超敏反應免疫學應用

1、第19章 超 敏 反 應,概 述,概念：致敏機體再次接受相同抗原（變應原）而產(chǎn)生的以生理功能紊亂和/或組織損傷為主的特異性免疫應答(病理性)。 分類： Ⅰ型（速發(fā)型/過敏反應） 四型 Ⅱ型（細胞毒型/溶解型） Ab Ⅲ型（免疫復合物型） Ⅳ型（遲發(fā)型） T,,,Ⅰ型超敏反應,過敏反應,病 例,某男，15歲 主訴：發(fā)

2、熱，咽痛 診斷：急性扁桃體炎治療：青霉素靜脈滴注 處理經(jīng)過： 青霉素皮試弱陽，被誤作陰性處理。在靜滴青霉素約半分鐘，患者胸悶、氣急、呼吸困難，隨即抽搐、昏迷，搶救不及而死亡。,發(fā)生機制—致敏階段,變應原初次刺激,特異性IgE產(chǎn)生,IgE - FcεRⅠ- 細胞 致敏狀態(tài),致敏狀態(tài)可維持數(shù)月至數(shù)年,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IgE結(jié)合FcεR-Ⅰ,γγ β α,IgE,,Ag,發(fā)生

3、機制—,相同變應原再次刺激致敏機體 多價變應原-IgE-細胞 IgE橋聯(lián)，細胞膜 FcεR-Ⅰ交聯(lián) 細胞活化，釋放生物活性介質(zhì),發(fā)敏階段,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IgE,γ,γ,βα,γγ,β,α,,,,,IgE 橋聯(lián),血管 活性介質(zhì) 靶器官 平滑肌 黏膜腺體 即刻相 延緩相,

4、,,,發(fā)生機制—,效應階段,發(fā)生機制,致敏階段——變應原→機體→IgE→IgE-細胞 發(fā)敏階段——相同變應原→致敏機體→Ag-IgE-細胞→細胞膜穩(wěn)定性下降，通透性增加，細胞內(nèi)顆粒脫出。 效應階段——釋放多種生物活性介質(zhì)→引起血管擴張、通透性增加，平滑肌痙攣，腺體分泌增加。,反 應 過 程,發(fā)生機制,變應原 參與成分 IgE 肥大細胞、嗜堿粒細胞 生物活性介質(zhì),主要

5、參與成分—,引起超敏反應的抗原 活化TH2、B細胞，誘生特異性IgE 多種類、多途徑,①吸入/接觸:花粉、螨類、異種動物蛋白等 ②食入：動物蛋白、海產(chǎn)品等 ③藥物：青霉素、異種免疫血清(TAT)等,變應原,主要參與成分—,產(chǎn)生部位 親細胞抗體 特應性素質(zhì)個體水平高 IgE合成的調(diào)節(jié),①基因水平: MHC-Ⅱ類基因 ②細胞水平: TH2 正調(diào) ③分子水平: IL-4（轉(zhuǎn)換

6、因子） 正調(diào)(見上圖）,IgE,主要參與成分—,肥大細胞、嗜堿性粒細胞 生物學活性 表面富含F(xiàn)CεRⅠ 胞漿內(nèi)含大量膜結(jié)合顆粒及脂質(zhì)小體 活化后可合成、釋放多種生物活性介質(zhì),細胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,FCεRⅠ 高親和力受體，結(jié)構(gòu)見左圖。 FCεRⅡ（CD23）低親和力受體。,α β γ γ ITAM,,主要參與成分—,

7、細胞,膜受體 （FcεR）,細胞的活化 活化條件 ：IgE橋聯(lián)——多價變應原與吸附在肥大細胞或嗜堿粒細胞上兩個或兩個以上的IgE結(jié)合。 活化過程：機制不清 活化結(jié)果:合成和 釋放多種生物活性介質(zhì)。,主要參與成分—,細胞,主要參與成分—,嗜酸性粒細胞,ADCC→ 殺傷寄生蟲等病原生物 吞噬顆粒 （負調(diào)） 釋放組胺酶,芳基硫酸酯酶,磷脂酶D →破壞相應的生物活性介質(zhì)(負調(diào))釋放主要堿性蛋白,嗜酸粒陽離子蛋白,過氧化物酶等 →

8、參與延緩相反應的組織損傷（正調(diào)）,細胞,主要參與成分—,作用 ①血管：擴張,通透性增加 ②平滑?。菏湛s ③黏膜腺體：分泌增加 種類 ①預存介質(zhì) ②新成介質(zhì),,,活性介質(zhì),主要參與成分—,預存介質(zhì) ①組胺（即刻相） ②激肽原酶 激肽原→緩激肽 ③類胰蛋白酶(似C3轉(zhuǎn)化酶) ④ECF-A 吸引嗜酸粒,活性介質(zhì),主要參與成分—

9、,新成介質(zhì) ①LT（白三烯）—晚期相（延緩相） 強烈而持久收縮支氣管平滑肌﹡ ②PGD2（前列腺素D2） ③PAF（血小板活化因子） ④細胞因子：TNF，IL-1、4、6 CSF、IL-5,活性介質(zhì),臨床常見疾病,1.過敏性休克（藥物、血清） （1）藥物過敏性休克 （2）血清過敏癥 2.呼吸道過敏反應：支氣管哮喘

10、 變應性鼻炎 3.胃腸道過敏反應 4.皮膚過敏反應,防治原則,避免接觸變應原 切斷或干擾某個環(huán)節(jié)，終止發(fā)病 1、找出變應原 2、皮膚試驗 3、特異性脫敏療法 異種免疫血清脫敏療法 特異性變應原脫敏療法 4、藥物治療,,Ⅰ型機制,變應原 特應性素質(zhì)個體

11、 致敏機體 + IgE-細胞 變應原-IgE-細胞 細胞活化 釋放生物活性介質(zhì) 靶器官,,,,,,初次,再次,小結(jié)—,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IgE,γ,γ,βα,γγ,β,α,Ⅱ型超敏反應,細胞毒

12、型,一、概念,由IgG/IgM與靶細胞表面相應抗原結(jié)合后，在補體、巨嗜細胞、自然殺傷細胞參與作用下，引起靶細胞（多為血細胞，少數(shù)為組織細胞）損傷。又稱細胞溶解型。,抗 原,細胞固有抗原：如血型抗原（ABO、Rh）、HLA抗原、肺/腎基底膜抗原 外來抗原/半抗原吸附在細胞上 如病原微生物、藥物 共同抗原 改變的自身抗原,抗體（IgG/IgM）的溶細胞作用,固定并激活補體裂解靶細胞 MACC3a、C5a等趨化

13、因子 促進吞噬細胞的吞噬作用Ag-Ab-FCR-MΦ或IC-3b-3bR-MΦ IC-3b-3bR-紅細胞（免疫黏附 ADCC Ag-Ab-FCγR-Mφ、NK、N等非吞噬性殺傷靶細胞 導致靶細胞功能紊亂（亢進／抑制）,三、臨床常見疾病,１、輸血反應　　血型不合引起 溶血性——多見ＡＢＯ不合的輸血 非溶血性——ＡＢＯ同型ＨＬＡ異型的多次反復

14、 輸血 ２、新生兒溶血癥　 母嬰Ｒｈ血型不合（母Rh-／胎兒Rh+）母由于輸血、流產(chǎn)、分娩等原因接受過Rh刺激 ABO血型不合（母O/胎兒A/B/AB）,,,3、免疫性血細胞減少癥 半抗原型——藥物過敏性血細胞減少癥 膜抗原改變型——自身免疫性溶血性貧血 　 4、抗體針對交叉反應性抗原所致的疾病 抗膜性腎小球腎炎（腎毒性) 溶血性鏈球菌×腎小球基底膜 風濕病 A族溶血性鏈球菌M

15、蛋白×心肌細胞 5、抗受體病 Graves病: LATS（抗TSHR的自身抗體）與TSHR長期結(jié)合導致甲狀腺細胞分泌大量甲狀腺素 重癥肌無力（抑制型）,,,,Ⅲ型超敏反應,免疫復合物型,一、概念,中等大小可溶性免疫復合物沉積于局部或全身的血管基底膜或組織間隙，激活補體和在血小板、中性粒參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒浸潤為主的炎癥反應和組織損傷。,二、發(fā)生機制,游離抗原

16、 + IgG/IgM  中等大小免疫復合物（沉積）  活化補體 吸引中性粒 血小板參與,,,抗 原,內(nèi)源性：類風關病人變性IgG、SLE核抗原 外源性：病原微生物、藥物,免疫復合物沉積條件,抗原持續(xù)存在 免疫復合物大小: 中等大小(10000kd，19s) 抗原、抗體比例 抗原、抗體理化特性 解

17、剖和血流動力學因素（決定沉積部位） 易沉積于毛細血管豐富，血流緩慢，流體靜壓高的腎小球基底膜和關節(jié)滑膜等 其它：血管活性胺類的作用,,IC引起組織損傷和致病機制,1、補體 C3a、C4a、C5a——過敏毒素 C3a、C5a、C567——趨化因子 2、中性粒 吞噬免疫復合物 釋放溶酶體酶 3、血小板 釋放活性胺 激活凝血過程形成微血栓,三、臨床常見疾病,（一）局部的免疫復合物病 1．A

18、rthurs反應 動物實驗 局部出血、水腫、壞死 2．類Arthurs 如IDDM患者反復注射胰島素,三、臨床常見疾病,（二）全身的免疫復合物病1．血清病 原因：抗原（TAT、PC、MCAb等） 初次、大量 抗體+存留抗原→中等免疫復合物 1-2周 發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、淋巴結(jié)大、一過性蛋白尿 2．感染后腎小球腎炎 3．結(jié)節(jié)性多動脈炎,,,Ⅳ型超敏反應,遲發(fā)型,一、概

19、念,由效應T細胞與相應抗原作用后，引起的以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主的炎癥反應。由于反應發(fā)生遲緩，再次接觸抗原后18-24h后發(fā)生，48-72h達高峰，故稱為遲發(fā)型。,抗 原,胞內(nèi)寄生物：如胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌、寄生蟲 細胞性抗原：如腫瘤細胞、移植抗原,T 淋巴細胞（CD4+TH1、CD8+TH2）,1.致敏T形成 2.致敏T引起炎癥反應和細胞毒作用 CD4+TH1：CD8+TC：,,釋放穿孔素、顆粒酶

20、等特異性殺死靶細胞；誘導靶細胞表達凋亡分子（Fas）與TC表面配體FasL結(jié)合，誘導靶細胞凋亡。,釋放IL2——T增殖；IFNγ——APC-MHCⅡ類抗原表達增加；TNF——內(nèi)皮細胞表達黏附分子和趨化因子，單個核細胞自血管內(nèi)遷出,,,三、臨床常見疾病,傳染性遲發(fā)型超敏反應 ：如結(jié)核病——肺空洞、干酪樣壞死；麻風患者——皮膚肉芽腫 接觸性皮炎：局部紅腫、硬結(jié)、水泡、剝脫性皮炎 同種異型移植排斥反應 部分自身免疫病,第25章 免疫預

21、防,和免疫治療,人工免疫,人工主動免疫 ：用疫苗或類毒素等抗原接種 機體，使之產(chǎn)生特異免疫，從而預防感 染的措施。 人工被動免疫 ：用抗體或細胞因子等制劑， 使之獲得特異免疫，以治療或緊急預 防感染的措施。,人工主動免疫生物制劑：1、 疫苗,,2、類毒素（接種2次，吸收緩慢，間隔4-6周）外毒素 0.3-0.4%甲醛 類毒素

22、如：百-白-破精致吸附類毒素 3、新型疫苗 1）亞單位疫苗：提取有效免疫原成分。 (減少不良反應，排除致癌的可能性） 如HA、NA，HBSAg,,2）合成肽疫苗：人工合成抗原肽。 （無需培養(yǎng)微生物，可大量生產(chǎn)，無致 癌、返祖的危險性） 3）基因工程疫苗 圖示：編碼免疫原基因→載體→體內(nèi)

23、 ↓ 酵母菌、大腸桿菌（體外培養(yǎng)） 如：重組抗原疫苗、重組載體疫苗、DNA疫苗、 轉(zhuǎn)基因植物疫苗,人工主動免疫注意事項,接種對象：凡免疫力差、與病原體接觸機會多、疾病危害大、流行地區(qū)易感者。 接種劑量、次數(shù)和間隔時間（計劃免疫程序表） 接種途徑：皮內(nèi)、皮下、吸入、口服 接種后反應：24h內(nèi)局部紅腫、疼痛、淋巴結(jié)大；全身發(fā)熱、頭痛、惡心，數(shù)天恢復。 禁忌癥：高熱、急性

24、傳染病、嚴重心血管病、自身免疫病、免疫缺陷病。,,人工被動免疫生物制品：抗毒素(antitoxin)：外/類毒素→馬→Ab 丙種球蛋白： 人特異性Ig：（含高效價特異性抗體且超敏反應發(fā)生率低） 來源①恢復期病人/含高效價特異性抗體供血者血漿， ②接種疫苗/類毒素的免疫者血漿。 人工被動免疫注意事項： 注意防止超敏反應 早期和足量 不濫用丙球：應用范圍——易感人群、患者,,,免

25、疫治療,概念：應用免疫制劑或調(diào)節(jié)劑，人為糾正免疫異 常狀態(tài)。 分類（作用機制）： 1、 免疫增強療法 免疫抑制療法 2、 特異性免疫治療 非特異性免疫治療 3、主動免疫治療：主動增強，“苗”，直接作用 被動免疫治療：被動增強，抗體、免疫效應

26、 細胞、小分子免疫肽， 間接作用，過繼免疫,一 特異性主動免疫治療 二 特異性被動免疫治療 三 非特異性免疫治療 四 過繼性細胞免疫治療 五 免疫抑制療法 六 免疫重建,特異性主動免疫治療,定義：利用抗原性疫苗對機體進行免疫接 種，誘導產(chǎn)生特異性免疫應答或免 疫耐受

27、，達到治療目的。 特點：見效慢，維持時間長 作用：預防傳染病、抗腫瘤。 如：卡介苗、乙肝V多肽疫苗、 流感V亞單位疫苗、腫瘤疫苗,特異性被動免疫治療,定義：輸入特異性免疫效應物質(zhì)，使機體立即 獲得某種特定的免疫力，以達到治療目的。 特點：見效快，維持時間短 作用：緊急預防和治療傳染病、抗腫瘤。 如：破傷風、白喉抗毒

28、素， 腫瘤特異性McAb（免疫導向療法）,非特異性免疫治療,定義：采用非特異性免疫調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)機體免 疫功能失衡的狀況，以達到治療或輔助 治療的目的。 BRM：（生物應答調(diào)節(jié)劑） 調(diào)節(jié)機體免疫功能，抵抗病原微生物或 癌細胞的侵襲。,免疫增強劑——腫瘤、免缺1、化學藥物：

29、左旋咪唑→T↑NK↑，西咪替丁→Ts↓2、微生物制劑： BCG、短小棒狀桿菌→Mφ↑→CK↑3、 多糖類以及中草藥：靈芝,過繼性細胞免疫治療,定義：將自體或同種異體的免疫細胞，經(jīng)體外激活誘導增殖后輸給患者，使其獲得免疫效應細胞，在體內(nèi)發(fā)揮作用，達到治療疾病的作用。 活化的免疫細胞（供者/自身） 淋巴因子激活的殺傷細胞 （LAK，Lymphokine activated killercells）

30、 腫瘤浸潤淋巴細胞 （TIL，Tumor infiltrating lymphocyte）,免疫抑制療法,定義：用人工方法減弱或抑制對機體不利的免 疫應答，用于移植排斥反應和自免。 方法：免疫抑制劑、放射線照射等   免疫抑制劑 1、 細胞毒藥物：環(huán)磷酰胺（CTX）、氨甲喋呤 2、 激素及抗淋巴細胞抗體→影響抗原識別、處理、遞呈 3、 真菌代謝產(chǎn)物：環(huán)孢素A(CsA)、F