胰島素治療方案應用

1、糖尿病患者胰島素治療方案的應用湘雅醫(yī)院 廖嵐,胰島素分泌和代謝,基礎狀態(tài):血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖時:分泌5u/1h低血糖時 (＜30mg/dl ):停止分泌內(nèi)源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半壽期:內(nèi)源胰島素5min, 靜脈注射外源胰島素20minC-P :5%在肝臟代謝;C-P半壽期:11.1

2、min; C-P外周血濃度是胰島素的5倍,,胰島素治療（1）、適應癥：①、T1DM②、DM酮癥酸中毒、高滲性非酮癥DM昏迷③、口服降糖藥失效、過敏及有禁忌癥者④、出現(xiàn)了急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥⑤、外傷、手術、急性心肌梗死等應激狀態(tài)⑥、妊娠、分娩⑦、全胰切除的繼發(fā)性DM ⑧、T2DM使用五年以上口服降糖藥者短期（3～6個月）使用INS后再改回口服降糖藥,2型糖尿病胰島素治療適應證,空腹血糖〉13.3mmol/L

3、急性并發(fā)癥急性應激應激（嚴重感染、手術、外傷等）妊娠期糖尿病存在中重慢性并發(fā)癥心肝肺腎功能不全、慢性消耗性疾病等明顯消瘦難以分型者提倡初發(fā)的2型糖尿病先胰島素強化,胰島素的種類,人胰島素的特點,與人體自身分泌的胰島素結(jié)構完全一致 以酵母細胞為宿主基因合成 免疫原性最低 副反應最低 使用劑量少：由動物胰島素轉(zhuǎn)換為諾和靈® 人胰島素，平均劑量減少15％－30％ 安全，不具有動物傳媒感染的危險性,胰島素

4、類似物,超短效胰島素類似物1.賴脯胰島素 將B鏈28、29位脯氨酸、賴氨酸次序顛倒2.Aspart　將28位脯氨酸置換為天門冬氨酸 15min起效，30～70min達高峰，維持2～5h超長效胰島素類似物 甘精胰島素B鏈增加２個精氨酸,A鏈21位 天冬氨酸置換為甘氨酸 1.5～2h起效，維持24h，無峰值,Pro,-Asp,諾和銳,胰島素自我交聯(lián):單體 -> 二聚體 -> 六聚體,Whitt

5、ingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516,速效胰島素類似物的優(yōu)點,可獲得較低的餐后1小時和2小時血糖，更好降 低HbA1c 低血糖發(fā)生較少 更靈活的生活方式 胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖控制更有效,胰島素 Glargine (HOE 901),作用機制,Clear Solution pH 4.0,pH 7.4,Precipitation,Dissolution,Cap

6、illary Membrane,Insulin in Blood,Hexamers,Dimers,Monomers,10-3 M,10-5M,10-8 M,注射液為酸性 (pH 4.0)? Glargine在皮下組織中沉淀(pH 7.4) ? 從沉淀的Glargine (穩(wěn)定的聚合物)中緩慢釋放 Glargine六聚體 ?延長作用時間,胰島素 glargine 有以下優(yōu)點:,由于其長效、平緩、無峰值的特點

7、，可每日1次給藥血糖（空腹）控制與NPH相當或優(yōu)于NPH與NPH比較減少嚴重低血糖的危險安全性與NPH相似,,生理性胰島素分泌模式?jīng)Q定了外源提供的胰島素形式,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰島素水平 µU/ml,8:00,12:00,8:00,Time,,基礎胰島素,,,,餐時胰島素,,早餐,生理性的胰島素分泌,,,

8、,胰島素分類小結(jié),與人胰島素相比類似物更加模擬生理,,（小時）,胰島素治療方案的調(diào)整,胰島素劑量調(diào)整的依據(jù)是血糖監(jiān)測,需綜合考慮T2DM患者狀況制定血糖控制目標,既往2型糖尿病患者的研究顯示，不是所有的患者都會從嚴格的血糖控制中獲益，所以制定個體化的血糖控制目標非常重要,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,制定控制目標的首要原則是個體化,合理控制目標（H

9、bA1c<7%）適合大多數(shù)非妊娠成年患者更嚴格（如<6.5%）的目標病程較短、預期壽命較長、沒有并發(fā)癥、未合并心血管疾病，且不發(fā)生低血糖的患者更寬松的目標（如<8.0%）有嚴重低血糖史、預期壽命較短、有顯著微血管或大血管并發(fā)癥、嚴重合并癥、病程較長，難以達到常規(guī)目標者避免出現(xiàn)急性高血糖癥狀或與其相關的并發(fā)癥,較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療HbA1c>7%,胰島素起始治療方案,基礎胰島素睡前注射（中效人胰島

10、素/長效胰島素類似物）,預混胰島素每日1-2次注射（預混人胰島素/預混胰島素類似物）,胰島素強化治療方案,基礎+餐時胰島素每日1-3次注射,預混胰島素類似物每日3次注射,持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）,,,或,或,或,胰島素治療路徑,,胰島素補充治療,胰島素和口服降糖藥聯(lián)合應用的理論基礎,口服藥主要和輔助的作用仍然得到發(fā)揮內(nèi)源胰島素仍可直接進入肝臟起作用節(jié)省外源性胰島素降低醫(yī)源性高胰島素血癥減少胰島素的副作用如體重增加、HT、

11、心血管并發(fā)癥等低血糖危險性減低,胰島素起始治療方法,胰島素起始治療方法,口服藥+基礎胰島素治療方案,睡前注射基礎胰島素能夠減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖；口服藥控制餐后血糖,,,,胰島素替代治療,理由口服藥作用消失使用外源胰島素抑制對殘留胰島的分泌刺激問題高胰島素血癥破壞胰島素受體的調(diào)控并增加胰島素抵抗高胰島素血癥可引起大血管病變并使血壓升高,,,影響劑量的因素,1. 胰島素敏感性 1型糖尿病，對

12、外源性胰島素敏感， 補充生理量胰島素即可滿足需要。 有的蜜月期，所需劑量可明顯減少。 2型糖尿病, 在感染等應激情況時， 有胰島素抵抗，需量較多。 肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪細胞受體 對胰島素不敏感，需較多胰島素。,2. 動物胰島素可產(chǎn)生抗體。3. 孕婦早期，早孕反應嘔吐和進食少， 胰島素需量少。中期胎盤多種激素拮抗胰島素，需量增加。分

13、娩要減量或停藥。 4. 肝腎功能損壞，對胰島素滅活下降， 胰島素用量減少。 5. 高血糖毒性，使開始胰島素用量增 加，以后減少。 6. 黎明現(xiàn)象，血皮質(zhì)醇、生長激素等 分泌，使空腹血糖升高。,影響劑量的因素,胰島素強化治療,一天多次胰島素注射，使全天血糖控制在理想范圍 每日兩次預混胰島素 （特別在HbA1c高的人 群）或三次預混胰島素 類似物

14、 每日多次胰島素（用其它治療方案血糖控制不佳或需要餐時靈活性較強的病人） （三短一長或中）,胰島素強化治療適應癥,IIT主要適應1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型DM（當用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療）,新診斷2型糖尿病患者短期強化胰島素治療路徑,胰島素強化治療的禁忌癥,1.有嚴重低血糖危險增加的病人 例如: 最近有嚴重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、 Addis

15、on氏病、 b阻滯劑治療者、 垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者,,胰島素強化治療的最終目標,持續(xù)保持血糖水平正常或接近正常A1C < 6.5% (ADA < 7%)PG2h<140mg/dl避免急性并發(fā)癥低血糖高血糖DKA盡可能地避免或減少慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)伴隨慢性疾

16、病的最佳生活質(zhì)量,1型糖尿病人胰島素治療方案,高度個體化開始胰島素劑量為0.2-0.4U/公斤(體重)/天每3-4天逐漸調(diào)整2-4單位,直到血糖滿意控制注意:1. 初始從小劑量開始，調(diào)整期間隨時帶含糖食品2. 注意夜間低血糖，睡前加餐3. 注意血糖高低, 波動大時，可考慮加用口服藥4. 運動前進餐，飲食、運動要定時定量5. 感染胰島素要加量，有胰島素抵抗。6. 進食少，適當減胰島素量,

17、避免酮癥酸中毒。7. 應堅持蜜月期使用少量胰島素。,,胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用,矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對 ? -細胞的毒性作用,,,UKPDS 血 糖 控 制 研 究 主 要 發(fā) 現(xiàn),在 2 型 糖 尿 病 被 診 斷 后 的 十 年 期 間 內(nèi) , 強 化 的 血 糖 控 制 可 以使 HbA1c 水 平 維 持 在 較 低 的 范 圍 內(nèi) ,

18、此 值 平 均 低 于 常 規(guī) 治 療 組 0.9%, 并 可 以 使 如 下 危 險 性 降 低 : 12%任 何 糖 尿 病 相 關 的 臨 床 結(jié) 果 p = 0.02925%微 血 管 并 發(fā) 癥 的 結(jié) 果 p = 0.009916%心 肌 梗 塞 p = 0.05224%白 內(nèi) 障 摘 除 術 p = 0.04621%在 第 十 二 年 時 的 視 網(wǎng) 膜 病 變 p = 0.01533%

19、在 第 十 二 年 時 的 白 蛋 白 尿 p = 0.000054,UKPDS Study Group: Lancet, 1998,胰島素治療的不良反應,低血糖反應水腫（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人體重增加皮下脂肪萎縮或肥大過敏胰島素耐藥,胰島素泵的基本原理,模擬胰島β細胞生理功能，24小時連續(xù)動態(tài)補充胰島素，輸注方式分為基礎量和餐前量?；A量：持續(xù)微量輸注，模擬人體正常的胰島素基礎分泌規(guī)律，主要用

20、于控制夜間、空腹及餐前血糖。大劑量：主要用于控制餐后血糖，模擬人體用餐后胰島素的快速分泌。,CSII外掛式胰島素泵：Insulin pumps - external,,,胰島素,,正常胰島素分泌 泵釋放,圖示,胰島素泵:更為接近健康胰腺工作模式,釋放更為個體化、靈活、可調(diào)節(jié)更為接近契合胰腺自然的釋放模式,24 小時,12小時,0 小時,基礎輸注率,補充或校正大劑量,12 pm,0 am,12 am,6,5,4,3,2,1,

21、,,,餐前大劑量,CSII:模擬生理性胰島素作用模式,* 中國胰島素泵治療指南（2009）,胰島素泵的藥代動力學優(yōu)點,CSII vs. MDI使用短效胰島素，吸收比中效胰島素容易預測(吸收的差異3%比52%*)一個固定的注射部位,減少因注射部位不同而造成吸收變異消除皮下胰島素蓄積池個體化的胰島素輸注，更好地配合生理需要,* Lauritzen: Diabetologia 1983; 24:326-9,,CSII vs. MDI的

22、區(qū)別,常規(guī)注射,胰島素泵,生活方式,患者依從性,低血糖,血中胰島素濃度,胰島素吸收穩(wěn)定性,胰島素皮下蓄積,,,,,,,相對固定,差,易發(fā)生,高,差(吸收差異52%),多,少,好(吸收差異2.8%),低,較少發(fā)生,靈活,好,目前國外泵治療的適應癥,需要胰島素治療的糖尿病1型糖尿病LADA妊娠糖尿病需要胰島素治療的2型糖尿病妊娠胃輕癱需要使血糖恢復正常A1C < 6.5% 或 A1C < 7.0%血糖漂移頻繁

23、低血糖黎明現(xiàn)象,需要靈活的胰島素治療方案緊張忙碌的生活方式換班工作運動青少年和兒童患者,目前國內(nèi)胰島素泵治療的適應癥,所有需要安全、有效、作用穩(wěn)定的胰島素來模擬正常胰腺生理功能的糖尿病患者。,個人使用：血糖控制不理想的2型糖尿病經(jīng)常發(fā)生低血糖1型糖尿?。▋和?）黎明現(xiàn)象喜歡參加運動糖尿病妊娠胃輕癱工作、生活日程經(jīng)常變化,醫(yī)院使用：早期2型糖尿病的強化治療！需要進行較嚴格的血糖控制: HbA1c <

24、=6.5%血糖不穩(wěn)定并發(fā)心腦肺疾病，并發(fā)急慢性感染，并發(fā)消化系統(tǒng)疾病，發(fā)熱，DKA，高滲昏迷。其他急性并發(fā)癥，擇期手術或應激狀態(tài)時的血糖控制,個性化的血糖控制目標,成年病人的控制目標： 空腹：4.4-6.1mmol/L 老年人＜7mmol/L 餐前：4.4-7.8mmol/L 餐后2小時：4.4-8mmol/L 老年人＜10mmol/L 入睡前：5.6-7.8mmol/L 夜間3點：

25、＞5mmol/L合并低血糖反復發(fā)作或無感知性低血糖：餐前：5.6-8.9mmol/L 懷孕時：餐前：＜5.6mmol/L 餐后2小時：≤6.7mmol/L,胰島素泵使用的胰島素類型,類型選擇：可選短效人胰島素或速效人胰島素類似物中效、長效、預混胰島素不能用于胰島素泵治療常規(guī)濃度：U-100（100U/mL） 特殊情況可使用濃度為U-40（40U/mL）的低濃度胰島素，但要注意換算和核實胰島素泵有無與

26、低濃度胰島素相關的功能。選用胰島素時，應遵循胰島素說明書。,* 中國胰島素泵治療指南（2009）,胰島素泵劑量設置方法,,用泵前已接受胰島素治療的患者 可根據(jù)用泵前胰島素用量和血糖控制情況來設定用泵時初始總量： 一日總量（U） ＝ 用泵前胰島素用量（U）× (70%~100%),胰島素泵初始劑量的設定,用泵前未接受過胰島素治療的患者 可根據(jù)不同的糖尿病類型和體重情況來設定用泵時初始胰島素總量：

27、 1DM：一日總量（U）＝ 體重（kg）×（0.4~0.5） 2DM：一日總量（U）＝ 體重（kg）×（0.5~0.8）,應根據(jù)患者DM分型、血糖水平及體重情況來確定初始推薦劑量！,* 中國胰島素泵治療指南（2009）,胰島素泵初始劑量的設定和分配（示意圖）,注：青春期兒童因生長發(fā)育需攝入更多熱量，故60%用于餐前量，40%用于基礎率。,* 中國胰島素泵治療指南（2009）,基礎胰島素的需要量并非一成

28、不變,基礎胰島素需要量的年齡特征揭示24h期間的顯著變異,Scheiner, Gary; Boyer, Bret A.. Diabetes Research and Clinical Practice, 69 (2005) pg. 14-21.,n=322,322 T1DM,餐前大劑量（Bolus）,總餐前大劑量＝一日總量×50％分配：方法A：再根據(jù)每餐的進餐量進行分配，早餐前大劑量＝一日總量×20％中餐前大

29、劑量＝一日總量×15％晚餐前大劑量＝一日總量×15％方法B：根據(jù)碳水化合物計算由于個體的胰島素敏感性不同，大約每12-15克碳水化合物需要1單位胰島素，體重大的人需要量大。,三種餐前大劑量波形的靈活應用,,可采用三種方式中的任何一種輸注餐前大劑量，使之符合各種情況。,* 中國胰島素泵治療指南（2009）,根據(jù)不同食物成分轉(zhuǎn)化為血糖速度的特點，選擇不同餐前大劑量的輸注波形,常波,碳水化合物,蛋白質(zhì),脂肪,吸收的

30、百分比,,,,進餐時間（小時）,餐前大劑量,胃輕癱患者（消化緩慢），常波的胰島素作用曲線峰值較CHO吸收提前，導致餐后高血糖。,根據(jù)胃輕癱患者的血糖變化特點，設計方波餐前大劑量輸注,使用方波，胰島素作用曲線和胃輕癱患者的CHO吸收相吻合，更好地控制餐后血糖。,雙波餐前大劑量,定義：餐前大劑量總量不變，分割成一個常規(guī)餐前大劑量 和隨后的一個方波餐前大劑量。 用途：當攝入同時含有容易消化部分

31、 和需要長時間才能吸收的混合 食物時，如西式快餐、宴會等,* 中國胰島素泵治療指南（2009）,雙波：餐前量的2/3——常規(guī)波（normal） 餐前量的1/3——方波（square） 方波的時間分配：,雙波/方波餐前大劑量的設定,餐前大劑量設定時，需考慮的要點…,餐前血糖進餐的食物:- 成分：CHO、蛋白質(zhì)、脂肪與纖維素- 胰島素/碳水化合物比例- 胰島素敏感系數(shù)

32、進餐的時間:快餐或宴會,胰島素泵血糖精細調(diào)整原則——先調(diào)基礎輸注率，再調(diào)餐前大劑量,為減少血糖波動，可按照以下標準衡量是否應調(diào)整泵劑量：基礎輸注率調(diào)整原則：30原則 每餐前/睡前血糖與前一餐餐后2小時血糖相比(也適用于空腹 血糖與3點血糖、3點血糖與睡前血糖相比）改變應<30mg/dl（1.7 mmol/L），否則需調(diào)整基礎輸注率。餐前大劑量調(diào)整原則：50原則 每餐后2小時血糖與同一餐前血糖相比較，改變

33、應<50mg/dl（2.8mmol/L），否則需調(diào)整餐前大劑量。如有低血糖發(fā)生，則先糾正低血糖。,* 中國胰島素泵治療指南（2009）,基礎輸注率調(diào)整（30原則）舉例,,某患者用胰島素泵治療，早餐大劑量給予8U短效胰島素，早餐后2h血糖為10mmol/L，午餐前血糖5.0mmol/L。,（餐前目標血糖 4.4-7.0mmol/L 餐后2h目標血糖＜10 mmol/L）,午餐前血糖與早餐后2h血糖差值： 10 - 5 =

34、 5 （＞1.7mmol/L）,應調(diào)整9:00-12:00的基礎輸注率：減少0.1u/h,基礎輸注率從一段到多段的原則,開始可只設一段基礎率，根據(jù)次日一天的血糖監(jiān)測結(jié)果判斷是否需要增加第二段或多段基礎率?；A率的調(diào)整應在血糖波動之前2-3小時（短效胰島素）或1小時（超短效胰島素）。,,,,,以下情況需要調(diào)整基礎量,體重的顯著變化:增加或下降5-10%以上活動量的顯著變化低熱量飲食(減肥):基礎率減少10%-30%妊娠:3am

35、基礎率減少；黎明時增加2—3倍（與3am 基礎率比較）生病或感染期間：通常需要增加基礎率月經(jīng)：月經(jīng)前增加基礎率，月經(jīng)后可能 減少基礎率合并其他用藥：如強的松，需增加基礎率,,某患者用胰島素泵治療，午餐大劑量給予10U短效胰島素，午餐前血糖是5.5mmol/L，午餐后2h血糖是12.7mmol/L,（餐前目標血糖 4.4-7.0mmol/L 餐后2h目標血糖＜10 mmol/L）,午餐后2h血糖與午餐前血糖差值： 12.

36、7 - 5.5 = 7.2 （>2.8mmol/L）,需增加午餐前大劑量,餐前大劑量調(diào)整（50原則）舉例,補充大劑量的應用,定義：在臨時加餐時所追加的一次性快速輸注的胰島素量。 食物碳水化合物含量（g） 補充大劑量（U） = 碳水化合物系數(shù)（g/U）碳水化合物系數(shù)即患者每1U胰島素所能平衡的碳水化合物克數(shù)。

37、 500或450（g） 碳水化合物系數(shù)（g/U胰島素）= 每日胰島素總量（U）,,,注意:（短效胰島素用450，速效

38、胰島素用500）此種計算方法適用于用胰島素泵治療且血糖已達標者以基礎輸注率用量正確為前提,* 中國胰島素泵治療指南（2009）,根據(jù)體重及每日胰島素總量估算開始泵治療時的基礎輸注量與每注射1單位胰島素追加量能平衡的碳水化合物重量,* 中國胰島素泵治療指南（2009）,校正大劑量的應用,Skyler JS et，Diabetes Care 1982,定義：糾正當前高于目標值的血糖時所補充的胰島素量， 來加強血糖的控制。

39、 （實測血糖 — 目標血糖）校正大劑量（U） = 胰島素敏感系數(shù)（ISF） 胰島素敏感系數(shù)（ISF)根據(jù)全天胰島素用量計算，表示每1U 胰島素能降低的血糖值。 1800或1500 胰島素敏感系數(shù)（mmol/L）=

40、 每日胰島素總量（U）× 18備注：短效胰島素用1500，速效胰島素用1800,* 中國胰島素泵治療指南（2009）,,,胰島素敏感系數(shù)（ISF）－1800/1500法則,患者每1U胰島素能降低的血糖值，因人而異，根據(jù)全天胰島素用量計算。,應用校正大劑量時要注意,經(jīng)驗

41、的方法：餐前測得高血糖 可將該糾正劑量100%加入餐前量餐后測得高血糖 可80%給予——扣除“活性胰島素”睡前測得高血糖 可50%-80%給予——扣除“活性胰島素”,防止“矯枉過正”！,從胰島素泵治療調(diào)回兩次注射胰島素治療——早晚餐前預混胰島素方案,改為多次皮下注射需加10%～20%的劑量早餐前注射量: 用泵時早餐前量 + (6am-6pm基礎量總和) + 用泵時中餐前量

42、 （短效） （中效） （中效）晚餐前注射量： 用泵時晚餐前量 + (6pm-6am基礎量總和) （短效） （中效） 注：看一看短效與中效的比例，1:2為30R、 1:1為50R,,,,,,短期胰島素強化治療,時間：2周-3個月目標：FPG 4.4-7.0mmol/L，PPG≤10mmol/L，暫不以HbA1c作

43、為目標后續(xù)治療方案由專科醫(yī)生決定達標且臨床緩解者可定期隨訪血糖再次升高即（空腹血糖>7.0 mmol/L 或餐后2 h 血糖> 10.0 mmol/L）重新起始藥物治療,判斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療改善β細胞功能和對口服降糖藥的反映，重新恢復口服藥治療指征空腹及餐后血糖達滿意控制水平全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手術、外傷