glp與dpp課件

1、,,,,,,,GLP-1和DPP-4,,,,,糖尿?。阂恢痹谔剿?，從未被解決,,,各大指南對GLP-1和DPP-4抑制劑地位的確定,,,,,出路探索-來自ADA的聲音：腸促胰素,Bangting獎(2014 第74屆 ADA年會),來自胃腸道代謝信息的破譯驅(qū)動著治療革新Deciphering Metabolic Messages from the Gut Drives Therapeutic Innovation,Daniel

2、J. Drucker教授,,,,,腸促胰素GLP-1及GIP的不斷發(fā)展,Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.,3.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879. 4.Niko

3、laidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.,腸促胰素效應的發(fā)現(xiàn),一項試驗檢測8名健康受試者口服葡萄糖（50 g）和靜脈注射葡萄糖的反應，結果，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此證實了腸促胰素效應,Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.,,靜脈血漿葡萄糖

4、 (mmol/L),時間 (分鐘),C-肽 (nmol/L),,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時間 (分鐘),,,口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,01-02 = 葡萄糖輸注時間,腸促胰素效應,*P?0.05;與 靜脈注射葡萄糖相比,01-02 = 葡萄糖輸注時間,,,,,2型糖尿病患者腸促胰素效應減弱,Nauck et al. Di

5、abetologia. 1986;29: 46-52,,胰島素(mU/l),80,60,40,20,0,,,,,,,,,,,,,,,180,60,120,0,,,,,,,,,,,,,,,,,時間 (分),胰島素(mU/l),180,60,120,0,,,腸促胰素效應,,,非糖尿病組 (n=8),2型糖尿病組 (n=14),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,時間 (分),,,,,Glucose-Dependent Effe

6、cts of GLP-1,2型糖尿病 (n=10),Adapted from: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-4.,安慰劑,GLP-1,,葡萄糖 (mg/dL),GLP-1,安慰劑,,胰島素 (pmol/L),GLP-1,安慰劑,,胰高血糖素 (pmol/L),時間 (分鐘),平均值(SE); *P<0.05,GLP-1對胰島素和胰高糖素分泌的調(diào)節(jié)是葡萄糖依賴性的,,GLP-

7、1,,安慰劑,P＜0.05,﹡,0,,,,,胰腺,心臟,肝,腸,飽腹感學習能力和保護神經(jīng)(動物實驗)),葡萄糖生成,,,GLP-1具有多種重要生理作用,β,α,,GLP-1,,,L細胞分泌 GLP-1?被 DPP-4 分解,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,出路探索-來自ADA的聲音：胰高糖素,(2014 第74屆 ADA年會),胰高血糖在2型糖尿病患者中重要么？Glucagon suppression in

8、type 2 diabetes, is it important?,Daniel J. Drucker教授,,,,,,α /β細胞對血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié),,Cryer PE. Endocrinology. 2012; 153(3): 1039-48.,生理狀態(tài)下,血糖,,,,,,Cryer PE. Endocrinology. 2012; 153(3): 1039-48.,病理狀態(tài)下α /β細胞對血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)“失控”

9、揭示α細胞的重要性,,,,病理狀態(tài)下,,GLP-1針對α和β細胞發(fā)揮雙重降糖機制,↑葡萄糖,–,,+,↓葡萄糖攝取,,,GLP-1,,?-細胞功能失調(diào),GLP-1,,,Unger. Metabolism 1974;23:581,,,,,糖尿病晚期GLP-1僅能發(fā)揮部分降糖作用,β細胞,δ 細胞,α 細胞,葡萄糖 ＋,葡萄糖 ＋,葡萄糖－,,GLP-1 ＋,GLP-1 －,,,,,,GLP-1 ＋,胰高糖素,胰島素 ＋,生長抑素,胰島素

10、 －,,GLP-1類似物——盡早使用，獲益更多,,,,,,,,,兩種提高GLP-1體內(nèi)活性的方法,Green BD, et al. Diab Vasc Dis Res. 2006 Dec;3(3):159-65,腸促胰素,腸促胰素,腸促胰素,無活性,有活性,有活性,腸促胰素類似物(模擬GLP-1作用可抵抗DPP-4酶),DPP-4抑制劑(阻礙DPP-4酶作用最小化內(nèi)源性活性GLP-1的降解),,GLP-1在體內(nèi)容易被DPP-4酶降

11、解，很快失活,Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th

12、ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.,Hyperglycemia,GLP-1作用機制：胰島素促泌與胰高糖素抑制,Release of incretins from the gut,Pancreas,α-cells,β-cells,Insulinincreases peripheral glucose uptake,Ingestion of food,,,Inactive inc

13、retins,,,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,GLP-1GIP,Improved PhysiologicGlucose Control,↑insulin and ↓glucagon reduce hepatic glucose output,Glucose dependent Insulin from beta cells(GLP-1 and GIP),Glu

14、cagon from alpha cells (GLP-1)Glucose dependent,Injuction ofLiraglutide,,,,,,利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1類似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94,天然人GLP-1,被DPP-4降解,利拉魯肽,C-16棕櫚酰脂肪酸,,,,,艾

15、塞那肽: 第一個上市的GLP－1受體激動劑,艾塞那肽 (Exendin-4)人工合成的希拉巨蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有53％的同源性體外試驗中與人? 細胞表面GLP-1受體結合,對GLP-1受體的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解滅活作用,,,DPP-4滅活位點,,H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A

16、P P P S – NH2,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2,艾塞那肽,人GLP-1,,,,,,,,,,Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88,,,,,,,,? 分泌能力,?胰島素原/胰島素,? 第一時相胰島素分泌,? β細胞功能 (HOMA-B

17、),? β細胞量,2型糖尿病患者,動物實驗,體外研究,? β細胞凋亡,? β細胞的葡萄糖敏感性 (胰島素分泌率),,β細胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–5

18、2; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91,人GLP-1類似物利拉魯肽對β細胞具有多重積極作用,,,,,GLP-1對胰

19、腺β細胞的生理作用,Gastroenterology 2007;132:2131–2157,,,,,GLP-1受體,,胰島素顆粒,DPP4抑制劑葡萄糖依賴性降低血糖，低血糖風險低,胰腺β細胞,,,葡萄糖轉運蛋白,K/ATP通道,電壓依賴性Ca2+ 通道,Ca2+,,葡萄糖,Ca2+,,胰島素釋放,,血糖水平升高時，觸發(fā)細胞內(nèi)一系列反應，最終使囊泡內(nèi)儲存的胰島素分泌入血（GSIS）。GLP-1與細胞膜上的受體結合后，刺激cAMP產(chǎn)生

20、, 然后通過下游信號通路增強GSIS。GLP-1增強GSIS需要足夠的葡萄糖濃度。因此胰島素的分泌需要GLP-1和葡萄糖的協(xié)同作用,Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1,,,,,GLP-1對α細胞直接作用的機制,GLP-1通過激活

21、cAMP及PKA依賴的N-type Ca2+通道關閉而抑制胰高糖素分泌,Yang Z et al, Cell Metabolism. 2010 (11):543-553.,,,,,GLP-1調(diào)節(jié)α細胞作用的潛在機制,間接作用β細胞分泌的物質(zhì)(胰島素, 鋅, 谷氨酸鹽) 生長抑素對α細胞的抑制作用通過自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控直接作用α細胞上GLP-1的受體表達量不到β細胞上表達量的0.2%GLP-1對細胞電活動影響甚微，但能選擇性地抑

22、制鈣通道和胰高糖素的胞外分泌。,H. Holst. Molecular and Cellular Endocrinology 297 (2009) 127–136Yang Z. Cell Metabolism 11, 543–553, June 9, 2010,,,,,DPP-4抑制劑是否僅由直接途徑產(chǎn)生降糖效應,Burcelin, et al. Current Opinion in Pharmacology.2009;9:744-5

23、2,,,,15,%,,,25,%,,,,,,,,,50,%,,,,DPP,-,4,抑制,,,1,.,5,~,3,倍,t½,:,5,分鐘,,,,,,?,,,,,,,,,,,,,,,,,,,直接途徑,β,細胞,:,↑,胰島素,α,細胞,:,↓,胰高糖素,體循環(huán),腸腦軸,,,,,100%GLP-1,胰腺,DPP-4,DPP-4，又被稱為T細胞表面抗原CD26。亦稱ADABP，ADCP2，DPPIV，TP103，二肽基肽酶4，二肽基肽

24、酶IV，T細胞活化抗原CD26的，腺苷脫氨酶絡合蛋白2,是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶。DPP-4在腸中高表達，此外于肝臟、胰腺、胎盤、胸腺等也有表達，部分以可溶形式存在于循環(huán)血液中?？扇苄缘腄PP-4具有酶活性，其主要作用是優(yōu)先將氨基末端第2個氨基酸為丙氨酸（Ala）或脯氨酸（Pro）的寡肽的氨基末端前兩個氨基酸剪切去除。,DPP4是一種體內(nèi)的酶，也就是酵素。它主要的作用是在分解體內(nèi)的蛋白質(zhì)！其中一種被DPP4分解的蛋白質(zhì)叫做GLP─1

25、，它是由腸道細胞分泌的荷爾蒙，GLP-1可以通過可以刺激胰島素、抑制升糖素、抑制胃排空和讓胰島細胞重生的方式來降低血糖。導致DPP4失活從而不分解GLP-1的DPP4抑制劑已經(jīng)成為治療糖尿病的主攻方向之一。,,,,,,,,,,,GLP-1(pmol/L),時間(min),,T2DM患者,,IGT,,NGT,一項糖尿病臨床研究，納入54例T2DM受試者，33例NGT受試者和15例IGT受試者，觀察三種人群餐后GLP-1水平結果表明，T2

26、DM患者存在餐后GLP-1缺乏，*P＜0.05 T2DM vs NGT,Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(8): 3717-23.,T2DM患者存在GLP-1缺乏，GLP-1成為醫(yī)治T2DM的新靶點,國內(nèi)外大量研究證實糖尿病患者血液中的GLP-1濃度降低而DPP-4的活性增強,,,,,國內(nèi)目前有GLP-1和DPP-4的監(jiān)測試劑盒,,,,,,,,,,,,,