類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物學(xué)標(biāo)志和預(yù)測(cè)模型

1、New biomarkers and prediction modes for complex diseases (2),wanglan2014-06-04,What is a complex disease?,For the most part, complex diseases are caused by a combination of genetic, environmental,

2、and lifestyle factors, most of which have not yet been identified. 遺傳（多個(gè)基因、一個(gè)基因的多個(gè)突變）對(duì)于復(fù)雜疾病來(lái)說(shuō)，每個(gè)基因影響有限，單獨(dú)不足以致病復(fù)雜疾病在普通人群中發(fā)病率較高, 所以也叫“常見(jiàn)疾病”（common diseases）,RA(rheumatoid arthritis),Background:類風(fēng)

3、濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以慢性對(duì)稱性多關(guān)節(jié)滑膜炎、骨及軟骨破壞為主要特征的全身性自身免疫性疾病。RA在全世界均有發(fā)病, 平均發(fā)病率為1％, 而我國(guó)患病率為0.32％~0.36%，致殘率高達(dá)40％以上, 縮短人們的期望壽命，增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為RA的病因與感染、營(yíng)養(yǎng)、遺傳、免疫、代謝、內(nèi)分泌、物理等多種因素有關(guān)。近十年來(lái),隨著RA生物學(xué)標(biāo)志研究的發(fā)展，RA診斷和治療取得顯著進(jìn)展。但是尋找敏感可靠的診斷標(biāo)記

4、和新的治療干預(yù)靶標(biāo)仍然是臨床面臨的挑戰(zhàn)性問(wèn)題。,RA的生物學(xué)標(biāo)志和預(yù)測(cè)模型,,,生物學(xué)標(biāo)志在RA診斷中的應(yīng)用1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)以上7條滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎可診斷RA，條件1-4必須持續(xù)至少6周,典型患者用此標(biāo)準(zhǔn)易診斷，不典型及早期患者易出現(xiàn)誤診或漏診,RFRF是由于感染因子（細(xì)菌、病毒等）引起體內(nèi)產(chǎn)生的以變性IgG為抗原的一種抗體，主要存在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的血

5、清和關(guān)節(jié)液中。人體內(nèi)普遍存在著類風(fēng)濕因子，并起著一定的生理作用。RF的量超過(guò)一定的滴度時(shí)稱類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。未經(jīng)治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者其陽(yáng)性率為80%，且滴定度常在1：160以上。臨床上動(dòng)態(tài)觀察滴定度多少，可作為病變活動(dòng)及藥物治療后療效的評(píng)價(jià)。其他風(fēng)濕性疾病如SLE陽(yáng)性率為20%—25%；硬皮病與皮肌炎陽(yáng)性率為10%-24%，滴度較低。,RF對(duì)RA的敏感性和特異性不高，診斷價(jià)值有限,最近十幾年，人們逐漸發(fā)現(xiàn)瓜氨酸化現(xiàn)象與

6、RA的密切關(guān)系。,PAD催化蛋白瓜氨酸化,,抗瓜氨酸化蛋白抗體,臨床癥狀出現(xiàn)前就可檢測(cè)到，有助于不典型及早期RA患者的診斷。已納入ACR/EULAR2010年RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)，廣泛應(yīng)用于臨床。,2011年9月在北京召開(kāi)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎國(guó)際論壇上，北京大學(xué)人民醫(yī)院的蘇茵教授介紹了其團(tuán)隊(duì)的研究成果：,RA預(yù)測(cè): 雖然某些環(huán)境和遺傳因素可能導(dǎo)致RA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加,但是迄今還沒(méi)有研究證明哪些高危人群確實(shí)發(fā)展成為RA。研

7、究發(fā)現(xiàn)血液中抗-CCP抗體在RA起始之前的最多9 年前就可以被檢測(cè)到,是 預(yù)測(cè)RA 的一個(gè)非常有價(jià)值的標(biāo)志物。,RA預(yù)后預(yù)測(cè),RA預(yù)后良好的界定(無(wú)明確界定),RA預(yù)后不良的界定長(zhǎng)期未能達(dá)到臨床緩解（DAS28>2.6， SDAI>3.3）影像學(xué)改變——骨和軟骨的快速、進(jìn)行性侵蝕和破壞血清學(xué)指標(biāo)——高滴度陽(yáng)性(ESR, RF, CRP, AKA, CCP),RA的預(yù)后預(yù)測(cè)①抗CCP抗體陽(yáng)性者的骨關(guān)節(jié)破壞

8、較陰性者嚴(yán)重 Visser H. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent erosive arthritis. Arthritis Rheum,2002.②RA患者第一次就診時(shí)檢測(cè)抗CCP抗體可預(yù)測(cè)2 年后是否發(fā)生骨侵蝕 Schellekens GA. The diagnostic properties

9、 of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic cirtrullinated peptide. Arthritis Rheum,2000.③持續(xù)增高的ESR、CRP以及出現(xiàn)類風(fēng)濕血管炎、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)預(yù)示不良的預(yù)后 [1] Furst DE. Predictors of worsening clinical variables and outcomes in RA

10、. [2] Van Zenben D, Factors predicting outcome of RA: results of a followup study. [3] Combe B. prognostic factors in RA. Comparative study of two subsets of patients according to severity of articular

11、damage.,通過(guò)預(yù)測(cè)RRP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可以預(yù)測(cè)RA的預(yù)后快速影像學(xué)進(jìn)展（rapid radiographic progression,RRP）定義： 調(diào)整后的SHARP評(píng)分（ sharp/van der heijde score,SHS） ≥ 5U / year （相當(dāng)于1個(gè)關(guān)節(jié)在1年內(nèi)徹底破壞）,,利用研究中早期RA病人的臨床、血清學(xué)和影像學(xué)結(jié)果，分別生成兩個(gè)模型。矩陣中每一個(gè)單元中的數(shù)字

12、代表接受IFX+MTX或MTX mono治療的總?cè)藬?shù)中，RRP的比例舉例說(shuō)明：如果一個(gè)RA病人有18個(gè)腫脹關(guān)節(jié)，CRP為7 mg/dl，RF為 380 U/ml，而他用MTX mono治療，那么他有47％的可能出現(xiàn)RRP；如果他用MTX+IFX治療，那么他只有14％的可能性出現(xiàn)RRP。,生物學(xué)標(biāo)志與RA藥物治療效果預(yù)測(cè),各種治療藥物的不斷發(fā)展，使RA治療取得重大進(jìn)展。然而，藥物療效存在個(gè)體差異。選擇可以預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志，可

13、以指導(dǎo)正確的治療。 ① ATIC的SNP（rs12995526)與MTX治療效果有關(guān). （A. Hinks. Association of the 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transformylase gene with response to methotrexate in juvenile idiopathic arthritis, Annals of the

14、Rheumatic Diseases,2011) ② 紅細(xì)胞內(nèi)多聚谷氨酸化MTX的濃度與MTX治療效果有關(guān)（T. Dervieux. Pharmacogenomic and metabolic biomarkers in the folate pathway and their association with methotrexate effects during dosage escalation in rheumatoid

15、arthritis. Arthritis & Rheumatism,2006.） ③ 研究發(fā)現(xiàn),一組由13個(gè)自身抗體和11個(gè)細(xì)胞因子組成的特征圖譜,可以區(qū)分哪些RA患者對(duì)抗-TNF治療有效,而哪些無(wú)效。這種特征圖譜的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率達(dá)到58%-71%。（Hueber W, Tomooka B H, Blood autoantibody and cytokine profiles predict response to anti