超敏反應(yīng)

1、第十七章 超敏反應(yīng)Hypersensitivity,2,INTRODUCTION,一、定義 超敏反應(yīng)（hypersensitivity）：機(jī)體受到某些抗原刺激時(shí)，出現(xiàn)生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷的異常適應(yīng)性免疫應(yīng)答。,,,特異性免疫,非特異性免疫→,Ag→機(jī)體,吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體等,,Ab 效應(yīng)T,→,,正常反應(yīng)：清除Ag， 保護(hù)機(jī)體異常反應(yīng)：功能紊亂 組織損傷

2、 ↓,,,,再次,超敏反應(yīng),————致敏階段————————發(fā)敏階段——,超敏反應(yīng)的本質(zhì)是特異性免疫應(yīng)答，因此遵循免疫應(yīng)答的規(guī)律：具有特異性、記憶性，有初次應(yīng)答和再次應(yīng)答。,INTRODUCTION,4,二、分型 Ⅰ型超敏反應(yīng) 速發(fā)型超敏反應(yīng) Ⅱ型超敏反應(yīng) 細(xì)胞毒型或細(xì)胞溶解型 Ⅲ型超敏反應(yīng) 免疫復(fù)合物型或血管炎型 Ⅳ型超敏

3、反應(yīng) 遲發(fā)型超敏反應(yīng),INTRODUCTION,5,第一節(jié) I型超敏反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)anaphylaxis）,6,第一節(jié) I型超敏反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)anaphylaxis）,主要特征：發(fā)生快，消退也快通常出現(xiàn)功能紊亂，少有組織損傷具有明顯個(gè)體差異和遺傳背景由特異性IgE抗體介導(dǎo)不需要補(bǔ)體參與,7,一、參與I型超敏反應(yīng)的主要成分,變應(yīng)原（allergens)抗體IgE肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞,8,一、參與I型超敏反

4、應(yīng)的主要成分,（一）變應(yīng)原（allergens)1、定義：變應(yīng)原——能夠選擇性地誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性 IgE抗體應(yīng)答，引起速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的抗原性物質(zhì)。2、常見變應(yīng)原： （1）某些藥物或化學(xué)物質(zhì)：如青霉素、磺胺等半抗原 （2）吸入性變應(yīng)原：如花粉顆粒、真菌孢子、動(dòng)物皮毛 （3）食物變應(yīng)原：如牛奶、雞蛋、魚蝦等動(dòng)物蛋白 （4）酶類物質(zhì)：枯草菌溶素 （5）生活垃圾、環(huán)境污染物等:上述各類抗原的混合物,9,（

5、二）IgE及其受體1. IgE:1）特應(yīng)性個(gè)體：對(duì)某些抗原易產(chǎn)生IgE抗體的個(gè)體2）產(chǎn)生部位：呼吸道、胃腸道粘膜固有層漿細(xì)胞 產(chǎn)生。IL-4作用重要。3）作用：親細(xì)胞性抗體，與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒 細(xì)胞表面FcεRⅠ結(jié)合,一、參與I型超敏反應(yīng)的主要成分,2. IgE Fc受體,FceR I：與 IgE 有極高的親和力，存在于肥大細(xì)胞和 嗜堿粒細(xì)胞上。,FcεR II（CD

6、23）: 低親和力受體，存在于　　　　　 APC、嗜酸粒細(xì)胞、活化T細(xì)胞及NK細(xì)胞上。 FcεRII可調(diào)節(jié)IgE介導(dǎo)的免疫應(yīng)答強(qiáng)度。,11,（三）肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞 1. 肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞1）表面具高親和性FcεRⅠ2） 胞質(zhì)內(nèi)含有嗜堿性顆粒，儲(chǔ)存有肝素、白 三烯（leukotriene,LT)、組胺和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等生物活性介質(zhì)。 3）肥大細(xì)胞

7、：組胺H4受體，分泌IL-5 嗜堿性粒細(xì)胞：組胺H2受體，C3aR,C5aR, 分泌IL-4,12,2. 嗜酸性粒細(xì)胞 活化后表達(dá)FcεRⅠ活性介質(zhì)具有毒性作用的顆粒蛋白和酶類物質(zhì)：主要堿性蛋白，陽(yáng)離子蛋白，神經(jīng)毒素等。白三烯,血小板活化因子（PAF）,一、參與I型超敏反應(yīng)的主要成分和細(xì)胞,二、發(fā)生機(jī)制,14,二、Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程和機(jī)制,

8、（一）機(jī)體致敏階段： 變應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體→刺激機(jī)體產(chǎn)生IgE → IgE與細(xì)胞表面相應(yīng)FcεRⅠ結(jié)合 致敏靶細(xì)胞：結(jié)合特異性IgE的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞（致敏狀態(tài)）。 維持時(shí)間： 數(shù)月甚至更長(zhǎng)，如長(zhǎng)期不接觸變應(yīng)原，致敏狀態(tài)可逐漸消失。,15,（二）細(xì)胞活化階段 再次進(jìn)入的變應(yīng)原與致敏靶細(xì)胞表面IgE特異性結(jié)合，使FcεRⅠ交聯(lián)，從而使細(xì)胞脫顆粒釋放生物活性介質(zhì)和合成新介質(zhì)。,二、Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程和機(jī)制,17,（三）

9、釋放生物活性介質(zhì)1. 顆粒內(nèi)預(yù)先形成儲(chǔ)備介質(zhì)（引起早期反應(yīng)）:組胺 H1: 平滑肌收縮 H2：血管擴(kuò)張，通透性增加，腺體分泌增加激肽原酶 平滑肌收縮，支氣管痙攣,二、Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程和機(jī)制,18,（三）釋放生物活性介質(zhì)2. 細(xì)胞內(nèi)新合成介質(zhì)（引起晚期反應(yīng)）：前列腺素D2（PGD2):支氣管平滑肌收縮 血管通透性增加白三烯(LTs) ：支氣管平滑肌收

10、縮 血管通透性增加，腺體分泌增加PAF：增強(qiáng)I型超敏反應(yīng)CKs: IL-1/TNF(全身過(guò)敏反應(yīng)）, IL-4( IgE合成）,二、Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程和機(jī)制,19,參與Ⅰ型超敏反應(yīng)的介質(zhì)的共同生物學(xué)效應(yīng)（1）毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管通透性增高 少量累及：充血、水腫、蕁麻疹 大量累及：有效血容量↓，血壓↓，休克甚至死亡（2）平滑肌收縮 支氣管平滑肌痙攣：哮喘、呼吸困難

11、 腸道平滑肌痙攣：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 子宮平滑肌痙攣：流產(chǎn)（3）腺體分泌↑,20,（四）效應(yīng)階段:局部或全身I型超敏反應(yīng)發(fā)生① 即刻/早期相反應(yīng)（immediate reaction) 發(fā)生時(shí)期：接觸變應(yīng)原后，數(shù)秒內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時(shí) 機(jī)制：顆粒內(nèi)預(yù)先形成儲(chǔ)備的介質(zhì) 血管通透性增加，平滑肌收縮，腺體分泌增加 ② 晚期相反應(yīng)(late-phase reaction) 發(fā)生時(shí)期：變應(yīng)原刺

12、激后6－12小時(shí)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)天 機(jī)制：新合成的脂類介質(zhì) 嗜酸性粒細(xì)胞，N，巨噬細(xì)胞，Th2，嗜堿性粒細(xì)胞 浸潤(rùn)為主的炎癥,,,22,三 遺傳與環(huán)境因素,特應(yīng)性個(gè)體：容易發(fā)生I型超敏反應(yīng)性疾病的個(gè)體。 高水平IgE 高水平分泌型FcεR II 嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞FcεR II表達(dá)增加 家族遺傳性,23,三 遺

13、傳與環(huán)境因素,（一）遺傳因素 多基因參與 影響IL-4和IgE合成相關(guān)的基因（5q31-33) 編碼高親和性FcεRⅠ基因的多態(tài)性(11q12-13)（二）環(huán)境因素 太干凈也是錯(cuò)？ 衛(wèi)生假說(shuō)兒童早期接觸微生物，有利于Th1細(xì)胞及CKs的產(chǎn)生，減少IgE的產(chǎn)生，防止過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。,24,四、臨床常見疾病,（一）全身過(guò)敏性反應(yīng) 1、藥物過(guò)敏性

14、休克 變應(yīng)原以青霉素最為常見，其他還包括頭孢菌素、鏈霉素、普魯卡因等 青霉素降解產(chǎn)物（青霉噻唑醛酸或青霉烯酸）與組織蛋白結(jié)合而形成完全抗原 2、血清過(guò)敏性休克：如應(yīng)用抗破傷風(fēng)抗毒素進(jìn)行緊 急預(yù)防和治療,25,（二）呼吸道過(guò)敏反應(yīng) 變應(yīng)原：花粉、塵螨、真菌、毛屑或呼吸 道病原微生物感染 常見疾?。?過(guò)敏性鼻炎 過(guò)

15、敏性哮喘,27,（三）消化道過(guò)敏反應(yīng) 變應(yīng)原：魚、蝦、蟹、蛋、奶等 常見疾?。哼^(guò)敏性胃腸炎——惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，重者過(guò)敏性休克。 腸道黏膜表面SIgA含量明顯減少和蛋白水解酶缺乏可能與消化道過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生有關(guān)。,花生過(guò)敏導(dǎo)致的香腸嘴,28,（四）皮膚過(guò)敏反應(yīng)變應(yīng)原：藥物、食物、冷熱 刺激等常見疾?。?蕁麻疹 特應(yīng)性皮炎（濕疹） 血管神經(jīng)性水腫,小兒濕疹,四、I型超敏反應(yīng)

16、的防治原則,2.脫敏治療和減敏療法,3.藥物治療,1.查明變應(yīng)原，避免接觸,31,四、防治原則,(一）遠(yuǎn)離變應(yīng)原變應(yīng)原檢測(cè)——皮試1. 目的：查明變應(yīng)原，避免接觸，以預(yù)防Ⅰ型超敏反應(yīng)。2. 方法：可疑變應(yīng)原稀釋后，取0.1ml在前臂內(nèi)側(cè)皮內(nèi)注 射， 15－20分鐘后觀察結(jié)果 結(jié)果：局部皮膚紅暈、風(fēng)團(tuán)直徑>1cm 為陽(yáng)性,Skin test for allergy,Skin test fo

17、r allergy,34,（二）脫敏治療1、 異種免疫血清脫敏療法用途：抗毒素皮試陽(yáng)性又必須使用時(shí)方法：小劑量、短間隔（20－30分鐘）、多次注射原理：少量多次→ 致敏細(xì)胞分期分批脫敏→暫時(shí)全部 脫敏→大量注射不致發(fā)病,35,（二）脫敏治療2、特異性變應(yīng)原脫敏療法（減敏療法）用途：對(duì)于已查明而難以避免接觸的變應(yīng)原方法：小劑量、間隔較長(zhǎng)時(shí)間、反復(fù)多次皮下注射原理： 改變變應(yīng)原進(jìn)入途徑，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性

18、 IgG，使IgE應(yīng)答下降；特異性IgG（封閉Ab） 阻斷/影響IgE與變應(yīng)原作用。,36,（三）藥物防治,抑制介質(zhì)合成和釋放的藥物 阿司匹林，色甘酸二鈉，腎上腺素和異丙腎上腺素2. 介質(zhì)拮抗藥 苯海拉明、撲爾敏、異丙嗪等抗組胺藥，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合組胺受體而發(fā)揮作用 改善效應(yīng)器官反應(yīng)性藥物 腎上腺素不僅解除支氣管痙攣，而且使外周毛細(xì)管收縮升高血壓，因此用于急救,37,（四）免疫新療法,目的：Th2型應(yīng)

19、答轉(zhuǎn)向Th1型，抑制IgE的產(chǎn)生及活性。將IL-12作為佐劑將變應(yīng)原制備成DNA疫苗進(jìn)行接種使用抗FcεRI的單克隆抗體重組可溶性IL-4R,第二節(jié) Ⅱ型超敏反應(yīng),39,由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞參與下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫應(yīng)答。,第二節(jié) Ⅱ型超敏反應(yīng),40,一、Ⅱ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制,（一）靶細(xì)胞及其表面抗原 靶細(xì)胞：正常的組織細(xì)胞改變的自身組織細(xì)胞

20、被抗原或抗原表位結(jié)合修飾的自身組織細(xì)胞,41,（一）靶細(xì)胞及其表面抗原 變應(yīng)原：正常存在于血細(xì)胞表面的同種異型抗原外源性抗原與正常組織之間具有的共同抗原感染和理化因素所致改變的自身抗原結(jié)合在自身組織細(xì)胞表面的藥物抗原表位或抗原－抗體復(fù)合物,42,（二）抗體、補(bǔ)體及效應(yīng)細(xì)胞的作用 1. 抗體：IgG、IgM 2. 效應(yīng)：激活補(bǔ)體 調(diào)理吞噬 ADCC,,45,Ⅱ

21、型超敏反應(yīng)的特點(diǎn),1. Ag在細(xì)胞表面2. 參加的Ab: IgG, IgM，Ag-Ab在cell表面結(jié)合3. 需補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞及其它殺傷細(xì)胞參與4. 結(jié)果：細(xì)胞溶解，裂解,46,二、臨床常見的Ⅱ型超敏反應(yīng)性疾病,1. 輸血反應(yīng) ABO血型不合 體內(nèi)有天然血型抗體（IgM）2. 新生兒溶血癥 原因：母子間ABO血型不合或Rh血型不合,47,母胎ABO血型不合母O型，胎A/B/AB型胎A/B/AB進(jìn)入母體產(chǎn)生

22、IgG型抗體，可通過(guò)胎盤。溶血發(fā)生率高但癥狀輕 Rh血型不合是引起新生兒溶血癥的主要原因 Rh血型：母Rh- 、子Rh+,二、臨床常見的Ⅱ型超敏反應(yīng)性疾病,,,2、新生兒溶血癥（HDNB）,49,⒊ 自身免疫性溶血性貧血 各種因素致使紅細(xì)胞的表面成分改變，產(chǎn)生 抗RBC自身抗體 ⒋ 藥物過(guò)敏性血細(xì)胞減少癥 藥物抗原表位—組織蛋白→刺激產(chǎn)生抗體 抗體與藥物結(jié)合的血細(xì)胞相互作用 抗體-藥物，吸附在血

23、細(xì)胞表面,二、臨床常見的II型超敏反應(yīng)性疾病,,藥物性血細(xì)胞減少癥的機(jī)制,51,二、臨床常見的Ⅱ型超敏反應(yīng)性疾病,5. 肺出血-腎炎綜合征（Goodpasture’s syndrome) 抗基底膜抗體，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致肺出血和腎炎,52,二、臨床常見的Ⅱ型超敏反應(yīng)性疾病,6. 甲狀腺功能亢進(jìn)（Graves?。?（抗體刺激型超敏反應(yīng)） 患者血清中含有一種抗甲狀腺刺激素（TSH）受體的自身免疫性IgG抗體，與TSH受體

24、結(jié)合，可模擬TSH作用，刺激甲狀腺細(xì)胞分泌過(guò)多的甲狀腺素，引起甲狀腺功能亢進(jìn)，但不破壞甲狀腺細(xì)胞。,53,第三節(jié) Ⅲ型超敏反應(yīng),55,第三節(jié) Ⅲ型超敏反應(yīng),由中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜后，通過(guò)激活補(bǔ)體和在血小板、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。,57,（一）可溶性免疫復(fù)合物的形成與沉積1. 免疫復(fù)合物本身的因素：中

25、等分子易于沉積復(fù)合物量過(guò)大，持續(xù)存在免疫復(fù)合物理化特性2. 機(jī)體清除免疫復(fù)合物能力降低 補(bǔ)體，CR，F(xiàn)cγR缺陷吞噬細(xì)胞吞噬功能異常,一、發(fā)生機(jī)制,58,（一）可溶性免疫復(fù)合物的形成與沉積3. IC易于沉積的因素： ⒈ 血管活性胺類物質(zhì)的作用，可使血管內(nèi)皮細(xì)胞 間隙增大，血管通透性增加，有助于免疫復(fù)合 物向組織內(nèi)沉積。 ⒉ 局部解剖和血液動(dòng)力學(xué)因素的作用 沉積部位特點(diǎn)——血壓較高、毛細(xì)血

26、管迂回處 如：腎小球基底膜、關(guān)節(jié)滑膜等處,一、發(fā)生機(jī)制,59,（三）免疫復(fù)合物沉積后引起的組織損傷補(bǔ)體的作用 補(bǔ)體經(jīng)經(jīng)典途徑被激活后，釋放過(guò)敏毒素（C3a、C5a），引起肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒、釋放血管胺活性物質(zhì)，引起水腫。同時(shí)還吸引大量的中性粒細(xì)胞聚集。,一、發(fā)生機(jī)制,60,（三）免疫復(fù)合物沉積后引起的組織損傷中性粒細(xì)胞的作用 中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是病理組織學(xué)的主要特征之一。釋放大量的溶酶體酶，如蛋白水

27、解酶、激肽原酶等等，可水解血管及周圍組織。,一、發(fā)生機(jī)制,61,（三）免疫復(fù)合物沉積后引起的組織損傷血小板和嗜堿性粒細(xì)胞的作用 肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放PAF, 使血小板凝集形成血栓，從而造成局部組織缺血、壞死，進(jìn)一步加重局部的水腫。,一、發(fā)生機(jī)制,63,1. 免疫復(fù)合物形成于血循環(huán)中；2. 參加的Ab為IgG（主要）、IgM、IgA；3. 必須有補(bǔ)體參加；4. 引起以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥（組織損傷）。,二、 Ⅲ型

28、超敏反應(yīng)的特點(diǎn),64,三、臨床常見疾病,（一）局部免疫復(fù)合物病1. Arthus反應(yīng)——是一種實(shí)驗(yàn)性局部Ⅲ型超敏反應(yīng) 現(xiàn)象：兔皮下反復(fù)注射馬血清 再次注射馬血清 注射局部：紅腫、出血、壞死等2. 類Arthus反應(yīng) 現(xiàn)象：見于胰島素依賴型糖尿病患者,,,數(shù)周后,65,（二）全身性免疫復(fù)合物病 1. 血清?。╯erum sic

29、kness） 現(xiàn)象： 初次注射（大量 ） 抗毒素（馬血清）———— 1－2周后 —— 發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)痛、 一過(guò)性蛋白尿等 機(jī)制： 由于體內(nèi)抗體（抗抗毒素抗體）已產(chǎn)生，但抗原（抗毒素）尚未完全排除，二者結(jié)合形成中分子免疫復(fù)合物，沉積而致病。 類似反應(yīng)：應(yīng)用大劑量青霉素、磺胺等藥物也可引起。,Serum sick

30、ness,67,（二）全身性免疫復(fù)合物病2. 鏈球菌感染后的腎小球腎炎 A族溶血性鏈球菌感染后2－3周，產(chǎn)生的抗鏈球菌抗體與鏈球菌可溶性抗原結(jié)合形成IC沉積在腎小球基底膜，激活補(bǔ)體，破壞腎小球基底膜，臨床上出現(xiàn)尿頻、尿急、蛋白尿、血尿等急性腎小球腎炎癥狀。,68,第四節(jié) Ⅳ型超敏反應(yīng),Ⅳ型超敏反應(yīng)是由效應(yīng)T細(xì)胞與特異性抗原結(jié)合作用后，引起的以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織細(xì)胞損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。其本質(zhì)是細(xì)胞免疫。一般在再

31、次接觸抗原后24－72小時(shí)發(fā)生，故稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed type hypersensitivity，DTH）。,69,一、發(fā)生機(jī)制,,（一）抗原與相關(guān)致敏細(xì)胞 1. 抗原 胞內(nèi)寄生微生物、寄生蟲、化學(xué)物質(zhì) 2. 效應(yīng)細(xì)胞： CD4+Th1細(xì)胞、CD8+CTL細(xì)胞為主 Th2或Th17也可參與,70,（二）T細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和組織損傷 1. C

32、D4+ Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和組織損傷 ——單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主的免疫損傷 1）趨化單個(gè)核細(xì)胞，引起組織損傷 2）活化巨噬細(xì)胞，分泌IL-1,6, 加重炎癥反應(yīng) 2. CD8+ CTL細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 ——靶細(xì)胞的凋亡和壞死,一、發(fā)生機(jī)制,72,Ⅳ型超敏反應(yīng)特點(diǎn),1.細(xì)胞免疫為基礎(chǔ)2.遲發(fā)3.單個(gè)核細(xì)胞—MФ浸潤(rùn)為主的炎癥 主要有兩種不同的病理?yè)p傷機(jī)制，即遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥、細(xì)

33、胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)。,73,1、感染性遲發(fā)型超敏反應(yīng) 在某些胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌感染過(guò)程中發(fā)生的超敏反應(yīng)，故稱感染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)。 舉例： 結(jié)核病人——肺空洞形成、干酪樣壞死、 麻風(fēng)病人——皮膚肉芽腫形成、 結(jié)核菌素皮試——局部組織損傷,二、臨床常見的Ⅳ型超敏反應(yīng)性疾病,Granuloma in a leprosy patient,75,2、接觸性遲發(fā)型超敏反應(yīng) 接觸性皮

34、炎 抗原：（多為半抗原） 油漆、染料、農(nóng)藥、化妝品； 藥物 —— 磺胺、青霉素； 化學(xué)物質(zhì) —— 二硝基氯/氟苯/金屬 鎳、鉻等。 表現(xiàn)： 局部皮膚——紅腫、皮疹、水皰； 嚴(yán)重者出現(xiàn)剝脫性皮炎。,二、臨床常見的Ⅳ型超敏反應(yīng)性疾病,76,三、Ⅳ型超敏反應(yīng)的皮試檢測(cè),結(jié)核菌素