hit治療進(jìn)展課件

1、肝素引起的血小板減少癥（HIT）治療進(jìn)展,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所李家增,,HIT/HITTS,HIT定義HIT(Hepaein－Induced Thrombocytopenia)是一種免疫介導(dǎo)的疾病,臨床表現(xiàn)為使用肝素后血小板數(shù)量的減少 ，有明顯地致殘率和致死率使用肝素的患者HIT確診率為1.5% - 3%以肝素治療為主的住院患者發(fā)病率超過50%。,,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT相關(guān)名詞

2、,肝素引起的血小板減少 (HIT) 也稱為 II 型HIT, 白色血塊癥候群和肝素并發(fā)的血小板 (Heparim Associated Thrombocytopenia HAT)肝素”引起”血小板減少已有肯定的證據(jù)(即可以檢測出依賴肝素的抗體)非免疫性肝素并發(fā)的血小板減少 (非免疫性HAT) 也稱為 I 型HIT, HAT沒有依賴肝素的抗體可能有其他因素能引起血小板減少,HIT發(fā)生的相關(guān)因素,與肝素來源相關(guān)牛肺: 1.9%

3、to 30.8%*豬小腸: 1.3% to 8%*全劑量肝素注射 : 0% to 30%*瞻望性研究 (P) 及文獻(xiàn)回顧 (R)(R) Warkentin and Kelton, 1994: 3.4%(P) Warkentin et al, 1995: 2.7%(R) Schmitt, 1993; Schulman, 1997: 1.1% to 2..,美國HIT發(fā)生率,每年有近1200萬的美國人因肢體或肺部血栓、心臟病或血

4、管成形術(shù)而接受肝素治療。這1200萬人當(dāng)中，有36萬人將出現(xiàn)HIT，其中可能有12萬人會出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（中風(fēng)、截肢或死亡），而有3萬6千人可能會死亡。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT臨床分型,I型：早期 (4天以內(nèi)) 血小板計數(shù)輕度下降 (罕見 <100 x 109/L)不停用肝素也可在3天內(nèi)恢復(fù)非免疫性反應(yīng) (肝素對血小板的直接作用），無明顯臨床異常主要出現(xiàn)于高劑量肝素靜脈滴注,N E

5、ngl J Med 1995;332:1330-5,HIT臨床分型,II型：使用肝素后4-14 天發(fā)病血小板計數(shù)明顯下降 (> 50%)，通常血小板計數(shù)在50 ~ 80×109 /L之間。由免疫反應(yīng)引起（典型的抗體是IgG）不受給藥劑量及途徑的影響，有皮損很少出現(xiàn)出血 有可能導(dǎo)致危及生命的血栓綜合癥（HITTS）,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT和非免疫性HAT的區(qū)別,肝素誘導(dǎo)

6、的血小板減少及血栓癥（HITTS）,HITTS（Heparin Induced Thrombocytopenia throbosis Syndrome)主要特點是致殘性或致死性的靜脈或動脈血栓形成，據(jù)報道死亡率加上主要致殘率達(dá)25%-37%常見的血栓為深部靜脈血栓、肺栓塞、腦血栓形成動脈血栓發(fā)生率高低依次為下肢、腦動脈、冠狀動脈等,Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502

7、-7Thromb Haemost 1993;70:554-61,,,,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.,肝素與PF4形成復(fù)合物,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357

8、.,肝素/PF4與IgG抗體形成復(fù)合物,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.,肝素/PF4/IgG激活血小板,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.,HITTS血小板激活

9、路徑,氨基葡萄糖/PF4進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.,血栓形成,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.,對凝血系統(tǒng)的影響,肝素與 PF4 結(jié)合

10、可中和肝素的抗凝作用由肝素, PF4, 和IgG 組成的免疫復(fù)合物與血小板 Fc 受體結(jié)合引起強烈的血小板活化導(dǎo)致凝血酶生成增加,疑診為 HIT的臨床特點,血小板快速下降可能是HIT,尤其是患者在3個月前用過肝素在應(yīng)用肝素后5天血小板計數(shù)下降 >50%, 但是血小板計數(shù)> 150 x 109/L, 也應(yīng)考慮是否為 HIT,疑診 HIT的特別的臨床條件,輕度到中度的血小板減少常并發(fā)血栓形成腎上腺出血性壞死 (腎上腺靜脈

11、血栓所致)華法林引起的靜脈性肢體壞疽在靜脈推注肝素后5到30分鐘開始發(fā)熱,寒戰(zhàn),面紅或瞬時遺忘癥即使不出現(xiàn)血小板減少,也可發(fā)生HIT抗體伴發(fā)的肝素引起的皮膚損害,,HIT并發(fā)的臨床癥候群,靜脈血栓栓塞動脈血栓形成在肝素注射處皮膚損害急性血小板活化癥候群,,靜脈推注肝素引起的急性全身性反應(yīng),對肝素敏感的患者可在5-30分鐘內(nèi)出現(xiàn)下列反應(yīng):發(fā)熱,寒戰(zhàn)心動過速,高血壓面紅,頭痛胸痛,呼吸困難惡心,嘔吐,大量腹瀉突然”過

12、敏性樣的”死亡瞬時的大腦遺忘癥,HIT的危險性,I型靜脈給予高劑量肝素II型肝素劑量改變普通肝素 > LMWH牛源性 > 豬源性手術(shù) > 保守治療患者,N Engl J Med 1995;332:1330-5,發(fā)病率和死亡率,HIT死亡率高 (約18%)5% 的患者需截肢即使有嚴(yán)重的血小板減少,大出血或青紫斑也罕見合理的治療可減少發(fā)病率和死亡率,,HIT常用試驗,試驗 優(yōu)點缺點 PA

13、A快速,簡單 敏感性低,不適于多數(shù)標(biāo)本試驗SRA敏感性>90% 洗過的血小板 (有技術(shù)要求), 需放 射標(biāo)記材料 14CHIPA快速,敏感性 >90%洗過的血小板 ELISA敏感性高,昂貴, 對臨床的HIT特異性低檢測 IgA 和IgM,Thromb Hae

14、most 1998;79:1-7,,抗原分析,用比色吸收法測抗肝素 /PF4 復(fù)合物抗體(HIT的主要抗原) 已研制成二種 ELISA 方法StagoGTI費用太高限制了應(yīng)用,,HIT的治療,HIT的血栓形成危險性高,預(yù)防血栓形成是治療的目的HIT患者禁用肝素停用肝素-肝素的所有來源必須排除由于下列情況,許多患者需要用其他的抗凝藥治療原有的臨床問題HIT 引起的血栓形成,,基于病理生理和臨床觀察的治療目的,阻斷免疫反應(yīng)

15、 -- 停用肝素抑制凝血酶生成 --治療已有的血栓 --預(yù)防新的血栓形成,凝血酶結(jié)合位點,,直接凝血酶抑制劑,直接凝血酶抑制劑禁忌癥:過敏急性出血近期的大血管穿刺或器官活檢近期的腦血管意外,腦部手術(shù)或其他腦脊髓手術(shù)嚴(yán)重的難以控制的高血壓,阿加曲班,argatroban,凝血酶,阿加曲班被指定為用于HIT患者預(yù)防或治療血栓形成的抗凝藥,Update 10/00,medslides.com,33,

16、阿加曲班 (諾保思泰®),一種合成的小分子非多肽物直接的凝血酶抑制劑 2000年6月30日獲美國FDA 批準(zhǔn)有和Lepirudin相同大治療效果 半衰期短 (< 1小時)與HIT抗體無交叉反應(yīng)有力的抗凝血酶活性主要由肝臟代謝,需要調(diào)整劑量即使嚴(yán)重腎衰也正常排泄,,阿加曲班對血小板計數(shù)的影響,,,,,49±3,-30±9,,,,,,,,,,50403020100-10-20

17、-30,對照組(N=128),觀察組(N=404),Lewis et al Circulation 2001 impress,第三天的血小板變化,×109/L,mean±SE,阿加曲班對抗凝作用的影響,,,,,,,,,,10080604020100,Lewis et al Circulation 2001 impress,應(yīng)用阿加曲班后的時間(小時)觀察組N=250-536,,,,,,,0

18、 12 24 36 48 60 72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,平均APTT秒,HITTS患者應(yīng)用阿加曲班的結(jié)果,,,,,,,,10.80.60.40.20,Lewis et al Circulation 2001 impress,觀察天數(shù),,,,,0 10 20 30

19、 40,無事件比率,阿加曲班,N=144,對照組,46,P=0.014 Hazard ratio=0.57,95% CI=0.36-0.90,,,在有HIT危險的患者中行PCI時阿加曲班劑量指南,開始的劑量350μg/kg推注3－5分鐘（在PCI開始前15分鐘）保持輸注25μg/kg/分鐘在滴注后10分鐘測ACT在10-15分鐘可達(dá)治療所需ACT值劑量調(diào)整若ACT450秒將輸注劑量減到15μg/kg/分鐘再調(diào)整劑量10分

20、鐘后測ACT以證實達(dá)到治療范圍,HIT/HITTS中阿加曲班效果概要,無并發(fā)癥的抗凝治療明顯改善死亡、截肢或新血栓形成的綜合臨床效果大出血發(fā)生率與歷史性對照相似無臨床意義的藥物相互作用,HIT患者或有HIT危險的患者進(jìn)行PCI時應(yīng)用阿加曲班概要,無并發(fā)癥的抗凝治療可以達(dá)到滿意的手術(shù)結(jié)果和快速的手術(shù)成功可以達(dá)到PCI所需的足夠的抗凝作用迅速達(dá)到靶向ACT（一般在第一次推注后10分鐘達(dá)到）并在PCI過程中保持反復(fù)用藥耐受性好

21、大出血和嚴(yán)重的不良發(fā)應(yīng)少見無顱內(nèi)出血的報道,HIT的出血,,,,,,,,,,,,,20151050,HAT-2Lepirudin研究,Lewis et al Circulation 2001 impress,大出血率%,,17,6.9,13.4,ARG-911阿加曲班研究,HAT-1Lepirudin研究,Lepirudin (Refludan®),直接的凝血酶抑制劑由水蛭素抗凝部分重組靜脈推注迅速

22、抗凝半衰期短 (1.3 小時)腎衰竭為禁忌癥抗凝效果用 aPTT 易于監(jiān)測(靶向范圍是正常值的 1.5-3.0 倍),Blood 1996;88(suppl):281,Lepirudin (Refludan®),被美國FDA批準(zhǔn)用于HIT的直接凝血酶抑制劑德國試用了 200 例 HIT患者75% 至 81% 可獲得有效的抗凝與歷史對照相比，復(fù)合終點明顯減少 (死亡、截肢、新血栓并發(fā)癥)

23、 7 day 10% vs 23% 35 day 25% vs 52%,N,Danaparoid (Orgaran®),一種低分子量類肝素 抗凝的糖胺聚糖的混合物(硫酸肝素,硫酸皮膚素和硫酸軟骨素)有明顯的抗因子 Xa的 活性靜脈推注有快速的抗凝效果抗因子 Xa活性,半衰期長(~25小時)在體外與HIT抗體有交叉反應(yīng),但不一定發(fā)生血小

24、板減少或血栓形成,Blood 1996;88(Suppl 1):626aThromb Haemost 1993;70:554-561,P,HIT輔助療法,血漿分離術(shù)可減少HIT抗體濃度恢復(fù)缺乏的血漿抗凝因子阿司匹林/氯吡格雷/Gp2b3a 抑制物能抑制HIT抗體對血小板的激活,R,非免疫性 HAT的治療,若需要應(yīng)繼續(xù)使用肝素非免疫性 HAT患者沒有癥狀; 在繼續(xù)使用肝素過程中血小板計數(shù)應(yīng)恢復(fù)正常沒有增加血栓形成的危

25、險,Note: It may sometimes be difficult to distinguish between immune HIT and non-immune HAT on clinical grounds alone,,10/00,medslides.com,46,HIT 可用和不可用的治療方法,藥物 可用不可用 評價華法林 x 華法林在沒有抗凝藥時能促使靜脈性的肢體壞疽

26、血小板 x輸血小板如火上加油, 腔靜脈濾器 x常常引起破壞性的腔、髂和下肢靜脈血栓形成LMWH xLMWH常與UFH交叉反應(yīng)安克洛酶 x不便應(yīng)用難以確定劑量Danaparoid x與UFH有 10-15% 交叉反應(yīng)

27、水蛭素 x考慮腎功和形成抗體血漿分離術(shù) x可除去來自血小板的微顆粒，不是標(biāo)準(zhǔn)的指征阿加曲班 xFDA 2000 .6.30批準(zhǔn),,,S,治療HIT的影響:并發(fā)癥的發(fā)生,,,,,,,,,,,14121086420,延誤應(yīng)用抗凝藥,患者數(shù),及時應(yīng)用抗凝藥,,,,,,無并發(fā)癥,,并發(fā)癥,治療HIT的影響:總的治療日期,,,,,,,,,,,12108642

28、0,延誤應(yīng)用抗凝藥,天數(shù),及時應(yīng)用抗凝藥,,6.56,11.5,治療HIT的影響:全部治療費用,,,,,,,,,,＄25,000＄20,000＄15,000＄10,000＄5,000＄0,延誤應(yīng)用抗凝藥,及時應(yīng)用抗凝藥,,,,,,并發(fā)癥持續(xù)時間,藥物,輔助的/試驗的,,,,治療的全部費用=9131美元(±11702美元),轉(zhuǎn)用口服抗凝藥,所有直接凝血酶抑制劑包括阿加曲班可增加凝血酶原時間(PT) --

29、當(dāng)換用華法林時必須注意這點聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班和華法林可產(chǎn)生聯(lián)合效應(yīng)影響INR值用阿加曲班和華法林同時治療時對華法林的作用機制不存在額外的影響(如因子Ⅹa活性)以前確定的INR和出血危險之間的關(guān)系在聯(lián)合用藥時改變 --如INR4在聯(lián)合用藥時沒有單用華法林INR4相同的出血危險,換用華法林指南,起始的華法林治療應(yīng)用預(yù)期的華法林每日劑量而同時保持阿加曲班輸注,不應(yīng)該用負(fù)荷劑量華法林,每天測定INR,如果INR>4.0 停用阿

30、加曲班,4-6小時后重復(fù)做INR,如果INR≤4.0 繼續(xù)治療,若單用華法林INR在治療范圍內(nèi)繼續(xù)單用華法林治療,若單用華法林INR低于治療范圍恢復(fù)用阿加曲班,,,,,,,,,,,,,,阿加曲班輸注在≤2μg/kg/分鐘,單一治療的INR可由聯(lián)合治療的INR確定若阿加曲班劑量> 2μg/kg/分鐘,在測INR之前,暫時減少劑量為2μg/kg/分 4-6小時,HIT的治療－第七屆ACCP抗血栓和溶栓治療循證指南,HIT的治療－