應激性消化道粘膜病變

1、應激（Stress） 是指機體在各種內外環(huán)境因素刺激下所出現的全身性的非特異性適應性反應。,,,,應激源不同表現不同應激反應,,應激源（stressor）,,應激源,,,,,,化學,物理,社會文化,心理,生物,毒物藥物,煙酒,飲食,咖啡,工作壓力生活壓力政治經濟文化道德,溫度變化劇烈振動不良照明活動限制,疲勞疼痛嚴重疾病細菌病毒寄生蟲等,重大打擊環(huán)境改變人際不和情緒變化,應激原是指引起應激反應的

2、各種刺激因素：外環(huán)境因素、機體的內在因素（疾?。⑿睦砩鐣h(huán)境因素。軀體應激由理化、生物因素引起； 心理應激由社會、心理因素引起。,,應激反應的基本表現,應激源,,應激反應的基本表現,應激源,應激的神經--內分泌反應,藍斑 - 去甲腎上腺素能神經元（ LC-NE ） LC-NE 的主要作用是引起與應激相關的情緒反應。其中樞整合部位（基本單元組成）主要位于腦橋藍斑，藍斑是應激時最敏感的腦區(qū)應激時 LC-NE 的中

3、樞效應主要是引起興奮、警覺及緊張、焦慮等情緒反應。應激時 LC-NE 的的外周效應主要表現為血漿腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺濃度迅速增高，介導一系列的代謝和心血管變化，如心功能增強、血液重分布、血糖升高。,應激的神經--內分泌反應,下丘腦 - 垂體 - 腎上腺皮質系統（ HPA ） 應激時， HPA 軸興奮釋放促腎上腺皮質激素釋放因子（ CRF ）， 使血漿糖皮質激素（ GC ）濃度的升高。是應激時最核心的神經內分泌反應。CRF

4、 增加可促進適應，使機體興奮或愉快感；但過量 CRF 增加會造成適應障礙，出現焦慮、抑郁和食欲不振等。CRF 能促進內啡肽的釋放CRF 促進 LC-NE 神經元的活性，與 LC-NE 軸形成交互影響。,應激的神經--內分泌反應,應激時糖皮質激素分泌增多的生理意義 GC 促進蛋白質分解和糖異生 ，保證重要器官的葡萄糖供應。 GC 可提高心血管對兒茶酚胺的敏感性（ 表現為對血壓的維持起允許作用） GC 能抑制多種炎性介質和細胞因子

5、的生成、釋放和激活 GC 還具有穩(wěn)定溶酶體膜和減輕有害因素對細胞的損傷作用。,應激的神經---內分泌反應,其他激素反應 分泌增加的激素有：胰高血糖素、抗利尿激素、 β- 內啡肽、醛固酮、生長激素。分泌減少的激素有：胰島素、促甲狀腺素釋放激素、促甲狀腺素。,應激的細胞體液反應,急性期反應蛋白 （ acute phase protein, APP ）指炎癥、感染、組織損傷時血漿中某些蛋白質濃度于短時間內（數小時至數天）迅速升高，這些

6、蛋白質稱為急性期反應蛋白。屬分泌型蛋白另外，有少數蛋白在急性期反應時減少，稱為負急性期反應蛋白，如白蛋白、前白蛋白、運鐵蛋白等。 熱休克蛋白（Heat shock protein, HSP）, 又稱應激蛋白，非分泌型蛋白. 1 ）結構性 HSP ：正常時存在細胞內，是細胞的結構蛋白。其基本功能是幫助新生的蛋白質進行正確的折疊、移位、維持以及降解。 2 ）誘生性 HSP ：在應激時可以誘導生成或合成增加。其基本功能與應激時受損蛋白

7、質的修復或移除有關，保護細胞免受嚴重損傷，加速修復，從而提高細胞對應激原的耐受性。,應激時機體的功能代謝變化,免疫功能變化 主要表現為兩方面：自身免疫?。?HSP在自身免疫病的發(fā)生過程中起一定作用，因為HSP攜帶抗原肽，誘導活化T細胞等，引起自身免疫病。免疫抑制：慢性應激時免疫功能低下，主要機制HPA軸興奮，GC 增加抑制炎癥和免疫反應。心血管系統的變化基本變化為心率加快，心肌收縮力增加，心輸出量增加，血壓

8、升高。冠脈血流通常是增加的，精神應激在某些情況下可引起冠脈痙攣。交感—腎上腺髓質系統興奮，降低心室纖顫的閾值,可誘發(fā)心室纖顫，導致猝死。,應激時機體的功能代謝變化,消化系統的變化慢性應激時，食欲降低，也有時出現進食增加。應激性潰瘍和胃腸道消化、吸收、運動功能障礙等變化。 胃腸血管收縮血流量減少，胃腸缺血。血液系統的變化血細胞：WBC數目增加，核左移，血小板增加，黏附增加，抗感染增加。血漿：纖維蛋白原等凝血因子增加，血漿纖

9、溶酶原增加，抗凝血酶III 增加，抗損傷出血。也促進血栓，DIC的發(fā)生。慢性病人常發(fā)生貧血。,應激性消化道粘膜病變的定義,應激性消化道粘膜病變（SRMD)，是指機體在各類嚴重創(chuàng)傷危重疾病等嚴重應激狀態(tài)下，發(fā)生的急性消化道糜爛、潰瘍等病變，最后可導致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化。是最常見的應激相關疾病。 急性胃粘膜病變、應激性潰瘍、急性糜爛性胃炎、急性出血性胃炎等,,應激性消化道粘膜病變,SRMD發(fā)病率比較高，估計在 75%-

10、100% 。造成威脅的通常是大出血，病死率可高達 50% 。 病理改變:在發(fā)生應激情況后幾小時內若作胃鏡檢查幾乎所有病人均可發(fā)現胃粘膜蒼白，有散在的紅色瘀點局限于胃底。顯微鏡檢查可見粘膜水腫，粘膜下血管充血，很少炎癥細胞浸潤。電鏡檢查多處上皮細胞膜破壞，有的地方整片上皮細胞脫落，暴露其下的粘膜固有層。發(fā)生應激情況24～48小時后，粘膜多發(fā)性糜爛、單個的或多發(fā)性的潰瘍，潰瘍的直徑可達 2cm 。周圍無水腫、炎性細胞浸潤或纖維化。顯微鏡

11、下可見粘膜有局限性出血和凝固性壞死，周圍無炎性細胞浸潤或纖維化。應激性潰瘍多發(fā)生在胃底。,胃液,胃粘液層,粘液顆粒,上皮細胞,胃粘液-粘膜屏障,,,SRMD發(fā)病機制,胃酸和胃蛋白酶分泌增高 通過丘腦下部-垂體-腎上腺皮質系統興奮或因顱內壓增高直接刺激迷走神經核所致 胃粘膜缺血 由于交感 - 腎上腺髓質系統的興奮，使胃和十二指腸粘膜的小血管也發(fā)生收縮，粘膜的血液灌流量顯著減少，于是粘膜發(fā)生缺血缺氧。粘膜

12、缺血使粘膜上皮細胞能量不足，不能產生足量的碳酸氫鹽和粘液。這樣就使由粘膜上皮細胞之間的緊密連接和覆蓋于粘膜表面的碳酸氫鹽粘液層所組成的胃粘膜屏障遭到破壞，胃腔內的 H+ 就順著濃度差進入粘膜；同時，由于粘膜缺血，又不能將侵入粘膜的H+ 及時經血液運走，因而 H+ 就在粘膜內積聚。已經證明， H+ 是主要的 “ 損害性因素 ”, 是形成應激性潰瘍的必不可少的原因。另外，粘膜缺血使粘膜細胞的再生能力降低，因而使已經發(fā)生的缺損不易修復。,S

13、RMD發(fā)病機制,糖皮質激素分泌增多 糖皮質激素使蛋白質的分解大于合成，胃上皮細胞更新減慢而再生能力降低，因而胃粘膜對“損害性因素”抵抗力降低，胃粘膜對 H+ 的屏障作用也被削弱。 胃粘膜合成前列腺素減少 胃粘膜上皮細胞可以合成和釋放前列腺素。 PGs 有保護胃粘膜上皮細胞的作用。,SRMD發(fā)病機制,細胞酸中毒，細胞內溶酶體裂解，釋放溶酶，細胞自溶、破壞、死亡。胃粘膜細胞的能量（糖原）儲備很少而代謝率較高，比其他臟器（如肝

14、、肌肉等）容易因缺血而影響代謝。胃粘膜上皮細胞中以胃底的上皮細胞代謝率為最高，這可以解釋何以應激性潰瘍多發(fā)生在胃底。β- 內啡肽 應激時血漿 β- 內啡肽顯著增多。最近的一些研究提示 ,β- 內啡肽可能作為一種“損害因子”而引起應激性潰瘍。 膽汁酸和溶血卵磷脂 這是十二指腸內的兩種“損害性因素”。膽汁酸來自肝，溶血卵磷脂則是胰腺分泌的酶作用于卵磷脂而形成。故不能對胃粘膜造成損害。在嚴重應激特別是伴有休克時，這種十二指腸至胃的反流

15、加強。,易發(fā)生SRMD 的高危人群,高齡（≥65歲）嚴重創(chuàng)傷休克敗血癥嚴重黃疸多臟器功能衰竭,合并凝血機制障礙臟器移植術后長期使用免疫抑制劑長期胃腸道外營養(yǎng)原有潰瘍病史長時間機械通氣,SRMD上消化道出血的發(fā)生率,,,,SRMD上消化道出血,休克指數來估計失血量，休克指數=脈率/收縮壓*。正常值為0.58，表示血容量正常；指數=1，大約失血800～1200ml（占總血量20%～30%）；指數>1，失血1200～

16、2000ml（占總血量30%～50%）。血紅蛋白測定、紅細胞計數、血細胞壓積可以幫助估計失血的程度。但在急性失血的初期，由于血濃縮及血液重新分布等代償機制，上述數值可以暫時無變化。一般需組織液滲入血管內補充血容量，即3～4h后才會出現血紅蛋白下降，平均在出血后32h，血紅蛋白可被稀釋到最大程度。,SRMD上消化道出血重在預防,胃內pH對止血過程的影響,止血過程為高度pH敏感性反應 酸性環(huán)境不利止血pH 7.0

17、止血反應正常 pH 6.8 以下 止血反應異常 pH 6.0 以下 血小板解聚 凝血時間延長4倍以上 pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能pH 4.0 以下 纖維蛋白血栓溶解,,pH 1- 4 之間有兩 個最適pH可溶解 纖維蛋白血栓 pH = 4 時 活性明顯降低 pH > 6 時 活性完全喪失,,,,,,,,0,20,40,60,80

18、,100,胃蛋白酶最大活性 %,1,2,3,4,胃液 pH,,,,,,,,,,,pH與人胃蛋白酶活性,,不同抑酸劑的作用機理,丙谷胺,雷尼替丁,哌侖西平,,,G,H2,M,,,,,PP,,H+,,K+,,,壁細胞,,洛賽克,防治SRMD的藥物選用,抑酸劑 這類藥物的使用主要是基于在酸性環(huán)境下血凝塊的穩(wěn)定性下降。血小板聚集需要pH>6.0，而血凝塊溶解發(fā)生于pH<6.0。H2受體拮抗劑：西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁

19、等，尚無令人信服的數據支持H2受體拮抗劑的使用。這些藥物不能可靠和恒定地增加胃內pH至6 。但可用于低?；颊叩念A防。質子泵抑制劑：洛賽克,洛賽克與H2拮抗劑作用的比較,抑制質子泵(泌酸的最終環(huán)節(jié))作用強大，完全阻止各種刺激引起的胃酸分泌持續(xù)用藥無耐受性 作用持久、遞增，3 ~5天后達穩(wěn)態(tài)胃內pH維持平穩(wěn),拮抗組胺受體，對胃泌素和乙酰膽堿受體無作用擬酸能力有限迅速產生耐受性用藥12小時后作用減弱、增加劑量不能克服胃內pH

20、波動較大,洛賽克,H2受體拮抗劑,,,不同抑酸劑胃內酸度控制情況比較,用 藥 方 法,術后SRMD預防：40mg q12h,維持3-6天出血止血：80mg推注+8mg/h靜滴，維持5-7天,防治SRMD的藥物選用,止血藥物：止血藥物效果未能證實，不作為一線藥物使用，對有凝血功能障礙者，可靜脈注射維生素K1；為防止繼發(fā)性纖溶，可使用止血芳酸等抗纖溶藥；云南白藥等中藥也有一定療效。對插入胃管者可灌注硫糖鋁混懸液，避免使用冰凍

21、去甲腎上腺素溶液、避免濫用止血藥。,腸內營養(yǎng)與SRMD,采用鼻飼法的腸內營養(yǎng)可中和胃酸，保護胃腸粘膜屏障，預防應激性潰瘍的發(fā)生。采用空腸造瘺法的腸內營養(yǎng)可適當應用抑酸劑，預防應激性潰瘍的發(fā)生。,小 結,SRMD發(fā)病機制中胃酸是關鍵維持胃內pH值大于4，能有效防治SRMD；維持胃內pH值大于6是治療消化道出血的關鍵。洛賽克抑制質子泵(泌酸的最終環(huán)節(jié))，具有強大、持久的抑酸作用，持續(xù)用藥無耐受性 洛賽克應用是減少外科大手術、