應(yīng)激性消化道粘膜病變

1、應(yīng)激（Stress） 是指機體在各種內(nèi)外環(huán)境因素刺激下所出現(xiàn)的全身性的非特異性適應(yīng)性反應(yīng)。,,,,應(yīng)激源不同表現(xiàn)不同應(yīng)激反應(yīng),,應(yīng)激源（stressor）,,應(yīng)激源,,,,,,化學(xué),物理,社會文化,心理,生物,毒物藥物,煙酒,飲食,咖啡,工作壓力生活壓力政治經(jīng)濟文化道德,溫度變化劇烈振動不良照明活動限制,疲勞疼痛嚴重疾病細菌病毒寄生蟲等,重大打擊環(huán)境改變?nèi)穗H不和情緒變化,應(yīng)激原是指引起應(yīng)激反應(yīng)的

2、各種刺激因素：外環(huán)境因素、機體的內(nèi)在因素（疾?。⑿睦砩鐣h(huán)境因素。軀體應(yīng)激由理化、生物因素引起； 心理應(yīng)激由社會、心理因素引起。,,應(yīng)激反應(yīng)的基本表現(xiàn),應(yīng)激源,,應(yīng)激反應(yīng)的基本表現(xiàn),應(yīng)激源,應(yīng)激的神經(jīng)--內(nèi)分泌反應(yīng),藍斑 - 去甲腎上腺素能神經(jīng)元（ LC-NE ） LC-NE 的主要作用是引起與應(yīng)激相關(guān)的情緒反應(yīng)。其中樞整合部位（基本單元組成）主要位于腦橋藍斑，藍斑是應(yīng)激時最敏感的腦區(qū)應(yīng)激時 LC-NE 的中

3、樞效應(yīng)主要是引起興奮、警覺及緊張、焦慮等情緒反應(yīng)。應(yīng)激時 LC-NE 的的外周效應(yīng)主要表現(xiàn)為血漿腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺濃度迅速增高，介導(dǎo)一系列的代謝和心血管變化，如心功能增強、血液重分布、血糖升高。,應(yīng)激的神經(jīng)--內(nèi)分泌反應(yīng),下丘腦 - 垂體 - 腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)（ HPA ） 應(yīng)激時， HPA 軸興奮釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（ CRF ）， 使血漿糖皮質(zhì)激素（ GC ）濃度的升高。是應(yīng)激時最核心的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。CRF

4、 增加可促進適應(yīng)，使機體興奮或愉快感；但過量 CRF 增加會造成適應(yīng)障礙，出現(xiàn)焦慮、抑郁和食欲不振等。CRF 能促進內(nèi)啡肽的釋放CRF 促進 LC-NE 神經(jīng)元的活性，與 LC-NE 軸形成交互影響。,應(yīng)激的神經(jīng)--內(nèi)分泌反應(yīng),應(yīng)激時糖皮質(zhì)激素分泌增多的生理意義 GC 促進蛋白質(zhì)分解和糖異生 ，保證重要器官的葡萄糖供應(yīng)。 GC 可提高心血管對兒茶酚胺的敏感性（ 表現(xiàn)為對血壓的維持起允許作用） GC 能抑制多種炎性介質(zhì)和細胞因子

5、的生成、釋放和激活 GC 還具有穩(wěn)定溶酶體膜和減輕有害因素對細胞的損傷作用。,應(yīng)激的神經(jīng)---內(nèi)分泌反應(yīng),其他激素反應(yīng) 分泌增加的激素有：胰高血糖素、抗利尿激素、 β- 內(nèi)啡肽、醛固酮、生長激素。分泌減少的激素有：胰島素、促甲狀腺素釋放激素、促甲狀腺素。,應(yīng)激的細胞體液反應(yīng),急性期反應(yīng)蛋白 （ acute phase protein, APP ）指炎癥、感染、組織損傷時血漿中某些蛋白質(zhì)濃度于短時間內(nèi)（數(shù)小時至數(shù)天）迅速升高，這些

6、蛋白質(zhì)稱為急性期反應(yīng)蛋白。屬分泌型蛋白另外，有少數(shù)蛋白在急性期反應(yīng)時減少，稱為負急性期反應(yīng)蛋白，如白蛋白、前白蛋白、運鐵蛋白等。 熱休克蛋白（Heat shock protein, HSP）, 又稱應(yīng)激蛋白，非分泌型蛋白. 1 ）結(jié)構(gòu)性 HSP ：正常時存在細胞內(nèi)，是細胞的結(jié)構(gòu)蛋白。其基本功能是幫助新生的蛋白質(zhì)進行正確的折疊、移位、維持以及降解。 2 ）誘生性 HSP ：在應(yīng)激時可以誘導(dǎo)生成或合成增加。其基本功能與應(yīng)激時受損蛋白

7、質(zhì)的修復(fù)或移除有關(guān)，保護細胞免受嚴重損傷，加速修復(fù)，從而提高細胞對應(yīng)激原的耐受性。,應(yīng)激時機體的功能代謝變化,免疫功能變化 主要表現(xiàn)為兩方面：自身免疫?。?HSP在自身免疫病的發(fā)生過程中起一定作用，因為HSP攜帶抗原肽，誘導(dǎo)活化T細胞等，引起自身免疫病。免疫抑制：慢性應(yīng)激時免疫功能低下，主要機制HPA軸興奮，GC 增加抑制炎癥和免疫反應(yīng)。心血管系統(tǒng)的變化基本變化為心率加快，心肌收縮力增加，心輸出量增加，血壓

8、升高。冠脈血流通常是增加的，精神應(yīng)激在某些情況下可引起冠脈痙攣。交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，降低心室纖顫的閾值,可誘發(fā)心室纖顫，導(dǎo)致猝死。,應(yīng)激時機體的功能代謝變化,消化系統(tǒng)的變化慢性應(yīng)激時，食欲降低，也有時出現(xiàn)進食增加。應(yīng)激性潰瘍和胃腸道消化、吸收、運動功能障礙等變化。 胃腸血管收縮血流量減少，胃腸缺血。血液系統(tǒng)的變化血細胞：WBC數(shù)目增加，核左移，血小板增加，黏附增加，抗感染增加。血漿：纖維蛋白原等凝血因子增加，血漿纖

9、溶酶原增加，抗凝血酶III 增加，抗損傷出血。也促進血栓，DIC的發(fā)生。慢性病人常發(fā)生貧血。,應(yīng)激性消化道粘膜病變的定義,應(yīng)激性消化道粘膜病變（SRMD)，是指機體在各類嚴重創(chuàng)傷危重疾病等嚴重應(yīng)激狀態(tài)下，發(fā)生的急性消化道糜爛、潰瘍等病變，最后可導(dǎo)致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化。是最常見的應(yīng)激相關(guān)疾病。 急性胃粘膜病變、應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛性胃炎、急性出血性胃炎等,,應(yīng)激性消化道粘膜病變,SRMD發(fā)病率比較高，估計在 75%-

10、100% 。造成威脅的通常是大出血，病死率可高達 50% 。 病理改變:在發(fā)生應(yīng)激情況后幾小時內(nèi)若作胃鏡檢查幾乎所有病人均可發(fā)現(xiàn)胃粘膜蒼白，有散在的紅色瘀點局限于胃底。顯微鏡檢查可見粘膜水腫，粘膜下血管充血，很少炎癥細胞浸潤。電鏡檢查多處上皮細胞膜破壞，有的地方整片上皮細胞脫落，暴露其下的粘膜固有層。發(fā)生應(yīng)激情況24～48小時后，粘膜多發(fā)性糜爛、單個的或多發(fā)性的潰瘍，潰瘍的直徑可達 2cm 。周圍無水腫、炎性細胞浸潤或纖維化。顯微鏡

11、下可見粘膜有局限性出血和凝固性壞死，周圍無炎性細胞浸潤或纖維化。應(yīng)激性潰瘍多發(fā)生在胃底。,胃液,胃粘液層,粘液顆粒,上皮細胞,胃粘液-粘膜屏障,,,SRMD發(fā)病機制,胃酸和胃蛋白酶分泌增高 通過丘腦下部-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)興奮或因顱內(nèi)壓增高直接刺激迷走神經(jīng)核所致 胃粘膜缺血 由于交感 - 腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮，使胃和十二指腸粘膜的小血管也發(fā)生收縮，粘膜的血液灌流量顯著減少，于是粘膜發(fā)生缺血缺氧。粘膜

12、缺血使粘膜上皮細胞能量不足，不能產(chǎn)生足量的碳酸氫鹽和粘液。這樣就使由粘膜上皮細胞之間的緊密連接和覆蓋于粘膜表面的碳酸氫鹽粘液層所組成的胃粘膜屏障遭到破壞，胃腔內(nèi)的 H+ 就順著濃度差進入粘膜；同時，由于粘膜缺血，又不能將侵入粘膜的H+ 及時經(jīng)血液運走，因而 H+ 就在粘膜內(nèi)積聚。已經(jīng)證明， H+ 是主要的 “ 損害性因素 ”, 是形成應(yīng)激性潰瘍的必不可少的原因。另外，粘膜缺血使粘膜細胞的再生能力降低，因而使已經(jīng)發(fā)生的缺損不易修復(fù)。,S

13、RMD發(fā)病機制,糖皮質(zhì)激素分泌增多 糖皮質(zhì)激素使蛋白質(zhì)的分解大于合成，胃上皮細胞更新減慢而再生能力降低，因而胃粘膜對“損害性因素”抵抗力降低，胃粘膜對 H+ 的屏障作用也被削弱。 胃粘膜合成前列腺素減少 胃粘膜上皮細胞可以合成和釋放前列腺素。 PGs 有保護胃粘膜上皮細胞的作用。,SRMD發(fā)病機制,細胞酸中毒，細胞內(nèi)溶酶體裂解，釋放溶酶，細胞自溶、破壞、死亡。胃粘膜細胞的能量（糖原）儲備很少而代謝率較高，比其他臟器（如肝

14、、肌肉等）容易因缺血而影響代謝。胃粘膜上皮細胞中以胃底的上皮細胞代謝率為最高，這可以解釋何以應(yīng)激性潰瘍多發(fā)生在胃底。β- 內(nèi)啡肽 應(yīng)激時血漿 β- 內(nèi)啡肽顯著增多。最近的一些研究提示 ,β- 內(nèi)啡肽可能作為一種“損害因子”而引起應(yīng)激性潰瘍。 膽汁酸和溶血卵磷脂 這是十二指腸內(nèi)的兩種“損害性因素”。膽汁酸來自肝，溶血卵磷脂則是胰腺分泌的酶作用于卵磷脂而形成。故不能對胃粘膜造成損害。在嚴重應(yīng)激特別是伴有休克時，這種十二指腸至胃的反流

15、加強。,易發(fā)生SRMD 的高危人群,高齡（≥65歲）嚴重創(chuàng)傷休克敗血癥嚴重黃疸多臟器功能衰竭,合并凝血機制障礙臟器移植術(shù)后長期使用免疫抑制劑長期胃腸道外營養(yǎng)原有潰瘍病史長時間機械通氣,SRMD上消化道出血的發(fā)生率,,,,SRMD上消化道出血,休克指數(shù)來估計失血量，休克指數(shù)=脈率/收縮壓*。正常值為0.58，表示血容量正常；指數(shù)=1，大約失血800～1200ml（占總血量20%～30%）；指數(shù)>1，失血1200～

16、2000ml（占總血量30%～50%）。血紅蛋白測定、紅細胞計數(shù)、血細胞壓積可以幫助估計失血的程度。但在急性失血的初期，由于血濃縮及血液重新分布等代償機制，上述數(shù)值可以暫時無變化。一般需組織液滲入血管內(nèi)補充血容量，即3～4h后才會出現(xiàn)血紅蛋白下降，平均在出血后32h，血紅蛋白可被稀釋到最大程度。,SRMD上消化道出血重在預(yù)防,胃內(nèi)pH對止血過程的影響,止血過程為高度pH敏感性反應(yīng) 酸性環(huán)境不利止血pH 7.0

17、止血反應(yīng)正常 pH 6.8 以下 止血反應(yīng)異常 pH 6.0 以下 血小板解聚 凝血時間延長4倍以上 pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能pH 4.0 以下 纖維蛋白血栓溶解,,pH 1- 4 之間有兩 個最適pH可溶解 纖維蛋白血栓 pH = 4 時 活性明顯降低 pH > 6 時 活性完全喪失,,,,,,,,0,20,40,60,80

18、,100,胃蛋白酶最大活性 %,1,2,3,4,胃液 pH,,,,,,,,,,,pH與人胃蛋白酶活性,,不同抑酸劑的作用機理,丙谷胺,雷尼替丁,哌侖西平,,,G,H2,M,,,,,PP,,H+,,K+,,,壁細胞,,洛賽克,防治SRMD的藥物選用,抑酸劑 這類藥物的使用主要是基于在酸性環(huán)境下血凝塊的穩(wěn)定性下降。血小板聚集需要pH>6.0，而血凝塊溶解發(fā)生于pH<6.0。H2受體拮抗劑：西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁

19、等，尚無令人信服的數(shù)據(jù)支持H2受體拮抗劑的使用。這些藥物不能可靠和恒定地增加胃內(nèi)pH至6 。但可用于低?；颊叩念A(yù)防。質(zhì)子泵抑制劑：洛賽克,洛賽克與H2拮抗劑作用的比較,抑制質(zhì)子泵(泌酸的最終環(huán)節(jié))作用強大，完全阻止各種刺激引起的胃酸分泌持續(xù)用藥無耐受性 作用持久、遞增，3 ~5天后達穩(wěn)態(tài)胃內(nèi)pH維持平穩(wěn),拮抗組胺受體，對胃泌素和乙酰膽堿受體無作用擬酸能力有限迅速產(chǎn)生耐受性用藥12小時后作用減弱、增加劑量不能克服胃內(nèi)pH

20、波動較大,洛賽克,H2受體拮抗劑,,,不同抑酸劑胃內(nèi)酸度控制情況比較,用 藥 方 法,術(shù)后SRMD預(yù)防：40mg q12h,維持3-6天出血止血：80mg推注+8mg/h靜滴，維持5-7天,防治SRMD的藥物選用,止血藥物：止血藥物效果未能證實，不作為一線藥物使用，對有凝血功能障礙者，可靜脈注射維生素K1；為防止繼發(fā)性纖溶，可使用止血芳酸等抗纖溶藥；云南白藥等中藥也有一定療效。對插入胃管者可灌注硫糖鋁混懸液，避免使用冰凍

21、去甲腎上腺素溶液、避免濫用止血藥。,腸內(nèi)營養(yǎng)與SRMD,采用鼻飼法的腸內(nèi)營養(yǎng)可中和胃酸，保護胃腸粘膜屏障，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。采用空腸造瘺法的腸內(nèi)營養(yǎng)可適當(dāng)應(yīng)用抑酸劑，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。,小 結(jié),SRMD發(fā)病機制中胃酸是關(guān)鍵維持胃內(nèi)pH值大于4，能有效防治SRMD；維持胃內(nèi)pH值大于6是治療消化道出血的關(guān)鍵。洛賽克抑制質(zhì)子泵(泌酸的最終環(huán)節(jié))，具有強大、持久的抑酸作用，持續(xù)用藥無耐受性 洛賽克應(yīng)用是減少外科大手術(shù)、