撥開他汀迷霧見本質(zhì)

1、撥開迷霧見本質(zhì) —正確解讀他汀穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊研究,2,頸動脈內(nèi)膜厚度 (cIMT) B超,,血管內(nèi)超聲(IVUS),,,,,頸總動脈壁,,核磁共振成像(MRI),,斑塊研究評估手段多樣,,,定量冠脈造影,他汀穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊研究眾多,面對多種評估手段和不同研究結(jié)果，如何撥開迷霧，正確理解他汀穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊研究？,在某個高度之上，就沒有風(fēng)雨云層。 提升高度，沖破迷霧，那里的天空永遠(yuǎn)是碧藍(lán)的。,提升高度，沖破迷霧正確評估斑塊研究

2、，我們需要什么高度？,是否RCT？是否有臨床適用性？是否有一致的硬終點(diǎn)證據(jù)？,研究的干預(yù)措施影響結(jié)果的可信性,有無對照；治療分配是否隨機(jī)？隨機(jī)化方法是否正確；兩組基線是否一致(可比性)是否雙盲？是否交待全部研究結(jié)果？隨訪的完整性，有無干擾和污染？,系統(tǒng)綜述/Meta-分析有明確結(jié)論的RCT 如：可信限范圍不包含臨床意義的臨界值未得到明確結(jié)論的RCT如：點(diǎn)估計(jì)值提示有臨床意義，但可信限范圍包含了臨界值隊(duì)列研究病例對

3、照研究橫斷面研究病例報告,RCT保證了研究的科學(xué)性，對指導(dǎo)臨床更有價值,證據(jù)的強(qiáng)度等級,同是斑塊評估研究，REVERSAL vs. ASTEROID：誰更有價值？,,P=0.02,普伐他汀 40 mg,阿托伐他汀 80 mg,,阿托伐他汀80mg阻斷了斑塊進(jìn)展,主要終點(diǎn)：總斑塊體積變化百分比(TAV),,*與基線值相比p<0.001,瑞舒伐他汀40mg逆轉(zhuǎn)了斑塊進(jìn)展,主要終點(diǎn)：斑塊體積百分比的變化(PAV)

4、,JAMA. 2004;291:1071-1080.JAMA. 2006;295(13):1556-1565.,,,,,,,,,,與 RCT 的REVERSAL相比，非 RCT 的 ASTEROID 果真能更強(qiáng)逆轉(zhuǎn)斑塊嗎？,JAMA. 2004;291:1071-1080.JAMA. 2006;295(13):1556-1565.,0.2,-0.8,IVUS評估的斑塊體積百分比（PAV）變化,同是瑞舒伐他汀40mg，在隨機(jī)對照的

5、 METEOR 研究中未能逆轉(zhuǎn)斑塊,12個頸動脈節(jié)點(diǎn)的CIMT變化（mm）,P=0.001,JAMA. 2007;297:1344-1353,P=0.32斑塊未逆轉(zhuǎn),,,ASTEROID：非RCT的自身對照影響了其結(jié)果的可信性,ASTEROID研究未設(shè)置對照組，因此沒有辦法排除可能的混雜因素斑塊的逆轉(zhuǎn)是由于服用了瑞舒伐他汀、還是其他因素的影響、還是瑞舒伐他汀+其他因素？,“隨訪時間” 也可能影響研究結(jié)果,JAMA. 2004;29

6、1:1071-1080.JAMA. 2006;295(13):1556-1565.,REVERSAL研究中阿托伐他汀治療18個月，而ASTEROID研究中瑞舒伐他汀治療24個月。治療時間的長短可能是導(dǎo)致結(jié)果存在差異的重要原因 。,正確評估斑塊研究，我們需要什么高度？,是否RCT？是否有臨床適用性？是否有一致的硬終點(diǎn)證據(jù)？,是否有臨床適用性,結(jié)果能否用于臨床病人研究人群與臨床病人越接近，應(yīng)用結(jié)果的把握就越大治療的利與弊①

7、 治療作用；② 不良事件；③ 費(fèi)用,阿托伐他?。憾喾N人群、多項(xiàng)研究一致穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊,GAINESTABLISH,REVERSAL,ASAP,ARBITER,ASTEROID,METEOR,并非一致逆轉(zhuǎn),阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,獲得相似療效，瑞舒伐他汀劑量超過了中國人群適用范圍,阿托伐他汀有20-80mg劑量范圍的研究證據(jù)，均可適用于臨床。,在相似人群中， ASTEROID因不良反應(yīng)中斷治療的比例更高,JAMA. 2004;29

8、1:1071-1080.JAMA. 2006;295(13):1556-1565.,,,如果兩個研究能直接比較，考慮到阿托伐他汀組因不良反應(yīng)的中斷治療率明顯低于瑞舒伐他汀組，那么說明阿托伐他汀的安全性遠(yuǎn)優(yōu)于瑞舒伐他??？,,ASTEROID：瑞舒伐他汀治療組因不良反應(yīng)的中斷治療率為12.2%,REVERSAL：阿托伐他汀治療組因不良反應(yīng)的中斷治療率為6.4%,正確評估斑塊研究，我們需要什么高度？,是否RCT？是否有臨床適用性？是否

9、有一致的硬終點(diǎn)證據(jù)？,斑塊終點(diǎn)是評估AS風(fēng)險的重要“替代終點(diǎn)”,CRP=C反應(yīng)蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,,LDL-C,黏附分子,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,,,,氧化的LDL-C,平滑肌細(xì)胞,,,,,,CRP,,事件,,,,,單核細(xì)胞,斑塊,Surrogate End

10、 Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613,使用替代指標(biāo)可能潛存誤區(qū),,替代終點(diǎn)有時不能預(yù)測某種治療干預(yù)的真正臨床療效。,使用替代終點(diǎn)失敗的案例：Torcetrapib,,,Torcetrapib使HDL-C顯著↑51-72%,X,未能逆轉(zhuǎn)CIMT和IVUS檢測的冠脈斑塊體積,X,未

11、降反升↑25%,1. Nissen SE, et al. N Engl J Med 2007;356:1304-16.2. Kastelein JJP, et al. N Engl J Med 2007;3563. AHA/ACC 2007年會4 Barter, PJ, et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22,HDL-C,CIMT,心血管事件,ENHANCE：辛伐他汀加依折麥布使LDL-C顯著降

12、低，但未能影響CIMT,Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43,斑塊終點(diǎn)用于臨床研究可提供有價值的信息，但指導(dǎo)臨床還需慎重對待,Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the in

13、tervention's mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the intervention's effect on safety measures and true clinical outcomes.,Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;12

14、5:605-613,Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613,,雖然以替代終點(diǎn)為評估指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提供有價值的信息，但是，我們做臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對真正的臨床終點(diǎn)的療效和安全性。,指導(dǎo)臨床，斑塊終點(diǎn)應(yīng)與臨

15、床終點(diǎn)相結(jié)合,影響指南制定及更新的他汀臨床終點(diǎn)研究,,阿托伐他汀的六項(xiàng)研究影響了指南的更新,,25,阿托伐他汀的斑塊研究進(jìn)一步支持了終點(diǎn)研究證據(jù),與普伐他汀相比，降低了死亡和CV事件,與安慰劑相比，降低了2型糖尿病患者的CV事件和卒中,與常規(guī)治療相比，降低了非致死性MI和CV終點(diǎn)事件,Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.Colhoun HM et al. Lancet.

16、2004;364:685-696.Koren MJ, Hunninghake DB. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.Okazaki S et al. Circulation. 2004;110:1061-

17、1068.,與安慰劑相比，降低ACS患者再發(fā)缺血事件，包括卒中,與阿托伐他汀10mg相比，阿托伐他汀80mg降低了死亡率和主要CV事件,與安慰劑相比，降低了MI，致死性CHD和非致死性卒中,阿托伐他汀組cIMT 顯示逆轉(zhuǎn)，普伐他汀組未逆轉(zhuǎn),阿托伐他汀治療逆轉(zhuǎn)了 cIMT ，而辛伐他汀組病變?nèi)栽谶M(jìn)展,阿托伐他汀阻斷了動脈粥樣硬化進(jìn)展，普伐他汀組進(jìn)展仍在繼續(xù) (IVUS),與常規(guī)治療相比，阿托伐他汀治療減少ACS患者的斑塊16 周體積(I

18、VUS),Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392.Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357

19、:577-581.Taylor AJ et al. Circulation. 2002;106:2055-2060.,與辛伐他汀20-40mg相比，阿托伐他汀80mg降低了非致死性MI，主要CV事件和任意CHD事件,IVUS評估結(jié)果雖然無顯著差異，但結(jié)果依然提示與常規(guī)治療相比，阿托伐他汀使斑塊體積增長更小,16周,6 個月,1 年,1.5 年,2 年,3 年,4年,5年,總結(jié),正確理解他汀穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊研究的價值，應(yīng)從三方面考慮：是