肺癌靶向治療專(zhuān)家共識(shí)

1、晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療,前言,NSCLC占肺癌的85％以上，大部分就診時(shí)已屬晚期化療的地位雖然沒(méi)有發(fā)生根本動(dòng)搖，但其療效已達(dá)到一個(gè)平臺(tái)，毒性及不良反應(yīng)也限制了臨床應(yīng)用靶向治療因其可靠的療效且毒性和不良反應(yīng)輕，已成為最受關(guān)注和最有前途的治療手段之一,內(nèi)容提要,驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)EGFR-TKI一線(xiàn)治療EGFR-TKI維持治療EGFR-TKI耐藥后治療策略,驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè),表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變間變性淋巴瘤激酶（

2、ALK）融合基因R0S-1融合基因,EGFR基因突變,EGFR基因突變狀態(tài)是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療晚期NSCLC最重要的療效預(yù)測(cè)因子突變通常發(fā)生于外顯子18～21，其中19外顯子缺失及21外顯子L858R點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的對(duì)EGFR-TKI治療敏感的突變（EGFR敏感突變）非選擇性中國(guó)NSCLC患者中，EGFR總突變率約為30%腺癌患者突變率約為50%，不吸煙腺癌達(dá)60%~70%而鱗癌患者仍有約10%

3、的EGFR敏感突變率因此，需要提高臨床醫(yī)生常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)的意識(shí),EGFR基因突變的檢測(cè)方法,DNA直接測(cè)序法應(yīng)用廣泛，可檢測(cè)已知的突變和未知的突變，但對(duì)標(biāo)本的腫瘤細(xì)胞含量要求較高，一般要求標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞的比例至少不低于30%基于實(shí)時(shí)熒光定量PCR基礎(chǔ)上的方法（如ARMS法）較直接測(cè)序法更加敏感，可檢測(cè)樣品中1.0%?0.1%的突變基因，更適合用于腫瘤細(xì)胞含量較少的小標(biāo)本檢測(cè)。ARMS方法操作簡(jiǎn)單，是目前臨床上較常用的方

4、法，但只能檢測(cè)已知的突變，檢測(cè)費(fèi)用較高,間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因,ALK融合基因是新發(fā)現(xiàn)的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因，ALK融合基因主要出現(xiàn)在不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者，且通常與EGFR基因突變不同時(shí)存在于同一患者NSCLC患者中ALK融合基因的發(fā)生率約為5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因無(wú)突變的NSCLC患者中，ALK融合基因陽(yáng)性率達(dá)25%；我國(guó)EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽(yáng)性率高達(dá)

5、30%~42%,ALK融合基因檢測(cè),目前檢測(cè)ALK基因的方法主要有熒光原位雜交技術(shù)（FISH）、基于PCR擴(kuò)增基礎(chǔ)上的技術(shù)和免疫組織化學(xué)法（IHC）FISH目前仍是確定ALK融合基因的參照標(biāo)準(zhǔn)方法，但價(jià)格昂貴，不適用于ALK陽(yáng)性患者的篩查實(shí)時(shí)熒光定量PCR操作簡(jiǎn)便，敏感度高IHC簡(jiǎn)便易行、價(jià)格便宜、操作方法成熟。目前與FISH結(jié)果的吻合率達(dá)到98.8%，可重復(fù)性達(dá)99.7%，已經(jīng)獲CFDA批準(zhǔn)用于診斷ALK陽(yáng)性的NSCLC患者,R

6、0S-1融合基因,R0S1是另一種酪氨酸激酶受體基因的融合形式，是新近發(fā)現(xiàn)的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因，在NSCLC患者中的發(fā)生率約為1%，年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者中發(fā)生率更高，并且常與其他驅(qū)動(dòng)基因無(wú)重疊。R0S-1融合基因與ALK融合基因的臨床特征非常相似，目前最常用的檢測(cè)方法是FISH法。,驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)小結(jié),NSCLC患者治療前應(yīng)盡量獲取標(biāo)本，進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)EGFR檢測(cè)推薦采用高敏感度的檢查方法，如ARMS法對(duì)于沒(méi)

7、有EGFR基因突變的患者，建議進(jìn)行ALK和R0S-1融合基因檢測(cè)建議有條件的單位同時(shí)進(jìn)行EGFR、ALK和R0S-1基因檢測(cè),EGFR-TKI治療,,EGFR-TKI,一線(xiàn)治療維持治療二線(xiàn)及后續(xù)治療EGFR-TKI耐藥后的治療,,,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,2009年，IPASS:首次證實(shí)亞裔非吸煙或曾輕度吸煙的肺腺癌患者, 吉非替尼一線(xiàn)治療優(yōu)于卡鉑聯(lián)合紫杉醇兩藥化療方案，特別是EGFR突變的患者，其PFS顯著延長(zhǎng)（9.5個(gè)月v

8、s. 6.3個(gè)月，HR=0.48，P＜0.0001）,2010年，在《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》先后發(fā)表的WJTOG3405和NEJSG002研究，再次證實(shí)了EGFR突變的NSCLC患者，一線(xiàn)吉非替尼較標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥方案顯著延長(zhǎng)PFS分別為(9.2月vs. 6.3月, HR=0.489，P＜0.0001）和（10.8月vs. 5.4月，HR=0.30，P＜0.001）,吉非替尼一線(xiàn)治療優(yōu)于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)含鉑兩藥化療方案,EGFR-TKI一線(xiàn)

9、治療,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,,,吉非替尼治療EGFR突變陰性患者是無(wú)效的,吉非替尼應(yīng)該只用于EGFR突變的NSCLC患者,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,這是一個(gè)具有里程碑意義的靶向治療研究，開(kāi)啟了真正意義的肺癌個(gè)體化治療之門(mén),EGFR-TKI一線(xiàn)治療,WJTOG3405研究,對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，TKI是否使用會(huì)直接影響患者總生存,PFS研究結(jié)果,NEJ002研究,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,OS研究結(jié)果,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,

10、NEJ002研究,生物標(biāo)志物分析結(jié)果：1、EGFR類(lèi)型（19外顯子缺失 HR=0.13；21外顯子突變 HR=0.26）， 厄洛替尼治療均可獲益；2、19外顯子缺失的PFS更長(zhǎng)（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567）， 但無(wú)顯著差異。3、對(duì)c-MET、K-ras、PTEN等標(biāo)志物檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)可進(jìn)一步優(yōu)化治療策略。,首個(gè)證實(shí)EGFR突變NSCLC患者，厄洛替尼一線(xiàn)治療顯著優(yōu)于G/C方案,

11、2010年ESMO上，中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組（C-TONG）OPTIMAL研究，晚期NSCLC 的Ⅲ期前瞻性隨機(jī)臨床研究,入組：165例，初治，EGFR突變，厄洛替尼 vs. 吉西他濱+卡鉑結(jié)果：PFS—13.1月 vs. 4.6月（HR=0.16，P＜0.0001）。,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,一線(xiàn)使用厄洛替尼較G/C能夠 顯著延長(zhǎng)PFS接受厄洛替尼組患者生活質(zhì)量較G/C組顯著改善,OPTIMAL研究,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,

12、EGFR-TKI一線(xiàn)治療,OPTIMAL研究亞組分析結(jié)果,OPTIMAL研究結(jié)論1.OPTIMAL證明，厄洛替尼一線(xiàn)治療晚期EGFR突變的NSCLC患者PFS優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)化療2.療效與年齡，性別，PS評(píng)分，疾病分期，腫瘤的組織學(xué)類(lèi)型和吸煙狀況等無(wú)明顯的相關(guān)性3.厄洛替尼組的QOL顯著好于接受G/C治療的患者4.厄洛替尼是EGFR突變的NSCLC患者一線(xiàn)治療的重要方法,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,EURTAC Ⅲ期研究中期分析 （

13、西班牙） —EGFR突變?nèi)巳?厄洛替尼 vs 化療,R.Rosell et al: No:7503,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,PFS in ITT population (updated analysis 26 Jan 2011),OS in ITT population (interim analysis 2 Aug 2010),厄洛替尼可顯著延長(zhǎng)EGFR突變?nèi)巳旱腜FS，但對(duì)OS無(wú)影響,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,EU

14、RTAC: OS and PFS Across Patient Subgroups,No PFS benefit of erlotinib vs chemotherapy among former smokers,Rosell R, et al. ASCO 2011. #7503.,,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,EURTAC研究結(jié)論1.EURTAC 是第一個(gè)比較EGFR-TKI與化療一線(xiàn)治療EGFR 突變的高加索人群的前瞻性研究2

15、.研究結(jié)果；厄洛替尼 vs 標(biāo)準(zhǔn)化療, 顯著延長(zhǎng)PFS,進(jìn)展或 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了63% (HR=0.37)3. OS數(shù)據(jù)目前還不成熟，兩組后續(xù)交叉治療比例較高4. EGFR突變陽(yáng)性患者, 厄洛替尼治療較一線(xiàn)化療顯著獲益,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,EGFR-TKI的不良反應(yīng)較輕，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)（皮疹、瘙癢、皮膚干燥及痤瘡等）和腹瀉第一代EGFR-TKI不良反應(yīng)的發(fā)生率在50%以上，但通常較輕微，3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率

16、約為2%~10%，較少見(jiàn)而嚴(yán)重的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺炎，其發(fā)生率約為1%，要特別加以重視，因間質(zhì)性肺炎發(fā)生后，如處理不當(dāng)或不積極，可導(dǎo)致患者死亡第二代EGFR-TKI（阿法替尼）較第一代EGFR-TKI的不良反應(yīng)發(fā)生率更高且更為嚴(yán)重,EGFR-TKI一線(xiàn)治療,EGFR-TKI一線(xiàn)治療小結(jié),對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，推薦一線(xiàn)使用EGFR-TKI對(duì)于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，可考慮一線(xiàn)化療聯(lián)合間插厄洛替

17、尼6個(gè)周期，然后采用厄洛替尼維持治療,晚期NSCLC的靶向維持治療,,NSCLC維持治療,一線(xiàn)化療后“等待”（隨機(jī)III期臨床研究）： 50%患者在停止治療后的2個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展 ¼到1/3的患者由于各種原因未能接受二線(xiàn)治療,持續(xù)化療的局限性 最初2、3個(gè)周期化療效果明顯，后續(xù)化療，不增加療效，常增加毒副反應(yīng)，影響生活質(zhì)量,晚期肺癌治療模式,NSCLC維持治療,維持治療: 繼續(xù)用化療有效，但血液毒性大,靶向藥物維持是否可

18、行？,NSCLC維持治療,Efficacy and tolerability data from a randomized, placebo-controlled, parallel-group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC (INFORM) (C-TONG 0804)

19、L Zhang, SL Ma, XQ Song,BH Han, Y Cheng,C Huang, SJ Yang, XQ Liu, YP Liu,MZ Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM investigators,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,NSCLC維持治療,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,NSCLC維持治療,L Zha

20、ng, et al ASCO 2011. # 7511,NSCLC維持治療,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,NSCLC維持治療,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,NSCLC維持治療,靶向藥物吉非替尼維持治療能明顯延長(zhǎng)肺癌病人的疾病緩解期維持治療，腫瘤持續(xù)縮小、生活質(zhì)量改善基因突變者獲益更加明顯對(duì)于一線(xiàn)化療獲得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考慮吉

21、非替尼或厄洛替尼維持治療,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,NSCLC維持治療小結(jié),EGFR-TKI耐藥后的治療策略,,EGFR-TKI耐藥問(wèn)題,雖然吉非替尼等以表皮生長(zhǎng)因子受體為作用靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI)對(duì)晚期肺癌有較好療效，但使用7-9月后不可避免地出現(xiàn)耐藥，成為限制該類(lèi)藥物療效提升的瓶頸EGFR-TKI原發(fā)性、獲得性耐藥機(jī)制 繼發(fā)性耐藥：接受EGFR-TKI治療后曾經(jīng)出現(xiàn)

22、療效（腫瘤緩解、進(jìn)展延遲、癥狀改善等）而后又惡化。將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效的NSCLC患者,EGFR-TKI耐藥問(wèn)題,可能機(jī)制：二次突變 —EGFR基因20號(hào)外顯子第790號(hào)位點(diǎn)的蛋氨酸被蘇氨酸取代（T790M突變），阻礙了EGFR與厄洛替尼或吉非替尼的結(jié)合，或增加EGFR與其配體ATP的親和力。,EGFR-TKI耐藥問(wèn)題,EGFR-TKI耐藥后治療策略,EGFR-TKI耐藥后治療