甲狀腺癌pbl課件

1、甲 狀 腺 癌 P B LThyroid CarcinomaProblem Based Learning,,空軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科WLH,病 例,,女，60歲2005年因右側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)行手術(shù)治療，自訴良性;2010年因右側(cè)頸部包塊就診，查CT懷疑甲狀腺癌 P1：什么是甲狀腺癌？ P2：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌有什么關(guān)系？,1 絕大部分起源于濾泡上皮細胞；2 約占人體惡性腫瘤的

2、0.2－1%3 占頭頸惡性腫瘤的 3.06%4 女性多于男性，一般為2-4：1 發(fā)病年齡一般為21－40歲，以40歲左右居多,P1 甲狀腺癌,,,,分 類,1. 乳頭狀腺癌(Papillary Adenocarcinoma) 最常見的類型2. 濾泡性腺癌(Follicular Adenocarcinoma) 次常見的類型3. 髓樣癌(Medullary Carcinoma) 甲

3、狀腺濾泡旁細胞（C細胞）發(fā)生的癌，惡性度較高4. 未分化癌（Undifferentiated Carcinoma）,,,①細胞組織學：結(jié)甲是甲狀腺濾泡的病變，表現(xiàn)為濾泡的高度擴張，濾泡壁細胞扁平，充滿大量膠體。而最常見的甲狀腺癌不是濾泡狀而是乳頭狀；②發(fā)病年齡：甲狀腺癌的發(fā)病年齡明顯低于結(jié)甲，似乎不支持甲狀腺癌繼發(fā)于結(jié)甲；③ 發(fā)病率：結(jié)甲在人群中為4萬/100萬，而甲狀腺癌僅為40/100萬，遠低于甲狀腺癌在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中

4、 4%～17%發(fā)生率,P2：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌關(guān)系？,,,（1）放射線（2）內(nèi)分泌紊亂：乳頭狀腺癌與TSH關(guān)系密切（3）遺傳因素：髓樣癌可能與染色體遺傳有關(guān),P3：甲狀腺癌的發(fā)病原因,但大多數(shù)甲狀腺癌患者從未有放射性接觸史，與上訴因素也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性,病 例,,女，60歲，2005年因右側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)行手術(shù)治療2010年因右側(cè)頸部包塊查CT懷疑甲狀腺癌2010年5月12日行右甲狀腺全切、左甲狀腺部分切除術(shù)

5、，病理：嗜酸細胞癌,P4：什么是嗜酸細胞癌？P5：如何治療？,,,P4嗜酸細胞癌及其特征,濾泡性腺癌(Follicular Adenocarcinoma) 當組織中嗜酸細胞大于75%時稱為甲狀腺嗜酸細胞癌,,Hurthle cell carcinoma a Population-level analysis of 3311 patientsPaolo Goffredo, sanzin

6、ana A. Roman , Julie A. SonaYalu university school of MeditionCancer February 1,2013,,METHODS,,1988-2009 thyroid cancerHCC (3311) ODTC(59585)Surveillance, epidemiology, and end results d

7、atabase,,,RESULTS,HCC represents 3-7% of all DTCPatients with HCC have a high propensity for lymph node and distant metastasis, late recurrence, and a decreased avidity for 131I, making it a more aggressive tumor than

8、other differentiated thyroid cancers.,,,Patients who were diagnosed with HCC were older (57.6y vs 48.9y), and fewer patients were alived at the end of the follow-up(82.1-89.2%).Whites were diagnosed with HCC more ofte

9、n than Blacks (85.9%-82.8%),RESULTS,一 手術(shù)治療二 非手術(shù)治療 放射治療 內(nèi)分泌治療化學藥物治療 靶向治療,P5 治 療,,手術(shù)治療,手術(shù)是治療甲狀腺癌的重要手段之一。根據(jù)腫瘤的病理類型和 侵犯范圍的不同，其方法也不同。 (1) 甲狀腺單葉加峽部切除術(shù) (2) 甲狀腺次全切除術(shù)或全甲狀腺切除術(shù)

10、(3) 甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù),,病 例,,2010年5月12日行右甲狀腺全切、左甲狀腺部分切除術(shù)，病理：嗜酸細胞癌。術(shù)后口服優(yōu)甲樂。2010年8月、9月分別行131I治療。P6：術(shù)后口服優(yōu)甲樂的作用？P7：131I治療指征？該患者行131I效果如何？,,,P5：術(shù)后口服優(yōu)甲樂的作用？,DTC（乳頭狀癌及濾泡狀癌）術(shù)后應進行TSH抑制治療，即口服優(yōu)甲樂對已清除全部甲狀腺的DTC患者，抑制治療的劑量通常高于單純替代劑

11、量，平均約1.5-2.5ug/kg/d：起始50ug/d，每4周左右測定TSH，達標后1年內(nèi)每2-3月、2年內(nèi)每3-6月、5年內(nèi)每6-12月復查TSH。如有漏服，應服用雙倍劑量，直至補足所有漏服劑量TSH抑制最佳目標值應滿足：既能降低DTC復發(fā)、轉(zhuǎn)移和相關(guān)死亡，又能減少外源性亞臨床甲亢所致副作用,,基于雙風險評估的DTC患者術(shù)后TSH抑制治療目標mU/L,,附：高中低危標準,,,P6：131I治療指征？,適應癥：①III和IV期D

12、TC；②所有年齡小于45歲II期DTC；③大多數(shù)年齡大于45歲DTC；④選擇性I期DTC，特別是腫瘤多灶、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外或血管浸潤的患者；⑤激進型患者（高細胞、島細胞或柱細胞類型）禁忌癥：①妊娠期和哺乳期婦女；②術(shù)后創(chuàng)面未愈合；③肝腎功能嚴重損害，WBC小于3x109/l準備：停優(yōu)甲樂4-6周（目的使TSH升高到30uIU/ml） 忌碘2-4周,HCC大多數(shù)不吸碘但有觀點認為，131I治療后

13、有以下優(yōu)點：① 可以去除殘留的正常甲狀腺組織，降低復發(fā)幾率；② 部分轉(zhuǎn)移灶在甲狀腺完全去除后，可吸收131I；③ 應用131I治療后，通過檢測Tg水平變化 觀察HCC有無復發(fā)或轉(zhuǎn)移的敏感性增強,P6：該患者效果如何？,,病 例,,2010年8月、9月分別行131I治療2011年12月發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部包塊、手術(shù)2012年12月因甲狀腺球蛋白升高，口服索拉菲尼1月無效2015年淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移P7：

14、甲狀腺球蛋白？P8：下一步治療？,,,P7：甲狀腺球蛋白TG,TG來源于功能性甲狀腺組織，正常人血中有TG存在，且受TSH調(diào)節(jié)；甲亢、甲狀腺炎、甲狀腺腫瘤患者中TG均可升高；TG在術(shù)前鑒別診斷上價值較?。荒承〥TC患者分化程度較好，可以分泌TG；DTC患者術(shù)后，特別是經(jīng)131I完全去除甲狀腺后，血中TG消失，若TG重新出現(xiàn)或者增高，則是復發(fā)和轉(zhuǎn)移的特異性標志,,P8：下一步治療,甲狀腺癌的發(fā)生是一系列遺傳和表觀上的改

15、變，包括：體細胞突變的激活及失活、基因表達模式的改變，微小RNA調(diào)節(jié)異常和基因異常甲基化 70%乳頭狀癌發(fā)現(xiàn)BRAF、RAS、RET/PTC癌基因70%的濾泡癌發(fā)現(xiàn)RAS、PAX8/PPARc癌基因低度分化及未分化癌可見TP53及CTNNB1癌基因,,,BRAF基因點突變99%為V600E乳頭狀及1/3的髓樣癌和未分化癌中均有BRAF突變最常見的突變類型BRAF與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外擴散、疾病分期（III

16、/IV）及癌復發(fā)密切相關(guān)BRAF突變與PTC復發(fā)后與放射碘親和力缺失密切相關(guān)，致使放射性碘131治療抵抗BRAF V600E是預測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠方法,,,RAS點突變NRAS 第61位密碼子點突變或HRAS第61位密碼子點突變45%乳頭狀癌和26%濾泡狀癌都存在RAS突變RAS在甲狀腺良惡性腫瘤中均存在,,RET/PTC基因重排乳頭狀癌10號染色體上隱匿RET/PTC1及PTC3基因重排但RE

17、T基因被認為在髓樣癌中與種系或體細胞突變最為密切相關(guān)RET/PTC1與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，對于一個細胞學不確定的標本，如果RET陽性就需要甲狀腺全切該患者檢測發(fā)現(xiàn)：RET基因上3個胚系突變，其中的RET Val292Met是家族性髓樣甲狀腺癌（病理上腫瘤細胞也可表現(xiàn)為嗜酸性）的可疑致病突變,,,靶向藥物-索拉菲尼2013年FDA批準治療局部復發(fā)或者轉(zhuǎn)移、放射碘抵抗的進展期DTC（400mg bid）,Sorafen

18、ib (NEXAVAR) and differentiated thyroid cancer. Toxic, and no proof of improved survival.,Prescrire Int. 2016 Feb;25(168):37.,靶向藥物-帕唑帕尼1,Efficacy of pazopanib in progressive, radioiodine-refractory, metast

19、atic differentiated thyroid cancers: results of a phase 2 consortium study,,Lancet Oncol. 2010 Oct; 11(10): 962–972.,,MethodsThis phase 2 trial was done from Feb 22, 2008, to Jan 31, 2009, in patients with metastatic,

20、 rapidly progressive, radioiodine-refractory differentiated thyroid cancers. Each patient received 800 mg continuous pazopanib daily in 4-week cycles until disease progression, drug intolerance, or both occurred.,,Find

21、ings39 patients were enrolled. Clinical outcomes could, therefore, be assessed in 37 patients (19 [51%] men, median age 63 years).Confirmed partial responses were recorded in 18 patients (response rate 49%, 95% CI

22、35–68).16 (43%) patients required dose reductions owing to adverse events, the most frequent of which (any grade) were fatigue (29 patients), skin and hair hypopigmentation (28), diarrhoea (27), and nausea (27).,,,Mult

23、iinstitutiona  phase 2 trial of pazopanib monotherapy in advanced anaplastic thyroid cancer.,J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3179-84. Epub 2012 Jul 6.,靶

24、向藥物-帕唑帕尼2,,Sixteen trial patients were enrolled; 15 were treated,11 of 15 had progressed through prior systemic therapy. Four patients required one to two dose reductions; severe toxicities (grades >3) were hypertensi

25、on (13%) and pharyngolaryngeal pain (13%).Treatment was discontinued because of : disease progression (12 patients), death due to a possibly treatment-related tumor hemorrhage (one patient), and intolerability (radiati

26、on recall tracheitis and uncontrolled hypertension, one patient each). Median time to progression was 62 d; median survival time was 111 d.,Findings,,,靶向藥物-舒尼替尼,,Phase 2 clinical trial of sunitinib as adjunctive treatm

27、ent in patients with advanced differentiated thyroid cancer.,Eur J Endocrinol. 2016 Mar;174(3):373-80. doi: 10.1530/EJE-15-0930. Epub 2015 Dec 15.,This was a single center, nonrandomized, open-label, phase 2 cl

28、inical trial. In total, 23 patients were enrolled and were treated with a starting daily, oral dose of 37.5 ?mg sunitinib. Patients were evaluated with imaging, laboratory tests, and physical examination periodically

29、 per protocol.,Methods,,Six (26%) patients achieved a partial response (PR), and 13 (57%) had stable disease (SD) for a clinical benefit rate (PR+SD) of 83%. The overall median PFS was 241 days . The most common adver

30、se events included grades 1 and 2 decreases in blood cell counts (especially leukocytes), diarrhea, fatigue, hand-foot skin reaction, nausea, musculoskeletal pain, and hypertension.,Results,,凡德他尼：FDA批準用于癥狀性或進展性

31、髓樣癌;XL184：FDA批準用于進展期轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌,靶向藥物-其他,,診斷,,甲狀腺掃描：99mTc或131I同位素掃描，一般可將甲狀腺結(jié)節(jié)分為四類：① 熱結(jié)節(jié)：多見于自主性毒性甲狀腺腫。② 溫結(jié)節(jié)：表示攝碘功能與周圍正常甲狀腺組織大致相同。③ 涼結(jié)節(jié)：表示結(jié)節(jié)攝碘功能低于其鄰近的正常甲狀腺組織。④ 冷結(jié)節(jié)：表示結(jié)節(jié)完全沒有吸碘功能。甲狀腺癌的同位素掃描圖像多為冷結(jié)節(jié)和涼結(jié)節(jié)，很少溫結(jié)節(jié)，熱結(jié)節(jié)罕