免疫學(xué)超敏反應(yīng)

1、第十七章 超敏反應(yīng),,,,超敏反應(yīng)(hypersensitivity)（變態(tài)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)）,指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。,,超敏反應(yīng)和免疫應(yīng)答本質(zhì)上都是機(jī)體對(duì)某些抗原物質(zhì)的特異性免疫應(yīng)答，但超敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為組織損傷和（或）生理功能紊亂，免疫應(yīng)答則主要表現(xiàn)為生理性防御反應(yīng)。,機(jī)制涉及兩方面的因素,抗原物質(zhì)的刺激——過(guò)敏原、變應(yīng)原

2、 完全抗原：異種動(dòng)物血清、異種組織細(xì)胞、植物花粉、動(dòng)物毛皮、微生物、寄生蟲(chóng) 半抗原：藥物、多糖、染料 改變的自身組織抗原 釋放的自身隱蔽抗原機(jī)體的反應(yīng)性 Ⅳ型和某些II型超敏反應(yīng)的發(fā)生無(wú)明顯個(gè)體差異,超敏反應(yīng)分型,I型超敏反應(yīng),,速發(fā)型超敏反應(yīng),II型超敏反應(yīng),III型超敏反應(yīng),Ⅳ型超敏反應(yīng),,,,細(xì)胞毒型超敏反應(yīng),免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng),遲發(fā)型

3、超敏反應(yīng),,I~III型由抗體介導(dǎo)， 可經(jīng)血清被動(dòng)轉(zhuǎn)移Ⅳ型由T細(xì)胞介導(dǎo)， 可經(jīng)細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)移,第一節(jié) I型超敏反應(yīng),特異性IgE介導(dǎo),主要特征,出現(xiàn)快，消退也快,出現(xiàn)功能紊亂性疾病，不出現(xiàn)嚴(yán)重組織細(xì)胞損傷,有明顯個(gè)體差異和遺傳背景,一、參與I型超敏反應(yīng)的主要成分,（一）變應(yīng)原,變應(yīng)原（allergens）是指能夠選擇性地誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性IgE抗體應(yīng)答，引起變態(tài)反應(yīng)的抗原物質(zhì)。,天然變應(yīng)原

4、多為小分子可溶性蛋白質(zhì)抗原,某些藥物或化學(xué)物質(zhì),＋,組織蛋白,,變應(yīng)原,誘發(fā)過(guò)敏性應(yīng)答的劑量極小,花粉：豚草花粉屋塵：螨類動(dòng)物皮屑異種動(dòng)物免疫血清青霉素：青霉素分子—青霉噻唑蛋白 青霉素降解產(chǎn)物—青霉烯酸食物,臨床常見(jiàn)的變應(yīng)原,第一節(jié),（二）IgE及其受體,變應(yīng)素---IgE,IgE主要由鼻咽部、扁桃體、氣管和胃腸道粘膜下固有層淋巴組織中的B細(xì)胞產(chǎn)生,IgE+肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞——機(jī)體致敏,第一節(jié),T

5、h,變應(yīng)原,,,Th,IL-4R,NK1.1T,,IL-4,,Th2,,IL-4,B,漿細(xì)胞,,,IgE,IL-4在誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE過(guò)程中至關(guān)重要,第一節(jié),IgE的受體,高親和力受體： FcεR I 只存在于肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞膜上,由一條α鏈、一條β鏈和兩條相同的γ鏈組成。 α鏈與IgE的Fc段結(jié)合，β鏈和γ鏈可介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。當(dāng)變應(yīng)原使細(xì)胞表面相鄰的兩個(gè)FcεR I發(fā)生交聯(lián)，即可引起復(fù)雜的生化反應(yīng)，繼而釋放出各種生

6、物活性介質(zhì)。,低親和力受體：FcεRⅡ 表達(dá)于B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、DC、LC、NK、嗜酸粒細(xì)胞和血小板表面,第一節(jié),FcεRI 是IgE高親和力受體，表達(dá)于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面 介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)。,?,?,,ITAM,（三）參與I型超敏反應(yīng)的細(xì)胞,嗜堿性粒細(xì)胞,第一節(jié),嗜酸性粒細(xì)胞,肥大細(xì)胞,肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞,特征 肥大細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞組織分布

7、 黏膜下層，皮下小血管 外周血，數(shù)量較少 周圍的結(jié)締組織 可被招募到變態(tài)反應(yīng)部位FcεR I + +嗜堿性顆粒 + +組胺受體 H4 H2

8、,,,,第一節(jié),肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面具有高親和性IgE Fc受體（FcεR I），胞質(zhì)中有嗜堿性顆粒，被變應(yīng)原激活后可釋放出顆粒性物質(zhì)。,第一節(jié),嗜酸性粒細(xì)胞,主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜組織中,被一些細(xì)胞因子作用后可表達(dá)高親和性FcεRI并使CR1和FcγR表達(dá)增加，導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒，釋放生物活性介質(zhì),釋放的生物活性介質(zhì)中，一類是具有毒性作用的顆粒蛋白及酶類物質(zhì)，可殺傷寄生蟲(chóng)和病原微生物或引起組織細(xì)胞損傷；另一類介質(zhì)與

9、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放的脂類介質(zhì)類似,第一節(jié),（一）機(jī)體致敏：抗原進(jìn)入機(jī)體后，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生IgE并結(jié)合到靶細(xì)胞上的過(guò)程（二）IgE交叉連接引發(fā)細(xì)胞活化：致敏狀態(tài)的機(jī)體再次接觸相同變應(yīng)原時(shí)，通過(guò)與致敏肥大細(xì)胞/嗜堿粒細(xì)胞表面IgE抗體特異性結(jié)合，使之脫顆粒，釋放生物活性介質(zhì)的階段,二、發(fā)生機(jī)制,發(fā)生過(guò)程,第一節(jié),第一節(jié),橋聯(lián)反應(yīng)：由雙價(jià)或多價(jià)抗原分子和靶細(xì)胞上兩個(gè)以上的IgE分子靠近而發(fā)生的構(gòu)型改變。繼而FcεR聚集，介導(dǎo)細(xì)胞脫顆

10、粒。靶細(xì)胞表面IgE橋聯(lián)是導(dǎo)致細(xì)胞激活并最后釋放介質(zhì)的關(guān)鍵。凡能使IgE橋聯(lián)的任何一種刺激，均可作為活性介質(zhì)釋放的信號(hào)。,顆粒內(nèi)預(yù)先形成的儲(chǔ)備介質(zhì) 組胺、激肽原酶細(xì)胞內(nèi)新合成的介質(zhì) 白三烯、前列腺素、血小板活化因子,第一節(jié),（三）釋放生物活性介質(zhì)：生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身過(guò)敏反應(yīng)的階段,早期反應(yīng)：在接觸過(guò)敏原后幾分鐘內(nèi)即可發(fā)生，持續(xù)30~60分鐘，反應(yīng)主要由組胺引起。晚

11、期反應(yīng)：在刺激后2~8小時(shí)內(nèi)發(fā)生，持續(xù)1~2天或更長(zhǎng)，主要由細(xì)胞受致敏原刺激后合成釋放的一些顆粒性介質(zhì)引起的炎癥反應(yīng)。,第一節(jié),（四）局部或全身性 I 型超敏反應(yīng)發(fā)生,（一）全身性過(guò)敏反應(yīng) 藥物過(guò)敏性休克 血清過(guò)敏性休克（二）局部過(guò)敏反應(yīng)： 呼吸道過(guò)敏反應(yīng) 消化道過(guò)敏反應(yīng) 皮膚過(guò)敏反應(yīng),三、臨床常見(jiàn)疾病,第一節(jié),四、防治原則,變應(yīng)原皮試，檢出過(guò)敏原，避免接

12、觸,脫敏治療,藥物治療,第一節(jié),Skin test for allergy,異種免疫血清脫敏： 小劑量、短間隔、多次注射特異性變應(yīng)原療法： 小劑量、間隔較長(zhǎng)時(shí)間、多次注射,脫敏治療,第一節(jié),消耗靶細(xì)胞上IgE,誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性IgG類抗體,抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放 穩(wěn)定細(xì)胞膜：色甘酸二鈉、腎上腺糖皮質(zhì)激素

13、 提高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度：兒茶酚胺類、前列腺素生物活性介質(zhì)拮抗藥 抗組胺藥、乙酰水楊酸改善效應(yīng)器官反應(yīng)性 腎上腺素、葡酸鈣,藥物治療,第一節(jié),由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞作用下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)，又稱細(xì)胞毒型超敏反應(yīng)。,第二節(jié) II型超敏反應(yīng),（一）靶細(xì)胞及其表面的抗原,一、發(fā)病機(jī)制,第二節(jié),靶細(xì)胞表面抗

14、原,血細(xì)胞表面的同種異型抗原；外源性抗原與正常組織細(xì)胞間具有的共同抗原；改變的自身抗原；結(jié)合在細(xì)胞表面的藥物抗原表位或抗原-抗體復(fù)合物,第二節(jié),,（二）抗體 IgG（ IgG1、 IgG2、 IgG3） IgM IgA 免疫性抗體、被動(dòng)轉(zhuǎn)移性抗體、自身抗體,第二節(jié),補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用吞噬細(xì)胞的作用NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及

15、中性粒細(xì)胞的ADCC作用,（三）組織損傷機(jī)制,第二節(jié),抗體、補(bǔ)體和效應(yīng)細(xì)胞的作用,第二節(jié),二、臨床常見(jiàn)的II型超敏反應(yīng)性疾病,輸血反應(yīng),新生兒溶血癥,自身免疫性溶血性貧血,藥物過(guò)敏性血細(xì)胞減少癥,甲狀腺功能亢進(jìn),第二節(jié),,第二節(jié),新生兒溶血癥多發(fā)于母親為Rh-而胎兒為Rh+的情況下。當(dāng)?shù)谝惶シ置鋾r(shí)，胎兒Rh+紅細(xì)胞進(jìn)入母體，刺激母體產(chǎn)生抗Rh抗體；當(dāng)母體第二次妊娠而胎兒仍是Rh+時(shí)，則母親的IgG類抗Rh抗體可通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，與胎

16、兒Rh+紅細(xì)胞結(jié)合，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致胎兒紅細(xì)胞溶解。,第二節(jié),為預(yù)防Rh抗原引起的新生兒溶血癥，可于初產(chǎn)后72小時(shí)內(nèi)給母體注射抗Rh（或抗D）免疫球蛋白，以免胎兒Rh抗原使母體致敏。,第三節(jié) III型超敏反應(yīng),III型超敏反應(yīng)是由中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜后，通過(guò)激活補(bǔ)體和血小板、嗜堿性、嗜中性粒細(xì)胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。又稱免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)

17、。,（一）抗原 內(nèi)源性抗原：腫瘤抗原 外源性抗原：藥物、異種血清、 病原微生物、寄生蟲(chóng)（二）抗體 IgG、IgM、（IgA）,一、III型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制,第三節(jié),1、 免疫復(fù)合物的形成,抗原的持續(xù)存在抗原抗體的比例抗原的理化性質(zhì)抗體的性質(zhì),（三）發(fā)生過(guò)程,抗原,+,抗體,,抗原抗體復(fù)合物,第三節(jié),中等大小免疫復(fù)合

18、物的形成,大分子的免疫復(fù)合物,,易被吞噬細(xì)胞清除,小分子的免疫復(fù)合物,,不沉淀、易被濾過(guò)排出,中等大小免疫復(fù)合物,,存在于循環(huán)，可能沉淀,第三節(jié),2、免疫復(fù)合物(IC)的沉積,清除能力降低 血管壁通透性增高IC沉積局部的解剖學(xué)特點(diǎn)和血流動(dòng)力學(xué),第三節(jié),IC能否引起疾病與其能否沉積于局部有關(guān),局部解剖和血液動(dòng)力學(xué)因素的作用,循環(huán)免疫復(fù)合物,,易于沉積血壓較高的毛細(xì)血管迂回處,,,腎小球基底膜和關(guān)節(jié)滑膜,第三節(jié),(四) 免疫復(fù)合物沉積

19、后引起的組織損傷,1.補(bǔ)體的作用,2.中性粒細(xì)胞,3.血小板的作用,產(chǎn)生過(guò)敏毒素，使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等介質(zhì)，吸引中性粒細(xì)胞聚集,局部中性粒細(xì)胞聚集，釋放蛋白水解酶等物質(zhì)，使血管基底膜及周圍組織損傷,血小板活化，產(chǎn)生5-羥色胺等物質(zhì)導(dǎo)致局部充血水腫等改變；血小板聚集形成微血栓，造成局部組織缺血進(jìn)而出血，加重?fù)p傷,第三節(jié),二、臨床常見(jiàn)的III型超敏反應(yīng)性疾病,（一）局部免疫復(fù)合物病,Arthus反應(yīng),類Arthus反

20、應(yīng),（二）全身免疫復(fù)合物病,血清病,鏈球菌感染后腎小球腎炎,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,第三節(jié),Arthus反應(yīng)：一種實(shí)驗(yàn)性局部過(guò)敏反應(yīng)。家兔皮下多次注射無(wú)毒性抗原（如馬血清）后，局部出現(xiàn)細(xì)胞浸潤(rùn)，若再次注射，可發(fā)生水腫、出血、壞死等劇烈炎癥反應(yīng)。類Arthus反應(yīng)：見(jiàn)于胰島素依賴型糖尿病患者、多次注射狂犬病疫苗、使用動(dòng)物來(lái)源的抗毒素。,第四節(jié) Ⅳ型超敏反應(yīng),Ⅳ型超敏反應(yīng)是由效應(yīng)T細(xì)胞與相應(yīng)抗原作用后，引起的以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織細(xì)胞損傷為主要

21、特征的炎癥反應(yīng)，又稱遲發(fā)型超敏反應(yīng)。,Ⅳ型超敏反應(yīng)發(fā)生較遲緩，一般在再次接觸抗原后48~72小時(shí)發(fā)生，故稱為遲發(fā)型超敏反應(yīng)。 （1）體內(nèi)致敏淋巴細(xì)胞再次與相應(yīng)抗原接觸時(shí)，產(chǎn)生淋巴因子需要一定時(shí)間 （2）足夠多的單個(gè)核細(xì)胞聚集于炎癥區(qū)域也需要一定的時(shí)間,第四節(jié),一、發(fā)病機(jī)制,（一）抗原 微生物、寄生蟲(chóng)、組織抗原、化學(xué)物質(zhì)、 胞內(nèi)寄生菌（結(jié)合桿菌） （二）T細(xì)胞

22、 CD4+Th1、CD8+CTL,第四節(jié),（三）發(fā)生過(guò)程,1、 T細(xì)胞致敏 外來(lái)抗原進(jìn)入機(jī)體后，可刺激T細(xì)胞增生分化成為針對(duì)某一特定抗原的效應(yīng)T細(xì)胞。（1~2周）2 、致敏 T細(xì)胞的效應(yīng)階段 （1） CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和組織損傷 （2） CD8+CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,第四節(jié),Ⅳ型超敏反應(yīng)主要由T細(xì)胞介導(dǎo)。致敏T細(xì)胞及其釋放的淋巴因子、活化的巨噬細(xì)胞釋放的溶酶體酶以及致敏CT

23、L聯(lián)合作用，共同引起以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)、組織變性壞死為特征的超敏反應(yīng)性炎癥。,第四節(jié),二、臨床常見(jiàn)的Ⅳ型超敏反應(yīng)性疾病,感染性遲發(fā)型超敏反應(yīng),接觸性皮炎,第四節(jié),各型超敏反應(yīng)比較及其相互關(guān)系,,超敏反應(yīng)的分型和引起組織損傷的免疫學(xué)機(jī)制,四型超敏反應(yīng)的比較,,超敏反應(yīng)性疾病的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜。臨床實(shí)踐所見(jiàn)往往為混合型，但以某一型損傷為主。如I型超敏反應(yīng)時(shí)，所釋放的血管活性胺可使血管壁通透性增高，同時(shí)血清中的抗體和抗原也可形成IC。若IC分子

24、大小適宜，就有可能沉積于血管壁，引起Ⅲ型超敏反應(yīng)。,第五節(jié),Ⅱ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)損傷可同時(shí)存在，即同一組織細(xì)胞抗原往往可同時(shí)引起體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。臨床上許多自身免疫病患者血清中既可檢出自身抗體，又可針對(duì)相應(yīng)細(xì)胞抗原產(chǎn)生遲發(fā)型超敏反應(yīng)。在這種情況下，若抗原、抗體結(jié)合成IC，則可引起Ⅱ型或Ⅲ型超敏反應(yīng)。,第五節(jié),由于使用方式不同，特定藥物在不同個(gè)體或同一個(gè)體可誘導(dǎo)不同型超敏反應(yīng)。