腫瘤在分子水平上的發(fā)病機制

1、,腫瘤在分子水平上的發(fā)病機制 pathogenic mechanism of tumor at the molecular level,,,選題背景,腫瘤的危害性極大 統(tǒng)計結(jié)果顯示：每年，全世界死于癌癥的患者約700萬；中國約有260萬，還有200萬新發(fā)腫瘤病例。我國癌癥發(fā)病所呈現(xiàn)的新特點是：上消化道癌癥居高不下，這些是發(fā)展中國家的普遍高發(fā)的癌癥；肺癌、結(jié)直腸癌及乳腺癌等迅速上升，這些是發(fā)達國家的高發(fā)癌癥。近年來，男性肺

2、癌發(fā)生率上升了159％，女性上升122.6％。20世紀70年代、90年代和21世紀初，每年死于癌癥的人數(shù)分別為70萬、117萬和150萬。目前，全國因癌癥死亡人數(shù)已在各類死因中位居第一，每死亡5人，即有1人死于癌癥。我國農(nóng)村地區(qū)癌癥死亡率上升速度明顯高于城市，癌癥高發(fā)區(qū)也多分布在農(nóng)村和西部地區(qū)。癌癥已經(jīng)成為我國農(nóng)民因病致貧、因病返貧的重要原因。癌癥在中國已成為最大的公共衛(wèi)生問題,腫瘤在分子水平上的發(fā)病機制還不明了,免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展,選題

3、意義,為找到腫瘤在微觀上的發(fā)病機制理清思路；,為腫瘤新的觀測指標的進一步研究理清思路；,為治療靶點的進一步研究理清思路。,論文結(jié)構(gòu),,,各腫瘤在分子水平上發(fā)病機制的介紹,3,,,總 結(jié),4,6,,,摘要,1,腫瘤的內(nèi)涵及分類腫瘤微觀上的發(fā)病機制研究現(xiàn)狀,腫瘤的內(nèi)涵腫瘤（Tumor） 是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。,腫瘤的分類及其對機體的

4、影響,良性腫瘤：對機體的影響較小，主要表現(xiàn)為局部壓迫和阻塞癥狀，其影響主要與發(fā)生部位和繼發(fā)變化有關(guān)。惡性腫瘤：由于分化不成熟、生長較快，浸潤破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能，并可發(fā)生轉(zhuǎn)移，因而對機體影響嚴重。惡性腫瘤除可引起與上述良性腫瘤相似的局部壓迫和阻塞癥狀外，還可有發(fā)熱、頑固性疼痛，晚期可出現(xiàn)嚴重消瘦、乏力、貧血和全身衰竭的狀態(tài)。,腫瘤微觀上的發(fā)病機制研究現(xiàn)狀,由于腫瘤的危害性極大，嚴重影響了人類的健康，于是很多研究者將注意力集中到腫瘤

5、上來，很多研究者做了分子水平上的研究，希望找到腫瘤在微觀上的具體發(fā)病機制，但是腫瘤在分子水平上的發(fā)病機制還是不明了,論文章節(jié)介紹,,,總 結(jié),4,,,摘要,1,TGF-β1和p15與外陰癌變的關(guān)系,Lyn在CD24調(diào)控結(jié)直腸癌侵襲過程中的作用及機制,白細胞介素-1與宮頸癌遺傳易感性關(guān)系的分子流行病學(xué)研究,siRNA對乳腺癌特異性基因BCSG1表達影響及與S100A4、ETS1、VEGF、CD105基因表達關(guān)系,trop2與腫瘤,T

6、GF-β和p15與外陰癌變的關(guān)系,轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一類多功能的多肽類生長因子，對于腫瘤細胞起雙向調(diào)節(jié)作用，即可促進細胞增殖，又可以抑制細胞的生長。通常認為，TGF-β抑制細胞增殖的重要機制是對細胞周期的阻滯作用，主要通過對細胞周期素(cyclin)，細胞周期素依賴激酶(CDK)，細胞周期素依賴激酶抑制因子(CDK inhibitor，CKI)以及c-myc癌基因

7、的表達水平及功能狀態(tài)進行調(diào)控，使pRb去磷酸化而活化，活化的pRb結(jié)合并抑制大量生長因子，導(dǎo)致細胞停滯在G1期。,TGF-β1和p15與外陰癌變的關(guān)系,細胞周期示意圖,TGF-β和p15與外陰癌變的關(guān)系,TGF-β通過Smads分子傳遞細胞周期抑制信號。 TGF-βRII結(jié)合TGF-β后發(fā)生自身磷酸化，隨后與TGF-βRI，形成受體復(fù)合物并激活TGF-βI，活化的TGF-βRI使下游底物R-Smads磷酸化，活化的R-Smads與Sma

8、ds4形成異聚體轉(zhuǎn)移至胞核內(nèi)，在核內(nèi)各種轉(zhuǎn)錄因子的作用下，直接與DNA上特定的Smad結(jié)合元件(Smad．binding elements，SBEs)結(jié)合或與其他核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控各種靶基因轉(zhuǎn)錄，阻止細胞由G1期進入S期，從而抑制細胞增殖。,TGF-β1和p15與外陰癌變的關(guān)系,TGF-β1和p15與外陰癌變的關(guān)系,p15基因是近年研究發(fā)現(xiàn)的多種腫瘤抑制基因(multiple tumor suppressor，MTS)，屬于CKIs

9、中的INK4家族，它參與正常細胞生長調(diào)控，通過與D型cyclins結(jié)合，抑制CDK4和CDK6的蛋白催化活性，從而誘導(dǎo)細胞周期G1期阻滯，對細胞周期有負調(diào)控作用。,TGF-β1和p15與外陰癌變的關(guān)系,有研究發(fā)現(xiàn)TGF-β對p15的誘導(dǎo)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，作用位點在p15啟動子-110bp～-30bp一段富含GC的序列上，p15轉(zhuǎn)錄起始位點上游存在三個spl結(jié)合位點，其中第二個是最關(guān)鍵的，在TGF-β的信號作用下，該位點能夠與轉(zhuǎn)錄因子sp

10、l、sp3結(jié)合，活化p15的轉(zhuǎn)錄。,TGF-β1和p15與外陰癌變的關(guān)系,有研究采用realtime PCR及免疫組化方法研究TGF-β1和p15基因在外陰鱗癌、外陰上皮內(nèi)瘤樣病變及正常外陰皮膚中的表達，并通過統(tǒng)計學(xué)處理，探討它們與外陰癌變之間的關(guān)系。得到了以下結(jié)論1．TGF-β1的表達可能與外陰癌變的過程有關(guān)，與外陰鱗狀細胞癌的臨床分期和病理類型無關(guān)。2．p15的表達缺失可能與外陰鱗狀細胞癌的發(fā)生有關(guān)。3．TGF—β1和p15在外陰鱗

11、狀細胞癌組織中的表達具有正相關(guān)性，提示在外陰癌發(fā)生過程中二者可能具有協(xié)同性抑制作用。,論文章節(jié)介紹,5,6,,,摘要,1,從以上可見腫瘤的發(fā)生與多種分子的異常表達有關(guān)，如trop2、CD24、IL-1β、TGF-β1和p15等的異常表達都有可能引發(fā)腫瘤。引起腫瘤的機制：有的是因分子激活smad信號分子，Lyn、ERKl／2和p38；有的是通過激活ERK MAPK途徑自己的想法：多個研究里提到引發(fā)腫瘤的機制的關(guān)鍵一步是激活了ERK，于