glp及利拉魯肽整體介紹

1、GLP-1類似物——應(yīng)對2型糖尿病治療面對的挑戰(zhàn),2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn),,,糖尿病診斷,2型糖尿病進(jìn)展的附加因素,,,碳水化合物代謝參數(shù),,,時間,,糖尿病前期,,糖尿病,,,有更有效的解決辦法嗎？,理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)2型糖尿病,主要內(nèi)容,GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物 - 利拉魯肽的臨床特點 - 利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD 3） -

2、基于腸促胰素的治療的比較,腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn),1932年，拉貝爾（La Barre）：腸道中存在一種可以影響血糖的激素，并為之命名為腸促胰素(incretins)。 1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：發(fā)表于《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation） ：腸促胰素效應(yīng)（Incretin Effect ）,,血漿葡萄糖(mmol/L),–10,–5,6

3、0,120,180,10,,,時間 (分),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,0,15,血漿葡萄糖,90,0,180,270,,,腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要,盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8),,,Slide No. 6 ? ?,,2型糖尿病中腸促胰素作用減弱

4、,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時間 (min),,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時間 (min),,,,2型糖尿病患者,正常人,,靜脈注射葡萄糖,,,口服葡萄糖,*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-5

5、2.,,腸促胰素：GLP-1 及 GIP,胰高糖素樣肽1 (GLP-1：Glucagon-like peptide-1 ) 主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌作用于體內(nèi)多個部位: 胰腺 β 細(xì)胞和 α 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP：glucose-dependent insulinotropic polypeptide )主要由位于十二指腸和空腸的K細(xì)胞合

6、成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 β 細(xì)胞; 也可作用于脂肪細(xì)胞、神經(jīng)前體細(xì)胞及成骨細(xì)胞等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg

7、J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,GLP-1與GIP的生理作用不盡相同,神經(jīng)保護(hù)食欲,心臟保護(hù)心輸出量,胃排空,胰高血糖素分泌 胰島素分泌 胰島素合成 β 細(xì)胞增殖 β 細(xì)胞凋亡,葡萄糖生成,葡萄糖利用,脂肪生成,骨質(zhì)生成,,,,,,,,,,,,Slide No. 9 ? ?,,Toft-Nielsen et al. J Clin Endocri

8、nol Metab (2001),,進(jìn)餐,進(jìn)餐,時間（min）,時間（min）,T2DM患者的腸促胰素缺陷主要為GLP-1分泌受損而非GIP,GLP-1與GIP,T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；GLP-1比GIP的促胰島素分泌能力更強(qiáng)；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌,GLP-1更有研發(fā)價值,一種由31個氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細(xì)胞分泌通過進(jìn)食反應(yīng)分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激),,Slide No.

9、12 ? ?,胰腺,胃,心臟,大腦,肝臟,GLP-1具有更多針對T2DM病理生理的作用,Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57,Intestine,心臟保護(hù)心功能,飽腹感,胃排空,葡萄糖輸出,葡萄糖依賴胰島素分泌,胰島素合成,葡萄糖依賴胰高糖素分泌,,,,,,,,,,Slide No. 13 ? ?,GLP-1控制血糖具有葡萄糖

10、濃度依賴性,Mean (SE); *p<0.05; 2型糖尿病患者(n=10),Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–46,,靜脈注射GLP-1 (15 nmol/L),DPP-4 水解失活,2型糖尿病患者(n=6),健康個體(n=6),有效GLP-1 (pmol/L),時間 (分),,,–5,5,15,35,45,0,500,1000,25,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,7,37,9,Lys,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,,酶降解高效清除(4–9 L/min),,,t½=1.5–2.1 min (靜脈注射2.5–25.0 nmol/L),由于半衰期短，人GLP-1臨床

12、價值十分有限,Adapted from Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4,,24h葡萄糖控制需要24hGLP-1注射,血糖 (mmol/L),時間 (h),5,10,20,25,15,04,12,00,04,08,16,20,16h GLP-1 注射,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2

13、4h GLP-1 注射,12,00,04,08,16,20,04,5,10,20,15,25,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血糖特征:,,Larsen et al. Diabetes Care 2001;24:1416–21 (n=8),,,,,小結(jié),GLP-1是一種由進(jìn)食反應(yīng)刺激分泌的31個氨基酸組成的肽鏈 GLP-1有多重生理作用 GLP-1葡萄糖濃度依賴性調(diào)

14、節(jié)胰島素和胰高糖素的分泌，降低血糖 人GLP-1被DPP-4迅速降解，必須持續(xù)存在以達(dá)到治療效果,主要內(nèi)容,GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物 - 利拉魯肽的基本介紹 - 利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD 3） - 基于腸促胰素的治療的比較,如何使GLP-1的治療成為現(xiàn)實？,抵抗DPP-IV降解的GLP-1類似物（ GLP-1受體激動劑，Incretin類似物）抑

15、制DPP-IV活性（DPP-IV抑制劑）,基于腸促胰素的治療的研發(fā)思路,Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:623–30; White. J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S30–40,人GLP-1類似物：利拉魯肽,,,,,利拉魯肽是每日注射1次的人GLP-1類似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1

16、664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94,利拉魯肽具有更多針對T2DM病理生理的作用,＊動物實驗,利拉魯肽在低血糖水平時不誘導(dǎo)胰島素分泌,,對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/L (mg/dL),安慰劑,數(shù)據(jù)為平均±SEM; 2型糖尿病患者 (n=11)Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128,,利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌,Ada

17、pted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean ± SEM,利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1 利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答,,胰高糖素 (pq/ml),分鐘,對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l (mg/dl),,,利拉魯肽 (體重7.5 µg/kg) (n=11),,安慰劑 (n=

18、11),0,60,120,180,240,,,,,,,,,,,,,,,40,80,120,160,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4.3(77),3.7(67),3.0(54),2.3(41),,利拉魯肽對β細(xì)胞有多重積極作用,,,,? 分泌能力,?胰島素原/胰島素,? 第一時相胰島素分泌,? β細(xì)胞功能 (HOMA),? β細(xì)胞量,2型糖尿病患者,動物實驗,體外研究,? β細(xì)胞凋亡,? β細(xì)胞的葡萄敏感性 (胰島

19、素分泌率),,β細(xì)胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):

20、A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91,利拉魯肽可改善第一時相胰島素分泌和β細(xì)胞最大胰島素分泌能力,Degn KB, et al. Diabetes 2004;53:1187–9417.,LEAD研究,,在2型糖尿病

21、領(lǐng)域最大，最全面的III期臨床試驗,>4,000 例2型糖尿病患者,5個隨機(jī)、對照、雙盲研究1個隨機(jī)、對照、開放研究,>40 個國家,,挑戰(zhàn)目前對2型糖尿病治療的預(yù)期,Slide No. 27 ? ?,LEAD可用于2型糖尿病的序貫治療,利拉魯肽單藥vs. SULEAD 3,利拉魯肽+MET vs. SU +MET LEAD 2,利拉魯肽+SU vs. TZD + SU LEAD 1,

22、利拉魯肽+MET+TZD vs. MET+TZDLEAD 4,利拉魯肽 +MET+SU vs.甘精胰島素+MET+SULEAD 5,利拉魯肽+MET 和/或 SU vs. 艾塞那肽（Exenatide）+MET 和/或 SULEAD 6,LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’

23、duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2

24、009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; in press (LEAD-6).,LEAD研究: 基線資料,,Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et

25、al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jone

26、s et al. Diabetes 2008;57Suppl. 1):A159 (LEAD 5).,利拉魯肽降低HbA1c最大達(dá)1.6%,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3

27、); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6),利拉魯肽可使更多患者達(dá)到HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)(<7%),#全部人群中達(dá)到ADA標(biāo)準(zhǔn)的患者 (LEAD-4,-5,

28、-6); 飲食、運(yùn)動控制失敗后加用利拉魯肽的患者 (LEAD-3); 或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者 (LEAD-2,-1). *p<0.01, **p<0.001, ***p≤0.0001，與活性對照相比,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2);

29、Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6),利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐

30、后血糖,FPG (mmol/L),10,二甲雙胍+ 磺脲類LEAD 5,利拉魯肽降低FPG (2周內(nèi)),降低三餐后血糖,Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):84-90. (LEAD 2); Garber A, et al. Lancet. 2009 Feb 7;373(96

31、62):473-81. (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).,利拉魯肽降低體重最大達(dá)3.2kg,體重變化 (kg),0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,51%,43%,-2.5,-3.

32、0,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,聯(lián)合SU LEAD-1,聯(lián)合MetLEAD-2,聯(lián)合Met + TZD LEAD-4,聯(lián)合Met + SU LEAD-5,單藥治療LEAD-3,聯(lián)合Met 和/或SU LEAD-6,全部患者； *與對照相比具有顯著差異,Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2

33、009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (L

34、EAD-6),利拉魯肽可降低收縮壓,Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); R

35、ussell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6),主要內(nèi)容,GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物 - 利拉魯肽的基本介紹 - 利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD 3） - 基于腸促胰素的治療的比較,LEAD 3：與傳統(tǒng)藥物比

36、較,LEAD 3 研究設(shè)計,0,52,104,Time (周),-3,利拉魯肽 1.8 mg 一天一次 (n=247),利拉魯肽1.2 mg 一天一次 (n=251),格列美脲 8 mg 一天一次 (n=248),T2DM，年齡18-80歲既往飲食/運(yùn)動或口服藥單藥治療，劑量達(dá)到最大劑量的一半HbA1c ≤11.0 % (飲食和運(yùn)動)≥7.0% and ≤10.0% (口服藥) FPG 7.0–13.9 mmol/L (

37、飲食和運(yùn)動)≤12.2 mmol/L (口服藥)BMI ≤45 kg/m2,138個研究中心（美國和墨西哥），隨機(jī)雙盲，雙模擬研究,利拉魯肽劑量調(diào)整期,,利拉魯肽 1.8 mg 一天一次(n=154),格列美脲8 mg 一天一次(n=137),利拉魯肽 1.2 mg 一天一次(n=149),,隨機(jī)雙盲(52 周),開放性觀察(52 周),隨機(jī)化后停用口服藥,Garber et al, The Lancet, early o

38、nline publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3). Data are mean (SD).,,LEAD 3 研究：利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達(dá)標(biāo)（５２周）,,,6.5,9.0,8.5,8.0,7.5,7.0,0,Weeks,HbA1c (%),LEAD 3, 飲食運(yùn)動控制的患者,,,,,,,,,利拉魯肽 1.2 mg 單藥治療,利拉魯肽 1.8 mg 單藥治療,格列美脲 8 mg,4,8,12,

39、16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Change in HbA1c (%)*,-1.4,-1.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,,,,-1.6,,,,,-1.6,-1.2,-0.9,Garber et al, The Lancet,

40、 early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3). Data are mean (SD).,LEAD3 研究：利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達(dá)標(biāo)（2年）,Observed mean±2SE, no imputation for missing values,7.5%,7.1%,6.9%,,LEAD3研究：利拉魯肽單藥治療FPG控制優(yōu)于格列美脲,,LEAD3研究:低血糖發(fā)

41、生率明顯低于格列美脲（2年）,p<0.0001,p<0.0001,0.23,0.21,1.76,Rate of minor hypoglycemia (events per patient-Year),Slide No. 41 ? ?,應(yīng)用利拉魯肽無嚴(yán)重低血糖發(fā)生,不同HbA1c控制水平時的低血糖發(fā)生率,LEAD1-6薈萃分析N=3967,Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A208–9

42、(764-P),低血糖事件/患者-年,,LEAD3研究:利拉魯肽降低體重并長期維持（2年）,Observed mean±2SE, no imputation for missing values.,-2.8 kg,-2.3 kg,+1.0 kg,Change in body weight (kg),8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,與傳統(tǒng)藥物比較：利拉魯肽的特點,維持血糖長期達(dá)標(biāo)

43、葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)藥物降低體重并長期維持改善β細(xì)胞功能降低收縮壓，改善CVD風(fēng)險,主要內(nèi)容,GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物 - 利拉魯肽的基本介紹 - 利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD 3） - 基于腸促胰素的治療的比較,基于腸促胰素治療的分類,Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009

44、;21:623–30; White. J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S30–40,人GLP-1類似物：利拉魯肽,,,,,1860研究：比較利拉魯肽與西格列汀,已知GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑特點,GLP-1 受體激動劑注射不受內(nèi)源性分泌制約GLP-1升至藥理學(xué)水平強(qiáng)效降低體重惡心時有發(fā)生,DPP-4 抑制劑口服受內(nèi)源性分泌水平的限制GLP-1水平在生理范圍內(nèi)升高療效

45、適中體重?zé)o變化耐受性良好,,藥理濃度的GLP-1才能夠恢復(fù)其降糖作用,生理水平 GLP-11(15 mM 高糖鉗夾),藥理水平 GLP-12(15 mM 高糖鉗夾),血漿 GLP-1:46 pM健康人,血漿 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者,血漿 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者,Vilsbøll et al. Diabetologia 2002;45:1111–9.9 Højber

46、g et al. Diabetologia 200810,,1860 研究設(shè)計,,利拉魯肽 1.8 mg,西格列汀 100 mg,,篩查,26 周,,,利拉魯肽 1.2 mg,,,,,,擴(kuò)展研究,,,,,,,,,,,隨機(jī)、開放、三組活性藥物對照、平行研究11中心：歐洲，美國，加拿大665 例患者入組基線平均 HbA1c 8.5%,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):14

47、47-56.,人口學(xué)及基線資料,Data are mean (SD) unless stated otherwise,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,Both p<0.0001,0.0,,Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set last observation carried forwa

48、rd (LOCF). p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are from an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and country as fixed e

49、ffects and baseline value as a covariate,平均HbA1c 變化,,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,Slide No 52,達(dá)到ADA/EASD及AACE血糖控制標(biāo)準(zhǔn)患者比例,ADA/EASD <7.0%,AACE ≤6.5%,56%,35.1%,21.2%,43.7%,22%,11.3%,p<0.0001,

50、p<0.0001,p<0.0001,p=0.0059,LOCF FAS,Subjects reaching target (%),Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,平均體重變化,,Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set LOCF. p-values refer to differenc

51、es between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate,Both p<0.0001,-0.9

52、6,-2.86,-3.38,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,輕度低血糖事件 (confirmed <3.1 mmol/L),One major hypoglycaemic episode (liraglutide 1.2 mg group; blood glucose level, 3.6 mmol/L) without seizures or com

53、a,Data are from the safety analysis set,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,復(fù)合終點,HbA1c <7.0%, 無體重增加及低血糖事件,24.0%,17.1%,13.5%,6.2%,HbA1c <7.0%, 無體重增加且SBP <130 mmHg,34.9%,45.9%,p<0.0001,p<

54、0.0001,p<0.0001,p=0.0005,SBP, systolic blood pressure,Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,伴有惡心的患者比例(%),,使用利拉魯肽的患者出現(xiàn)惡心癥狀，往往呈一過性,16,Data are from the safety analysis set,,,,,,Patients (%),,,10,8,6,4,

55、2,0,12,14,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3,4,1,2,1,1,1,Numbers next to data points are numbers of patients withdrawn due to nausea,Time (wee

56、ks),Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,GLP-1受體激動劑的比較,Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:623–30; White. J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S30–40,人GLP-1類似物：利拉魯肽,,,,,Slide No. 58 ? ?

57、,,出現(xiàn)抗體增多的患者比率,利拉魯肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲雙胍2,,,43%,8.6%,,,,,97% 的氨基酸與人GLP-1同源,53% 的氨基酸與人GLP-1同源,利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody form

58、ation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,內(nèi)源性人GLP-1,利拉魯肽,艾塞那肽,利拉魯肽:與人GLP-1同源性高，較少產(chǎn)生抗體,,LEAD 6 研究設(shè)計,BID, twice daily; OD, once daily,Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107 (LEAD 6).,人口統(tǒng)計學(xué)資

59、料及患者基線特征,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,除特殊說明，數(shù)據(jù)均為均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）,Slide No. 61 ? ?,* Time of day = 07:00–09:00,** Time of day = 17:00–19:00,Rosenstock et al. Diabetes 2009,LEAD 6：與艾塞那肽相比，利拉魯肽 藥代動力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時有效,,利拉魯

60、肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽,Mean (2SE),Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,-1.12,-0.79,利拉魯肽組患者HbA1c的達(dá)標(biāo)率更高,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,54,43,35,21,LEAD6 研究：利拉魯肽控制FPG顯著優(yōu)于艾塞那肽,,利拉魯肽組患者平均體重降低3.2Kg,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47

61、,Mean (2SE),兩不同治療組間無顯著性差異,利拉魯肽組平均降低sBP 2.51mmHg,Mean (2SE),兩不同治療組間無顯著性差異,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,-2.51,-2.00,LEAD6 研究： 利拉魯肽改善β細(xì)胞功能優(yōu)于艾塞那肽,較基線改善32.12%,較基線改善2.74%,p<0.0001,,Liraglutide 1.8 mg OD,Exenatide 10μ

62、g BID,Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).,療效總結(jié),利拉魯肽1.8 mg OD與艾塞那肽10μg BID相比：降低HbA1c的效果更顯著控制FPG的效果更優(yōu)患者HbA1c達(dá)標(biāo)率（HbA1c <7.0%和≤6.5%）更高減輕體重及降低收縮壓方面二者相當(dāng)有效改善β細(xì)胞功能,利拉魯肽在良好控制血糖的同時安全性如何？,利拉魯肽輕度低血糖（確

63、定血糖<3.1mmol/L）發(fā)生少于艾塞那肽,艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發(fā)生,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,1.93,2.60,利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽,數(shù)據(jù)為占所暴露于治療的患者人數(shù)的比例(%) (安全人群),Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,*** p<0.0001 不同治療組間比較(利拉魯肽治療與艾塞那肽治療比較，發(fā)生惡心的比值

64、比為0.448),安全性小結(jié),利拉魯肽1.8 mg OD與艾塞那肽10 μg BID相比：更少的輕度低血糖風(fēng)險更少的重度低血糖發(fā)生(利拉魯肽組為0，艾塞那肽組為0.02次/患者·年)更少的持續(xù)性惡心,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,LEAD-6 總結(jié),利拉魯肽1.8 mg OD與艾塞那肽10 μg BID相比：降低HbA1c和FPG更優(yōu)減輕體重及降低收縮壓相當(dāng)更少的輕度低血糖發(fā)生

65、風(fēng)險，無重度低血糖發(fā)生更少的持續(xù)性惡心發(fā)生,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47,LEAD-6延長研究：研究設(shè)計,,利拉魯肽1.8 mg OD 14周,BID: 每天兩次; OD: 每天一次; BMI: 體重指數(shù),,利拉魯肽 1.8 mg OD 12周 1.2 mg OD 1周 0.6 mg OD 1周,在美國及歐洲132個中心進(jìn)行的隨機(jī)、開放、雙對照研究,

66、Buse et al. Diabetes care. 2010,,艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽后患者HbA1c 繼續(xù)下降,Liraglutide,Exenatide,,Exenatide group switched to liraglutide (week 26),Liraglutide?liraglutide,Exenatide?liraglutide,0,Time (weeks),,,HbA1c target,Mean (2 SE)

67、0–26周的數(shù)據(jù)僅為參加LEAD-6延長研究的患者數(shù)據(jù),Buse et al. Diabetes care. 2010,,艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽后患者HbA1c顯著下降,p<0.0001,Week 26: 7.2%,,Exenatide?liraglutide,Mean (2 SE),Week 26: 7.0%,Liraglutide?liraglutide,Buse et al. Diabetes care. 2010,LEAD-

68、6& 延長試驗: 低血糖發(fā)生情況,Events per patient year (n),Exenatide group switched to liraglutide (week 26),p=0.0131,Weeks 0–26,Weeks 26–40,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6)Buse et al. Diabetes care 2010,Exenatide? lir

69、aglutide,LEAD-6：兩者治療手段均能有效降低體重,Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-1303 (LEAD-6 ext; change in body weight from baseline to week 40),Data for weeks 0–26 are only for patien