他汀類藥物的分類與比較

1、他汀類藥物的分類與比較,楊達宇,他汀類藥物的定義和適應(yīng)癥,他汀類藥物（statins），也稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能顯著降低膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和apoB(載脂蛋白)，同時降低甘油三酯(TG)和輕度升高高密度脂蛋白(HDL-C)[1]。適用于原發(fā)性高膽固醇血癥及混合型高脂血癥，是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化疾病非常重要的藥物。[1]中國成人血脂異常防治指南（2016

2、 年修訂版 ）,他汀類藥物的作用機制,他汀類藥物競爭性抑制 HMG-CoA 還原酶活性，減少肝臟中的膽固醇合成。細胞內(nèi)膽固醇濃度降低導(dǎo)致肝細胞表面的低密度脂蛋白受體 LDLR 的表達水平升高，使肝臟經(jīng)血攝取 LDL-C 的水平升高， 血漿中的 LDL-C 以及其他含 apoB 的脂蛋白(如富含甘油三酯的顆粒)濃度降低[2]。 [2]2016 ESC/EAS 血脂異常管理指南,他汀類藥物的分類,他汀類藥物分為天然化合物和完全人工合成化

3、合物天然化合物 洛伐他汀（第一代）、辛伐他?。ǖ谝淮?、普伐他?。ǖ诙┤斯ず铣苫衔?氟伐他?。ǖ诙?、阿托伐他?。ǖ谌?、匹伐他?。ǖ谌?、瑞舒伐他?。ǖ谌?臨床常用的他汀類藥物,第一代他汀類藥物,臨床常用的他汀類藥物,第二代他汀類藥物,臨床常用的他汀類藥物,第三代他汀類藥物,各類他汀藥物的比較,各類他汀藥物因具有不同的取代基，所以都具有獨特的異質(zhì)性（個性）:如親脂性、藥效學(xué)的強度（降脂效價）、藥動學(xué)

4、的參數(shù)、相互作用的多少、適應(yīng)證、肌肉及肝腎毒性的大小等均不相同。,親脂性比較,親脂性對于他汀類藥的肝選擇性十分重要，更高親脂性可更多分布于非肝組織如肌肉等（包括與受體結(jié)合力強、作用持續(xù)久、風(fēng)險更大等），就可能存在更多肌肉安全性問題。,親脂性比較,注：LogD是親脂性/親水性系數(shù)。大于0則說明是親脂性，數(shù)值越大，親脂性越大；反之，小于0是親水性。,藥效學(xué)比較,美國血脂新指南將他汀類藥物治療按強度分為三類[3]：高強度：他汀類每日劑量降低

5、LDL-C≥50%；中等強度：他汀類每日劑量降低LDL-C 30%～50%；低強度：他汀類每日劑量降低LDL-C＜30%。[3]ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險指南，2013,藥效學(xué)比較,他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關(guān)性，但不呈直線相關(guān)關(guān)系；但任何一種他汀劑量倍增時，LDL-C 進一步降低幅度僅約 6％，即所謂“他汀療效 6% 效應(yīng)”。他汀類可使 TG 水平降

6、低 7％ ~30％，HDL-C水平升高 5％ ~15％[1]。當(dāng)前認為，使用他汀類藥物應(yīng)使LDL-C至少降低30-40%。[1]中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版 ）,藥效學(xué)比較,藥效學(xué)比較,藥效學(xué)比較,藥動學(xué)比較,藥動學(xué)比較,藥動學(xué)比較,藥物相互作用比較,適應(yīng)癥比較,安全性比較,所有他汀類藥物治療均可引起肝酶升高，發(fā)生率不到1%，單純肝酶升高不代表肝損傷。與他汀治療相關(guān)的肝功能衰竭病例罕見，因此不建議常規(guī)定期檢測肝酶[4

7、]。[4]Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother 2012;10:264–271.,安全性比較,轉(zhuǎn)氨酶＜ 3×ULN 的升高可在原劑量或減

8、量的基礎(chǔ)上進行觀察，部分患者經(jīng)此處理后轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。如果轉(zhuǎn)氨酶＞ 3×ULN及合并總膽紅素升高患者，應(yīng)減量或停藥。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應(yīng)用禁忌證[5-6]。[5-6] McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al. Final Conclusions and Recommendations of the National Lipid Associatio

9、n Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol, 2006, 97: 89C-94C. Bays H, Cohen DE, Chalasani N, et al. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S47-S57.,安全性比較,他汀類

10、藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解 [7-8]。患者有肌肉不適和（或）無力，且連續(xù)檢測肌酸激酶呈進行性升高時(CK ＞ 5×ULN)，應(yīng)停止他汀類藥物治療。 8種他汀類藥物肌肉事件發(fā)生率從高到低依次為： 西立伐他汀 >匹伐他汀>辛伐他汀>阿托伐他汀>氟伐他汀>洛伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀 [7-8] Rosenson RS, Baker SK, Jacobs

11、on TA, et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S58-S71. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy—Eu

12、ropean Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J, 2015, 36: 1012-1022.,安全性比較,對于他汀的肌毒性可采取以下措施： 及時停用他汀或更換品種。 肌病早期應(yīng)大量補液，迅速將肌血球素清除出腎臟來預(yù)防病情惡化，并應(yīng)用利尿劑甘露醇、呋塞米幫助快速清除腎

13、臟肌血球素。 以碳酸氫鈉維持尿道堿性，有助于阻止肌血球素分裂成有毒化合物。 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。 口服或注射肌苷、維生素D、肌醇酯、輔酶Q10。,安全性比較,他汀在腎安全性方面存在異質(zhì)性。腎功能良好的患者使用他汀是安全的。估算腎小球濾過率（eGFR）＜ 30 ml/（min?1.73 m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，嚴重腎功能不全禁用氟伐他??；使用阿托伐他汀不需調(diào)整劑量，其它均需調(diào)整劑量。瑞舒伐他汀發(fā)生腎毒性源于化學(xué)結(jié)構(gòu)式中

14、的磺酰胺基團，同時由于瑞舒伐他汀的種族差異，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)瑞舒伐他汀最大日劑量為40 mg，而CFDA 批準(zhǔn)其最大日劑量為20mg。,參考文獻,中國成人血脂異常防治指南，2016修訂版ESC/EAS 血脂異常管理指南，2016 中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南， 2014ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險指南，2013藥物比較與臨床合理選擇—心血管疾病分冊，2013Mar

15、cum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother 2012;10:264–271.,參考文獻,McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA

16、, et al. Final Conclusions and Recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol, 2006, 97: 89C-94C. Bays H, Cohen DE, Chalasani N, et al. An assessment by the Statin L

17、iver Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S47-S57. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S58-S71.

18、Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy—European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J, 2015,