīng)(PAE)， PAE與劑量呈明顯的依賴

14、羅紅霉素150 mg口服、每日3次和阿奇霉素500 mg、每日2次，明顯給藥劑量過大，不符合該類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律， 不但造成浪費(fèi)，也增加不良反應(yīng),濃度依賴性抗菌藥物使用原則,該類藥物呈濃度依賴性，且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)，其體內(nèi)細(xì)菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相關(guān),,Cmax/MIC比率達(dá)8-10時(shí)細(xì)菌清除率可達(dá)90%以上,1.王睿等。臨床抗感染藥物治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2006年第一版。,

15、多次給藥血清濃度不會(huì)低于前次給藥的峰峰濃度,該類藥物的藥效動(dòng)力學(xué)特征決定了較大劑量較少的給藥次數(shù)是最佳的給藥方法,通過PK/PD熟悉了各類抗菌藥物的特點(diǎn)以及使用原則，在應(yīng)用過程中可以避免對用法用量的不合理應(yīng)用在臨床應(yīng)用過程中，急診醫(yī)生又該如何制定抗菌藥物單用或聯(lián)合使用的治療方案，以確保覆蓋常見致病菌？這就需要考慮抗菌藥物的抗菌譜構(gòu)成，合理選擇單藥或聯(lián)合用藥方案,喹諾酮類廣譜覆蓋呼吸道感染的常見致病菌,,主要內(nèi)容,PK/PD,熟悉最新

16、國內(nèi)外指南對各類抗菌藥物的推薦,權(quán)威指南的意義,由多學(xué)科專家基于循證醫(yī)學(xué)原則共同制定；充分考慮：病原體構(gòu)成與耐藥變遷各類抗菌藥物藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和安全性衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)減緩耐藥上升趨勢經(jīng)常更新,?-內(nèi)酰胺類特點(diǎn)及用藥建議,1、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。2、李寶全等。中國醫(yī)院感染學(xué)雜志。2002;12(8):611-613.3、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)。中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(10):651-655.4、Mandell

17、 LA et al.Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S27–72.,特點(diǎn),廣譜覆蓋革蘭陽性菌、革蘭陰菌、部分厭氧菌不能覆蓋非典型病原體對肺炎鏈球菌耐藥呈增加趨勢,用藥建議,,2007年IDSA/ATS指南推薦?-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合治療2006年我國指南對使用?-內(nèi)酰胺類的推薦：單藥用于青壯年、無基礎(chǔ)疾病患者單用或聯(lián)合用于治療老年或有基礎(chǔ)疾病患者、需入院治療但不必收住ICU的患者入

18、住ICU重癥患者的聯(lián)合治療,β-內(nèi)酰胺類抗生素,青霉素類青霉素G半合成青霉素類半合成耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林半合成廣譜青霉素：因?qū)Ω鞣Nβ-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性差，臨床使用逐漸減少，氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林復(fù)合青霉素一種半合成廣譜青霉素加上一種半合成耐酶青霉素半合成廣譜青霉素加上一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類,頭孢菌素類,誤區(qū)：一代更比一代強(qiáng)！,

19、碳青霉烯類特點(diǎn)及用藥建議,特點(diǎn),對各種G+球菌、G-桿菌(包括銅綠假單胞菌)和多數(shù)厭氧菌具強(qiáng)大抗菌活性對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差易導(dǎo)致耐藥G-菌定植或感染，包括多重耐藥銅綠假單胞菌等,2007年IDSA/ATS指南推薦其聯(lián)合用于有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素的患者我國2006年指南推薦其與其它抗菌藥物聯(lián)合用于入住ICU的重癥患者不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥,用藥建議,,1.王睿等。臨床抗感染藥物

20、治療學(xué)。2006年第一版。 2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)。中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(10):651-655.3.Mandell LA et al.Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S27–72.,大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)及用藥建議,特點(diǎn),可覆蓋革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌和非典型病原體為抑菌劑肺炎鏈球菌對其耐藥率高，且為高水平耐藥；肺炎支原體對其耐藥呈增加趨勢,2007年IDSA/ATS

21、指南對使用大環(huán)內(nèi)酯的推薦：既往健康且三個(gè)月內(nèi)未使用抗生素者可單用高水平(MIC≥16mg/ml)大環(huán)內(nèi)酯耐藥的肺炎鏈球菌(>25%)的高發(fā)地區(qū)，與β內(nèi)酰胺類聯(lián)用住院患者，大環(huán)內(nèi)酯的推薦僅限于與β內(nèi)酰胺類聯(lián)合應(yīng)用2006年我國指南亦推薦其聯(lián)合使用(僅青壯年、無基礎(chǔ)疾病患者可單用),用藥建議,,10、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。12、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)。中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(10):651-655.13、M

22、andell LA et al.Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S27–72.,常用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物,氨基糖苷類特點(diǎn)及用藥建議,特點(diǎn),對腸桿菌細(xì)菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌具強(qiáng)大抗菌活性，幾乎不覆蓋非典型病原體對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌的抗菌作用均差，對厭氧菌無效明顯的腎毒性、耳毒性(耳蝸、前庭)和神經(jīng)肌肉阻滯作用,2007年IDSA/ATS指南推薦其聯(lián)合用于有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因

23、素的患者我國2006年指南推薦其與其它抗菌藥物聯(lián)合用于入住ICU的重癥患者對社區(qū)獲得上、下呼吸道感染不宜選用本類藥物治療腎功能減退患者，需根據(jù)其腎功能減退程度減量給藥,用藥建議,,10、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。12、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)。中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(10):651-655.13、Mandell LA et al.Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S27–7

24、2.,喹諾酮類特點(diǎn)及用藥建議,特點(diǎn),抗菌譜廣，對肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團(tuán)菌等非典型病原體以及厭氧菌有較強(qiáng)的抗菌活性對不斷增多的PRSP和非典型病原體抗菌活性好，延緩耐藥發(fā)生,2007年IDSA/ATS指南推薦：高水平大環(huán)內(nèi)酯耐藥的肺炎鏈球菌感染的高發(fā)地區(qū)的門診CAP、非ICU住院CAP一線用藥ICU患者有銅綠假單孢菌感染危險(xiǎn)因素的聯(lián)合用藥我國2006年指南推薦：單藥用于門診及無需入住ICU患者聯(lián)合用藥用于入住

25、ICU的患者,用藥建議,,10、抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則。12、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)。中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(10):651-655.13、Mandell LA et al.Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S27–72.,不同喹諾酮的比較,人工合成的抗感染藥物結(jié)構(gòu)比較簡單，相對容易合成作用機(jī)制為影響細(xì)菌的DNA合成,由于莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星在抗菌活性和藥代藥動(dòng)

26、學(xué)方面能較好滿足社區(qū)獲得性下呼吸道感染的治療需要，常被統(tǒng)稱為呼吸喹諾酮,氟喹諾酮類抗菌藥物的優(yōu)點(diǎn),抗菌譜廣，G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原菌少有過敏發(fā)生，不必做過敏試驗(yàn)口服吸收良好，幾乎能達(dá)到與注射用藥相同的血藥濃度組織穿透性強(qiáng)，能應(yīng)用于全身各系統(tǒng)的感染新氟喹諾酮大多有較長的半衰期，可每日一次給藥,主要內(nèi)容,PK/PD,熟悉最新國內(nèi)外指南對各類抗菌藥物的推薦,關(guān)注特殊人群如老年患者的用藥安全,抗菌藥物不斷發(fā)展更替,藥物不斷發(fā)

27、展、品種不斷更替的必要性耐藥性的推動(dòng)，如葡萄球菌治療藥物由青霉素G→苯唑西林→萬古霉素抗菌譜更廣、活性更強(qiáng)的藥物出現(xiàn)更優(yōu)藥動(dòng)學(xué)特性(生物利用度、組織濃度等)給藥更為方便更好的安全性品種更替的結(jié)果主流品種：β內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類四環(huán)素被淘汰、氯霉素鮮見使用氨基糖苷類門急診少用，做為二線藥物或用于聯(lián)合用藥磺胺類藥物適應(yīng)癥縮窄同類藥物中的替換也多見，如紅霉素與阿奇霉素，頭孢噻吩與頭孢唑林，氧氟沙星

28、與左氧氟沙星,,急診科診人群特點(diǎn)也在發(fā)展變化,在使用抗菌藥物時(shí)需要考慮患者用藥的安全性，尤其是特殊人群用藥如老年人由于老年人代謝減慢，各器官隨年齡和體內(nèi)自由基傷害的增加而衰退，肝腎功能通常減退老年患者也是急診科主要就診人群，在選擇抗菌藥物需要注意藥物對肝腎功能損害患者的安全性據(jù)統(tǒng)計(jì)2008年我國老年人口已達(dá)1.1億，占世界老年人口的23%，占亞洲的38%,14、中華人民共和國人口統(tǒng)計(jì)局。五次人口普查資料計(jì)算,5、汪復(fù)等主編。實(shí)用抗

29、感染治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2005年第1版,肝腎功能損害患者抗菌藥物劑量,抗菌藥物不良反應(yīng),5、汪復(fù)等主編。實(shí)用抗感染治療學(xué)。人民衛(wèi)生出版社。2005年第1版,肝腎功能損害患者抗菌藥物劑量,考慮用藥安全性，避免不合理使用,包括青霉素類、碳青霉烯類和頭孢菌素類在內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類中的部分品種對兒童、老年人、肝腎功能損害患者存在不良影響，需要調(diào)整劑量大環(huán)內(nèi)酯類對于輕中度腎功能不全患者使用無需調(diào)整劑量，但是肝功能不全患者在使用過程中需要調(diào)整

30、劑量氨基糖苷類具有腎毒性，腎功能減退患者以及兒童等均需要調(diào)整給藥劑量氟喹諾酮類由于品種不同對肝腎功能的影響也存在差異，如左氧氟沙星，腎功能減退患者在使用過程中需要調(diào)整給藥劑量，而同類的莫西沙星對于輕中度肝功能損傷以及腎功能減退患者均不需要調(diào)整劑量,總 結(jié),急診科抗菌藥物選擇面臨各種挑戰(zhàn)，應(yīng)用過程中存在不合理之處，需要熟悉藥物特點(diǎn)，掌握其作用機(jī)制、抗菌譜以及PK、PD特點(diǎn)，參考指南，并考慮患者用藥安全性，制定正確合理的治療方案呼吸