真菌感染現(xiàn)狀與藥物合理應用7修

1、,真菌感染的現(xiàn)狀與藥物的合理使用,1,新疆自治區(qū)人民醫(yī)院,概 況,治 療,真菌及真菌感染,診 斷 (宿主、臨床表現(xiàn)、微生物、病理 ),藥物分類及特點,指南推薦,分級治療,,預 后,2,真菌（Fungus）一詞的拉丁文 Fungus 原意是蘑菇。 真菌是生物界中很大的一個類群，世界上已被描述的 真菌約有 1萬屬12萬余種，真菌學家戴芳瀾教授估計中國大約有4萬種。,真菌學基礎(chǔ)知識,3,什么是真菌 ?1、概

2、念 由單細胞或多細胞構(gòu)成的一種真核細胞型微生物；有真正的細胞壁和細胞核，不含有葉綠素和其他光合色素，營養(yǎng)體通常是絲狀且有分枝的結(jié)構(gòu)，細胞壁的主要成分為幾丁質(zhì)或纖維素，并且是吸收營養(yǎng)的生物群。 包括酵母、酵母樣菌、霉菌、蘑菇和銹菌（與醫(yī)學的關(guān)系不大）。,,真菌學基礎(chǔ)知識,4,幾丁質(zhì)與纖維素　　　　幾丁質(zhì)是大多數(shù)真菌細胞壁的主要成分，以β-1,4-N-乙酰氨基葡糖為單元的無支鏈多聚體，包括子囊菌、擔子菌、半知菌類和

3、低等的壺菌?！　±w維素是以β -1,4-葡萄糖鏈為單元的多聚體，包括卵菌綱、前毛壺菌綱、粘菌目和子囊菌的個別種。　　還有一類非纖維質(zhì)的葡聚糖也在許多真菌類群的微纖絲和基質(zhì)中出現(xiàn)，這種葡聚糖被認為是由葡萄糖單元構(gòu)成的帶有支鏈的多聚體，由于構(gòu)成復雜，大多數(shù)葡聚糖的結(jié)構(gòu)還沒有完全弄清。,5,2、真菌與植物、動物、細菌的區(qū)別,（1）與植物的區(qū)別無葉綠素，不能進行光合作用；沒有像植物一樣的組織結(jié)構(gòu)；細胞壁的主要成分為幾丁質(zhì)、半纖維素等；

4、,真菌不是植物，不含葉綠素，無根、莖、葉的分化。,6,（2）與動物的區(qū)別,真菌細胞有細胞壁，而動物沒有真菌吸收營養(yǎng)，動物可以吞噬食物胚胎階段無胚囊,7,（3）與細菌的區(qū)別,真菌比細菌大幾倍至幾十倍。 真菌細胞結(jié)構(gòu)比細菌復雜，細胞壁缺乏肽聚糖，其堅韌性主要依賴于多聚N-乙?；咸烟菢?gòu)成的甲殼質(zhì)(Chitin)（75%）和蛋白質(zhì)（25%）。由于不含肽聚糖，真菌不受青霉素或頭孢菌素的作用。真菌的細胞膜與細菌的細胞膜區(qū)別在于前者有

5、固醇(sterol)而后者無。細胞內(nèi)有較為典型的核結(jié)構(gòu)和細胞器。,8,（4）真菌與其他生物的異同,粘菌：無細胞壁，有核， 繁殖產(chǎn)生孢子。藻類：光合色素--自養(yǎng)生物。 Fungi：無根、莖、葉，異養(yǎng) 貯藏物質(zhì)： 糖，脂肪 高等植物：有根、莖、葉，自養(yǎng) 貯藏物質(zhì)：淀粉。,9,1、菌絲（hypha）,真菌的孢子以出芽方式繁殖，在適宜的環(huán)境下由孢子長出芽管，芽管延長呈絲狀，稱菌

6、絲。菌絲又可長出許多分枝，交織成團稱為菌絲體。按功能分：營養(yǎng)菌絲、氣生菌絲、生殖菌絲按物理性狀分：有隔菌絲、無隔菌絲按形態(tài)分：螺旋狀、球拍狀、結(jié)節(jié)狀、鹿角狀、梳狀,真菌的形態(tài)與結(jié)構(gòu),10,孢子系真菌的繁殖結(jié)構(gòu)，按形成方式分為有性孢子和無性孢子兩種有性孢子無性孢子,2、孢子（spore）,真菌的形態(tài)與結(jié)構(gòu),11,3、菌落（colony) 真菌孢子和菌絲經(jīng)大量繁殖后形成的真菌集團。主要的類型有：酵母型菌落：為單細胞真菌的

7、菌落形態(tài)，菌落光滑濕潤，柔軟而致密。與一般細菌菌落相似，在光學顯微鏡下可見單細胞性的芽生孢子，無菌絲。如新生隱球菌。類酵母菌落：外觀與酵母菌落一樣，部分單細胞真菌在出芽繁殖后，芽管延長不與母細胞脫落，形成假菌絲。如白假絲酵母菌。絲狀型菌落：是多細胞真菌的菌落形式，由許多疏松的菌絲體構(gòu)成。菌落呈棉絮狀、絨毛狀或粉末狀，菌落正背兩面呈不同顏色。,真菌的形態(tài)與結(jié)構(gòu),12,A.單細胞真菌,單細胞真菌呈圓形或卵圓形，常見于酵母和類酵母菌，對人

8、類有致病的主要有：新生隱球菌的白假絲酵母菌。這類真菌以出芽方式繁殖， 芽生孢子脫落后形成新的 獨立個體。,真菌的形態(tài),13,多細胞真菌能長出菌絲，菌絲延伸分枝，并可以長出孢子。 菌絲和孢子的形 態(tài)不同，常作為 鑒別多細胞真菌 的重要標志。,B.多細胞真菌,真菌的形態(tài),14,真菌分類,15,按菌落形態(tài) 霉菌（多細胞）：有菌絲及孢子 酵母

9、（單細胞）： — 酵母菌：無菌絲，產(chǎn)生芽生孢子 — 酵母樣菌：有真假菌絲，無子囊 雙相真菌：菌落形態(tài)轉(zhuǎn)化（皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌）,按致病性真性致病菌： 組織胞漿菌，球/副球孢子菌、 皮炎芽生菌，孢子絲菌條件致病菌： 念珠菌、隱球菌、 曲霉菌、毛霉菌,真菌種類,念珠菌類 念珠菌屬：白色、熱帶、克柔、平滑 隱球菌屬：新型曲菌類 曲霉菌屬…雙相型

10、真菌 組織胞漿屬毛霉目 毛霉菌屬…,,生物學分類,臨床分類,白色念珠菌非白念珠菌 熱帶、克柔、平滑 隱球菌屬：新型曲菌類 曲霉菌屬…其它少見真菌 組織胞漿屬、毛霉菌屬…,真菌感染的部位,如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染,17,“兩高、兩低、一快”,真菌感染現(xiàn)狀,發(fā)病率高（占院感5-10%）死亡率高（ICU50% ；IA70～90%）病情惡化

11、快： 念珠菌血癥 診斷后48h死亡率40%。 臨床診斷率低、實驗室診斷率低 85%的ICU無法獲得及時診斷及治療。 50%的ICU血培養(yǎng)呈陰性，尸檢診斷。真菌感染病情進展迅速，變化快,18,深部真菌感染發(fā)病率上升的原因,廣譜抗生素的廣泛應用，導致體內(nèi)微生態(tài)失衡，內(nèi)源性真菌繁殖而致病。免疫病和器官移植患者大劑量激素/免疫抑制劑的應用，使真菌

12、的機會性感染也隨之增加 。 腫瘤化療導致中性粒細胞減少甚至缺乏，是真菌感染的高危因素。 導管插管介入治療HIV/AIDS的流行，機會性真菌感染增加。AIDS患者約85—90%有念珠菌感染。近年來新的檢測診斷真菌感染的設(shè)備和技術(shù)，使真菌的檢出率也有所增加。,19,真菌的致病性,致病條件1、毒力：具有內(nèi)毒素樣活性的胞壁糖蛋白，煙曲霉、黃曲霉致組織出血壞死。2、粘附力：白假絲酵母菌，芽管形成，粘附力增強3、抗吞噬作用

13、：新生隱球菌莢膜可有效抵抗吞噬細胞的吞噬作用。4、改變宿主細胞功能：煙曲霉和白假絲酵母菌的熱休克蛋白HSP90可與宿主細胞和血清蛋白結(jié)合使之功能改變。,20,致病形式,1、致病性真菌感染：多見于外源性真菌感染。淺部真菌病如皮癬。2、條件致病性真菌感染：多見于內(nèi)源性真菌感染。深部真菌病如肺假絲酵母菌病。多見于機體抵抗力下降患者。3、真菌超敏反應性疾?。菏橙牖蛭肽承┱婢逆咦踊蚓z體時引發(fā)的各種超敏反應。如蕁麻疹、變應性皮炎、哮喘等

14、。,21,侵襲性真菌病的病原學,主要致病菌為：?念珠菌?曲霉菌?隱球菌,22,侵襲性真菌病高?；颊?中性粒細胞缺乏癥免疫抑制（干細胞移植、臟器器官移植）艾滋病和其他免疫缺陷長期大量廣譜抗菌藥物和/或皮質(zhì)激素的應用長期留置插管糖尿病惡性腫瘤靜脈藥癮者嚴重疾?。▏乐責齻?chuàng)傷、G-桿菌膿毒癥 ）……,23,確診（Proven）困難！,不易獲取合格標本，危重患者難以承受可以確診的侵入性檢查,24,IFD的診斷,臨床

15、和實驗室診斷率低,約有高達85%的播散性念珠菌病患者無法獲得及時和正確的診斷，并給予適當?shù)目拐婢幬镏委?。約有高達50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)呈陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來。,Carlson R. Oncology Times Jan, 1992;16,17, 45Holmberg K. Meyer RD eds. Diagnosis and Therapy of Systemic Fungal Infections.

16、Raven Press 1989: 36-46,對IFD的診斷：綜合分析，分層診斷,級別　 宿主因素　臨床特征 　微生物學 組織病理學確診　　　?。　　　。　　　。　　　。R床診斷　　＋　　　?。　　　。　　　。瓟M診　　　?。　　　。　　?－/+　　　 －未確診 + - - -,高危因素,癥狀影像學,26,,IF

17、D的診斷,確診,IFD的診斷,臨床診斷,IFD的診斷,臨床診斷,30,臨床診斷,IFD的診斷,1-3-?-D-葡聚糖測定（G試驗）原理,1-3-?-D-葡聚糖是真菌細胞壁的共有成分，通過檢測1-3-?-D-葡聚糖的含量可用于評估患者是否真菌感染或感染的程度,1-3-?-D-葡聚糖測定的正常值,10pg/ml 以下 無真菌感染10-20pg/ml 病情觀察期大于20pg/ml

18、真菌感染,半乳甘露聚糖測定原理,由于曲霉感染機體至機體應答產(chǎn)生抗體二周后才有顯著升高?？贵w檢測對侵襲性曲霉感染的早期診斷幫助不大?？乖瓩z測在曲霉感染的免疫學診斷中倍受青睞?？乖瓩z測的標本可取血清、尿液、腦脊液及BAL 液等。被檢測的抗原成分主要是半乳甘露聚糖(galactomannan , GM) 脂多糖。血清GM在感染后24 h即可檢測出,并與病情嚴重程度一致?？乖瓩z測方法較常用的是EL ISA、RIA 和乳膠凝集試驗等?？乖瓩z

19、測的敏感性和特異性因方法而異。,33,曲霉感染抗原檢測的優(yōu)點,結(jié)果穩(wěn)定：檢測不受患者免疫功能狀況的影響;敏感性強：在臨床癥狀出現(xiàn)同時或之前,便可在體液中檢測出特異性抗原,故適宜于早期診斷;可判斷預后及療效：抗原濃度可隨病情活動而變化,故有助于療效的判定。,正確判斷藥敏試驗報告,1、不易找到真正的致病真菌正常人呼吸道和腸道均可存在少量的真菌標本中培養(yǎng)陽性不能提示感染目前無敏感指示系統(tǒng)感染真菌的指標2、如何分析真菌實驗報告？

20、 念珠菌是正常人體胃腸道和咽部的正常菌群，所以不能以這些部位涂片見到孢子或培養(yǎng)出念珠菌即作為真菌感染依據(jù)，必須與臨床表現(xiàn)相結(jié)合來確定診斷。,35,3、如何分析實驗報告？ 念珠菌血癥是造成高死亡率的重要因素，但某些病人血培養(yǎng)真菌陰性時也能發(fā)生系統(tǒng)性念珠菌感染。這一現(xiàn)象提示如發(fā)生念珠菌血癥不僅應作為需開始系統(tǒng)抗真菌治療的指征，同時應注意是否有胃腸道念珠菌擴散，有無其他系統(tǒng)的真菌感染。,正確判斷藥敏試驗報告,如何分析實驗報告？,其

21、他無菌體液，如腹水、胸水、膽汁、腦脊液、新鮮尿液中檢出念珠菌，其臨床價值遠高于胃腸道和咽部標本，陽性結(jié)果也應視其為臨床開始抗真菌治療的充分根據(jù)。,如何分析實驗報告？,對血液培養(yǎng)真菌陰性，如何來判定其有否擴散性真菌感染？擴散性真菌感染中，內(nèi)眼炎是僅次于真菌培養(yǎng)陽性的指標，對高危病區(qū)和人群作眼科檢查并采集相應標本作念珠菌涂片和培養(yǎng)（采二根拭子）是有重要意義。,有意義的涂片結(jié)果,機體內(nèi)部標本如血液、腹水、C5F、膿腫穿刺液等新鮮尿液見到大量

22、菌絲及孢子口腔、陰道、支氣管灌洗液見到酵母樣菌應作培養(yǎng)確定組織真菌涂片,MIC真菌藥敏更有參考價值,局部真菌感染在參考真菌藥敏結(jié)果的同時還應根據(jù)不同藥物在不同組織中的藥代特征，蓄積濃度，MIC與蓄積濃度的關(guān)系、抗真菌譜等考慮其有效性和病人對抵抗不良反應的能力來選擇抗真菌藥物。在藥物濃縮部位感染時，既是 I或SDD的藥物也有應用價值或在加大劑量后有應用價值真菌藥敏報告應同時參考S、 I 、R和MIC，MIC結(jié)果可結(jié)合組織濃度判斷藥

23、物的有效性,在局部真菌感染時更應依據(jù)MIC和組織藥物濃度判斷敏感性,組織藥物濃度的測定,是聯(lián)系藥敏試驗和臨床用藥的橋梁以FLC為例： 劑量 組織濃度　100mg/d 6µg/ml 400mg/d 20-30µg/ml 800mg/d 40-60µg/

24、ml Rex JH, Clin Microb Rev 1993, 6: 367-381,體外抗真菌藥敏試驗與體內(nèi)療效的一致性,NCCLS M27-A 600余株念珠菌MIC值：分離自150余例AIDS的食管念珠菌病，一致性好；治療失敗者，MIC值大于64 µg/ml90-60原則—MIC值與臨床療效 藥敏試驗敏感菌株：90%對治療有效 藥敏試驗耐藥菌株：60%對治療有效

25、 Mahmoud A.G, JCM 1996, 34:489-495；Rex J,CID 2002, 35: 982-989,體外抗真菌藥敏試驗指導用藥,以FLC為例 MIC 劑量 　 <4µg/ml 100mg/d 4-8µg/ml

26、 200mg/d 8-16µg/ml 400mg/d 16-32µg/ml 800mg/d Hopenthal et al, Diagn Microb Infect Dis, 2004, 48:153-160,實驗室一級危象,血液中培養(yǎng)檢出白色念珠菌，提示有播散系統(tǒng)性感染腦脊液及其他無菌體液培養(yǎng)

27、檢出白色念珠菌或其他念珠菌屬無插管或新?lián)Q尿管尿液培養(yǎng)真菌計數(shù)>5萬cfu/ml,實驗室二級危象,糞便涂片念珠菌20-30/油鏡或占50%以上痰標本涂片或培養(yǎng)未見細菌，有大量菌絲及孢子。真菌數(shù)每油鏡視野>20口腔涂片未見細菌。真菌數(shù)>20－25/視野，有菌絲。培養(yǎng)：純培養(yǎng)真菌陰道：培養(yǎng)出白色念珠菌。涂片見到菌絲和孢子,實驗室三級危象,其他念珠菌、隱球菌、雙相型真菌、曲霉菌、接合菌及新月孢子菌不屬正常菌群，一旦陽性

28、并排除污染后有診斷意義痰涂片細菌占1/3，真菌小分生孢子占2/3，未見菌絲糞便涂片G－菌僅占1/4，G＋菌占1/4，真菌占2/4，少量真菌菌絲口腔念珠菌培養(yǎng)陽性，涂片見到菌絲和孢子,組織病理學,活檢組織可直接用熒光顯微鏡快速而特異地查出真菌并進行分類:念珠菌為發(fā)芽的酵母和假菌絲隱球菌呈厚莢膜圓形酵母菌曲霉菌及很多其他真菌呈不相連的菌絲接合菌的菌絲相連,,47,侵襲性真菌?。↖FD）診斷程序總結(jié),原發(fā)性IFD多見于社區(qū)獲得

29、性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較輕，臨床處理盡量確診治療繼發(fā)性IFD大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟，需綜合分析，及時行擬診治療或臨床診斷治療。,48,IFD的治療,49,IFD治療的4個階段-1,高危但無明確證據(jù)及癥狀,50,IFD治療的4個階段-2,高危有癥狀但沒有診斷依據(jù),,,,51,高危并有一些證據(jù),IFD治療的4個階段-3,,,,52,IFD治療的4

30、個階段-4,有確鑿的真菌學證據(jù),,,,,53,抗真菌藥物,,,,54,,各類抗真菌藥作用機制及位點,,55,IFD中各種念珠菌感染所占的比例,,念珠菌中，白色念珠菌最多約占50%～70%。其他念珠菌（熱帶、光滑、近平滑念珠菌）所占份額在上升。,56,人體內(nèi)白念的主要分布,消化道 50%陰道 20%~30%咽部 1~4%皮膚 2% 念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流！,57,病例,患者，男，5

31、8歲，因腦出血住院接受手術(shù)。術(shù)后因肺部感染，醫(yī)師先后給予多種抗菌藥物治療，并予以機械通氣、經(jīng)鎖骨下留置靜脈導管進行中心靜脈高營養(yǎng)等支持治療。28天后，患者體溫升高達39.5℃，復查胸片肺部感染較之前好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)、中心靜脈導管尖端培養(yǎng)均為白念珠菌。藥敏結(jié)果顯示對氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬凈敏感。,診斷：靜脈導管相關(guān)性念珠菌菌血癥。,58,診斷依據(jù)之一：念珠菌感染最常見的危險因素,使用廣譜抗菌藥物、使用中心靜

32、脈導管、外周靜脈高營養(yǎng)、ICU患者接受腎臟替代治療、粒細胞缺乏、植人人造裝置和接受免疫抑制劑治療(包括糖皮質(zhì)激素、化療藥物和免疫調(diào)節(jié)劑)。,59,診斷依據(jù)之二：臨 床 特 點,臨床表現(xiàn)：念珠菌血癥：38℃以上高熱（發(fā)生率75%），廣譜抗菌藥物治療無效播散性念珠菌?。撼掷m(xù)發(fā)熱，肌肉疼痛，腎功能障礙和心衰等，CT掃描可見實質(zhì)臟器的真菌性損害 預后： 一旦發(fā)生念珠菌血癥，死亡率達60～80％,,60,診斷依據(jù)之三：微生物

33、檢查,念珠菌培養(yǎng)產(chǎn)生酵母樣菌落。顯微鏡下，念珠菌在玉米吐溫瓊脂培養(yǎng)基上除光滑念珠菌外大部分均可產(chǎn)生假菌絲及芽孢，白念珠菌還可產(chǎn)生厚膜孢子。在37℃血清中培養(yǎng)2～3h，可長出芽管，是重要的實驗室鑒別特征。,本例患者血培養(yǎng)及靜脈導管培養(yǎng)白念珠菌陽性,61,抗念珠菌感染臨床選藥圍繞5個方面因素,中性粒細胞數(shù)量微生物學檢查結(jié)果，尤其是血培養(yǎng)的結(jié)果病情嚴重程度近期有無唑類藥物接觸史診斷級別。 此外潛在的藥物間相互作用, 肝、腎功

34、能, 可能的抗真菌藥物不良反應等因素也應充分考慮,Clinical Practice Guidelines for the Managementof Candidiasis: 2009 Update by the InfectiousDiseases Society of America,62,,63,治療方案：,鑒于患者為中年男性，非粒缺，不存在血流動力學不穩(wěn)定情況，先前未使用吡咯類抗真菌藥，根據(jù)指南宜選用氟康唑。

35、 方案：氟康唑800mg iv.gtt, q.d, 用一天，而后改為400mg，iv.gtt, q.d,64,方案分析: 該方案為非粒缺患者念珠菌菌血癥治療最常用的方案，近平滑念珠菌感染通常與靜脈導管相關(guān)(A-Ⅱ)，氟康唑?qū)Πń交钪榫哪钪榫鷮倬哂辛己玫目咕钚?，但光滑念珠菌對其呈劑量依賴性敏感，克柔念珠菌對其耐藥?？傮w評價不良反應少, 價格相對便宜, 口服生物利用度高。,,,65,適應癥對比（SFDA appr

36、oved）,,侵襲性念珠菌感染挽救性治療的有效藥物,包括先前有唑類藥物治療史和克柔念珠菌感染,66,67,,吡咯類抗真菌藥可致肝毒性反應，多表現(xiàn)為一過性肝酶升高，偶可出現(xiàn)嚴重肝毒性反應，包括肝衰竭和死亡原則上在治療過程中，如果血清ALT輕、中度增高，但無明顯的肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，可在密切監(jiān)測肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥。當ALT升高達5倍以上，并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時，應考慮停藥，并密切監(jiān)測肝功能。,該患者用氟康唑后藥師需要注意什

37、么？,68,氟康唑的不良反應,氟康唑?qū)φ婢毎豍450依賴酶的結(jié)合力遠高于哺乳類動物，因此對人體無明顯的肝毒性；為本類藥物中不良反應最低者對皮質(zhì)類固醇激素合成亦無明顯的抑制作用；多數(shù)患者耐受性良好，有輕微腸胃道癥狀、皮疹、頭痛、頭昏、剝脫性皮炎等。禁忌癥：肝功能異常、妊娠及哺乳婦女避免使用，16歲以下患者不建議使用。,69,伊曲康唑不良反應,不作用于哺乳動物的細胞色素P450依賴酶，安全范圍較大。長期應用消化道不適，（

38、<12.5%) 能耐受。伊曲康唑腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。其引起肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應慎重。,70,伏立康唑不良反應,伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，一般停藥后多可恢復,71,本例患者需治療多久？,對無粒細胞缺乏者, 對無明顯合并癥的念珠菌血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀明顯緩解后維持2

39、周對粒細胞缺乏者,對無明顯合并癥的念珠菌血癥患者，療程為血培養(yǎng)陰性且臨床癥狀明顯緩解、粒細胞缺乏緩解后維持2周。,72,方案一：卡泊芬凈 70mg ,iv.gtt, q.d，一天后改為：50mg ,iv.gtt, q.d方案二：米卡芬凈 100mg iv.gtt, q.d方案分析：上述兩方案使用的治療念珠菌菌血癥感染新藥棘白菌素類，對念珠菌和曲霉具有良好抗菌活性，但對近平滑念珠菌作用較差，對隱球菌作用較差，上述兩方案一般用于重

40、癥，或血流動力學不穩(wěn)定，或曾用過吡咯類抗真菌藥的患者，臨床治療效果好，患者耐受性好，唯獨價格昂貴。,,若患者使用氟康唑治療后病情不見好轉(zhuǎn)，并逐漸嚴重，血流動力學不穩(wěn)定，應用何藥物治療方案？,73,棘白菌素類,棘白霉素類藥物的相對分子質(zhì)量比較大，口服生物利用度低，故均不能口服給藥，很少透過血腦屏障為真菌細胞壁的葡聚糖合成酶抑制劑，哺乳類細胞無細胞壁，故對人體的毒性較低。對念珠菌屬和曲霉菌屬具有很高的抗菌活性，體外抗菌活性研究表明棘白霉

41、素類對念珠菌屬是殺菌劑，對于曲霉菌屬是抑菌劑，對耐氮唑類藥物的白色念珠菌,光滑念珠菌, 克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性。 對新型隱球菌,毛孢子菌屬,鐮孢屬或結(jié)合菌無效。,74,卡泊芬凈,卡泊芬凈適用于確診和對其他藥物耐藥的侵襲性念珠菌,曲霉菌感染或聯(lián)合治療；推薦劑量：70mg 靜脈滴注 D1,繼之50mg/d 靜脈滴注。 食道念珠菌?。?0mg/d 念珠菌血癥、念珠

42、菌病：70或50mg/d經(jīng)驗治療（中性粒細胞減少伴發(fā)熱一線用藥）,75,卡泊芬凈,口服不吸收，靜脈用藥，蛋白結(jié)合率97％，在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％，糞便中34％與其他藥物之間相互作用少，代謝與P450 無關(guān)，但環(huán)胞素可增加血濃度。老人無需調(diào)整劑量；腎功能不良者需調(diào)整給藥劑量應緩慢靜脈給藥(約> 1 h) ,不能用含葡萄糖制劑稀釋,76,米卡芬凈,水溶性半合成脂肽抗真菌廣譜、僅靜脈用藥應緩慢靜脈給藥(約> 1h)

43、。血漿蛋白結(jié)合率高, 99.8%，半衰期 13～15h肝臟代謝， 10%左右原形藥物經(jīng)腸道排泄。尿排出量〈1%，腎功不良無須調(diào)整劑量。米卡芬凈和阿尼芬凈在美國尚未批準用于治療侵襲性真菌感染。食道念珠菌病:150mg/d在骨髓干細胞移植患者念珠菌感染的預防：100-200mg/d臨床可單獨或與其他全身性抗真菌藥物合并用于對目前臨床常用抗真菌藥不能耐受或已產(chǎn)生耐藥菌的病人的治療,77,阿尼芬凈,FDA批準的阿尼芬凈的適應證有:念

44、珠菌血癥和其他類型的念珠菌感染,食道念珠菌病。為靜脈注射劑型。腎功不良無須調(diào)整劑量食道念珠菌病:初始沖擊劑量為100 mg,隨后為50 mg/d,療程根據(jù)患者臨床反應。大多數(shù)患者要≥14 d,或癥狀消失后后再予≥7 d。念珠菌血癥和其他深部念珠菌感染:第1天初始沖擊劑量為200 mg,隨后為100mg/d。療程:在血培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后,繼續(xù)給藥≥14 d。,78,棘白菌素類不良反應,卡泊芬凈通常耐受性好,其不良反應主要包括靜脈炎/血栓性靜

45、脈炎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等米卡芬凈耐受性好, 不良反應主要包括高膽紅素血癥(發(fā)生率為3. 3% ) 、惡心( 2. 4% ) 、腹瀉(2. 1%) 、白細胞減少和嗜酸粒細胞增多。阿尼芬凈在50～100 mg/d治療劑量范圍內(nèi)耐受性好。常見輸液相關(guān)的不良事件包括血壓過低以及惡心、呼吸困難、面潮紅、頭暈；未見過敏反應的報道；有轉(zhuǎn)氨酶升高的報道。,79,若本例中的患者發(fā)現(xiàn)用廣譜抗菌藥物后高熱持續(xù)，如尚未做微生物學檢查，是否可先經(jīng)驗用藥？,非

46、粒細胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經(jīng)驗治療　　 目前很難界定對此類患者行經(jīng)驗性治療的臨床標準，經(jīng)驗性治療應只針對存在侵襲性念珠菌病危險因素、伴無已知原因所致發(fā)熱的重癥患者，且應基于對危險因素的臨床評價、侵襲性念珠菌病血清學標志物和（或）非無菌部位的培養(yǎng)結(jié)果。如并無念珠菌寄殖,則宜延緩抗真菌經(jīng)驗治療。避免過度應用導致毒性反應和耐藥。此類患者經(jīng)驗治療首選氟康唑和棘白菌素類，兩性霉素B或其脂質(zhì)體作為替代。,80

47、,粒細胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經(jīng)驗治療,粒細胞缺乏患者經(jīng)恰當抗菌藥物治療4～7 d后仍持續(xù)發(fā)熱,原因不明者可予以經(jīng)驗性抗真菌治療。一旦開始治療,療程應持續(xù)至粒細胞缺乏癥緩解。對此類患者，除念珠菌感染外，還應考慮霉菌感染的可能，應選用可同時覆蓋兩者的藥物，包括脂質(zhì)體兩性霉素B、伊曲康唑，卡泊芬凈或伏立康唑。兩性霉素B毒性較大，氟康唑抗菌譜窄，均不宜選用。兩性霉素B 脂質(zhì)體(中位劑量每日3 mg/ kg)與兩性霉素B (中位

48、劑量每日0. 6 mg/ kg) 相比,臨床療效大致相仿,但安全性更好,并可降低深部真菌感染的發(fā)生率,尤其是對于接受骨髓移植患者(A-Ⅰ) 伊曲康唑(200 mg 靜脈滴注2 次/ d ×2 d ,而后1 次/ d ×12 d ,繼以每日口服液400 mg) 與兩性霉素B(每日0. 7 mg/ kg) 相比,深部真菌感染的發(fā)生率和病死率大致相仿,但毒性更低 ，可作為不能耐受者的替代伏立康唑在預防高?；颊呱畈空婢?/p>

49、染方面優(yōu)于兩性霉素B 脂質(zhì)體(A-Ⅰ) ,但有爭議。因此,伏立康唑主要限用于接受同種異體骨髓移植患者和白血病復發(fā)患者。,81,治療光滑念珠菌感染推薦首選使用棘白菌素類治療。如果患者初期治療使用了唑類藥物, 患者的病情有好轉(zhuǎn)、血培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性, 可以繼續(xù)使用唑類治療。指南強調(diào)根據(jù)培養(yǎng)菌種結(jié)果選擇藥物，可見對于血源性感染病原菌，鑒定到種的水平十分必要。但在調(diào)整藥物時應以臨床改善、真菌學清除為主要依據(jù)，體外藥敏結(jié)果只作參考。,如本例患者微生

50、物學檢查結(jié)果之前先采用氟康唑進行經(jīng)驗治療，之后血培養(yǎng)結(jié)果為光滑念珠菌感染, 治療藥物是否需要改變？,82,若本例患者只具有真菌感染高危因素，而無臨床癥狀，尚未發(fā)熱，如何判斷是否需要預防治療？,侵襲性念珠菌病好發(fā)于肝、胰腺和小腸移植患者，其中肝移植患者風險最高。盡管尚缺乏研究證據(jù)，專家認為對小腸移植患者也應行預防性治療。對其他實體器官移植患者則不需進行預防性治療。    預防性用藥可顯著降低ICU患者侵襲性念珠菌

51、病的發(fā)生率，但在提高患者生存率方面并未顯示出優(yōu)勢。    對接受化療和干細胞移植的患者，在粒細胞缺乏期應予預防性抗真菌治療，可選用氟康唑、泊沙康唑和棘白菌素類藥物。 故本例患者無需預防治療,83,念珠菌血癥治療續(xù),所有念珠菌血癥患者均應接受眼科檢查，一般在疾病控制后或粒細胞缺乏糾正后進行。目的在于及時發(fā)現(xiàn)并干預眼內(nèi)炎，推測有無組織播散，判斷是否須延長療程。     

52、;在血培養(yǎng)陽性24小時內(nèi)開始抗真菌治療可降低患者死亡率。     治療后應每日或隔日一次復查血培養(yǎng)，直至結(jié)果陰性。,84,念珠菌血癥治療藥物總結(jié),對念珠菌血癥患者，無論有無粒細胞缺乏，新指南傾向于將棘白菌素類作為首選。絕大部分念珠菌體外對該類藥物敏感，僅少數(shù)近平滑念珠菌對其耐藥。 1）無粒缺，臨床情況穩(wěn)定、近期未接受吡咯類治療者,亦可選用氟康唑2）無論有無粒缺，臨床情況不穩(wěn)定、病情較重

53、，病原真菌不明者推薦使用抗菌譜更廣的兩性霉素B或棘白菌素類 3）新生兒播散性念珠菌病通常選用兩性霉素B。氟康唑(每天6～12 mg/ kg) 對少數(shù)新生兒有效。當鑒定出病原真菌時,即可預測抗真菌藥的敏感度： 1）光滑念珠菌感染：推薦棘白菌素類。兩性霉素B同樣有效，但價格較高并有潛在毒性。    2）近平滑念珠菌感染，推薦初始治療用氟康唑或兩性霉素B。 3）克柔念

54、珠菌感染，可選用棘白菌素類、兩性霉素B或伏立康唑。伏立康唑用于治療氟康唑耐藥的嚴重侵襲性念珠菌病。粒細胞缺乏發(fā)熱患者懷疑為播散性念珠菌病的經(jīng)驗治療中，兩性霉素B脂質(zhì)體為一線用藥，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬凈備選。,85,曲霉感染,86,微生物和致病性,主要致病菌： 煙曲霉（A. fumigatus） 黃曲霉（A. flavus） 黑曲霉（A. niger） 土曲霉（A. terr

55、eus） 構(gòu)巢曲霉（A. nidulans）,87,曲霉病感染途徑：,門戶感染：呼吸道、竇道、皮膚等；血行播散；周圍感染灶直接擴散：全身各器官、組織曲霉菌最常侵犯肺臟,88,侵襲性曲霉病的高危病人：,長期中性粒細胞減少癥和嚴重的GVHD患者、肺移植患者、部分肝移植者，HIV 陽性，糖尿病，惡性腫瘤，放療化療長期大劑量皮質(zhì)激素者某種遺傳性免疫缺陷病。尿毒癥，營養(yǎng)不良，長期使用廣譜抗生素,89,臨 床 特

56、 征,臨床表現(xiàn)： 特異性差，可有發(fā)熱，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻竇疼痛等。 侵襲性肺曲霉?。?）胸膜性胸痛；2）咳血或痰血；肺部CT掃描常可見密度均勻的“曲霉球”，上方有特征性新月型透亮區(qū)－Halo征。預后： 骨髓移植患者的侵襲性肺曲霉病死亡率高達90％。,,90,實驗室檢查,肺曲霉病者痰液檢出曲霉率不高，痰培養(yǎng)陽性率僅為10%~20%，血培養(yǎng)曲霉的陽性率幾乎為0，為提高真菌檢查陽性率

57、，一種革蘭染色是不夠的，應加做KOH涂片染色，直接鏡檢，或經(jīng)乳酸棉酚藍染色后鏡檢。IPA確診標準是組織病理性檢查見曲霉絲和（或）同一部位曲霉培養(yǎng)陽性或侵襲性操作如纖維支氣管鏡等方法所取組織培養(yǎng)陽性。,91,病例,患者，男性，40歲，因“慢性粒細胞白血病行異基因造血干細胞移植術(shù)后3年，發(fā)熱伴咳嗽3天”入院，3年前患者以乏力伴白細胞增高起病，后確診為慢性髓細胞白血病慢性期，2005年4月行異基因造血干細胞移植術(shù)。移植5個月后出現(xiàn)四肢皮疹，

58、口腔黏膜白斑和膽紅素升高，考慮合并慢性移植物抗宿主病，門診以甲潑尼龍，環(huán)孢素和驍悉治療，癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量維持治療。三天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.5度，無畏寒，伴咳嗽，偶有黃痰，當?shù)貦z查CT示雙肺炎癥。,92,入院體檢體溫38.5度，呼吸急促，雙肺可聞及細濕羅音，無哮鳴音，化驗WBC 18.23*109,N 77.9%,胸部CT顯示雙肺斑片及結(jié)節(jié)影。初步診斷： 肺部感染 慢性髓細胞白血病異基因造

59、血干細胞移植術(shù)后,93,診療經(jīng)過,入院后予泰能聯(lián)合替考拉寧抗感染，但患者體溫仍然升高反復，3天后查胸部CT顯示雙肺片狀高密度實變影，其內(nèi)可見支氣管充氣相，周圍可見毛玻璃樣改變?？紤]真菌感染，加用伊曲康唑0.2g iv.gtt q.d，患者體溫無明顯下降，并出現(xiàn)胸悶氣急，血氧飽和度降低至90%左后，5天后復查胸部CT雙肺感染加重，痰培養(yǎng)見煙曲霉，行CT引導下病灶穿刺，病理提示曲霉（++）。最后診斷： 侵襲性肺曲霉病

60、（IPA） 慢性髓細胞白血病異基因造血干細胞移植術(shù)后,94,治療和轉(zhuǎn)歸,停伊曲康唑，改伏立康唑0.2g iv.gtt b.i.d 三天后患者體溫恢復正常，胸悶氣急癥狀明顯緩解，血氧飽和度升高至95%以上，停用泰能與替考拉寧，繼續(xù)予伏立康唑單藥抗真菌治療，2周后復查胸部CT病灶較前明顯減少，停用靜脈滴注，改用伏立康唑片口服治療，1個月后復查胸部CT病灶基本吸收。,95,討論,曲霉為條件致病菌，機體免疫功能受抑制

61、或損傷時易感染，最多見于長期中性粒細胞減少癥及器官移植者本病例發(fā)生于移植后3年余，可能與長期服用糖皮質(zhì)激素及服用免疫抑制劑抗排異反應有關(guān)。,96,本例患者一開始抗真菌治療是在擬診的情況下（高危因素+臨床表現(xiàn)）用伊曲康唑進行經(jīng)驗性治療。指南：在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應在診斷評價的同時及早進行抗真菌治療(A-I).實施方法：對曲霉病高?；颊哌M行系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測 每周兩次胸片或胸部CT，或真菌檢查，或真菌抗原檢測，如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果

62、，立即開始抗真菌治療。,本例患者抗真菌治療時機是否合適？,97,,臨床開始早期經(jīng)驗性治療的適應證,1．新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆担┗虺掷m(xù)性發(fā)熱伴白細胞↑2．除外尿路、肺、實質(zhì)臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細菌感染3．更換抗生素，療效不佳。（抗生素種類不影響引起真菌感染的種類）4．高?；颊咛狄?，尿液中發(fā)現(xiàn)真菌，菌絲5．高危病人同時在兩個部位，兩次以上找到真菌。 考慮真菌感染，去除深靜脈導管，行血培養(yǎng)及其他部位培養(yǎng)，酌情給予抗真菌治

63、療。,98,曾經(jīng)侵襲性肺曲霉病的治療一般以兩性霉素B為首選藥物， 伊曲康唑也有效，2001年2月，卡泊芬凈被美國FDA批準，作為侵襲性曲霉感染的二線治療藥。2002年5月，伏立康唑被FDA批準為曲霉感染的首選藥物。迄今FDA僅批準伏立康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體用于侵襲性曲霉病的初始治療。伊曲康唑和卡泊芬凈批準用于侵襲性曲霉病的補救治療,本例患者初始治療用伊曲康唑是否合適？,99,呼吸系統(tǒng)曲霉病治療指南,100,初始治療~伏立康唑,劑型：

64、口服和注射劑量：成年人口服：首劑負荷：第1日400mg, bid, 以后 200mg, bid。 成年人靜脈：首劑負荷：第1日6mg/kg ,q12h,以后3 ～4mg/kg , q12h。劑量與腎功能： 靜脈制劑中含有環(huán)糊精助溶劑, 后者在腎功能不全患者體內(nèi)蓄積, 因此不推薦在肌酐清除率低于50mg·min- 1的患者中應用; 口服制劑則不需要在腎功能不全患者中調(diào)整劑量,

65、 但它是唯一輕至中度肝功能不全患者需要調(diào)整劑量的三唑類藥物。 兩性霉素B脂質(zhì)體通常為初始治療的備選藥物。用于首選治療無效或不能耐受的患者,101,本例患者伊曲康唑靜脈給藥5天，癥狀反而加重，換用伏立康唑治療后有效，提示伏立康唑?qū)σ燎颠虍a(chǎn)生耐藥的煙曲霉仍有較好療效。,102,伊曲康唑→伏立康唑：補救治療,用于對首選藥物耐藥或難以耐受的侵襲性曲霉菌感染確診患者。,補救治療的藥物包括LFABs(A-II)、泊沙康唑(B-II)、伊曲康唑(

66、B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補救治療. 已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療 效，但這一適應癥尚需進一步研究。 泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。,103,本例患者伊曲康唑治療無效的情況下還有什么可選用藥方案？,對伊曲康唑耐藥的煙曲霉除伏立康唑外也可選用卡泊芬凈或兩

67、性霉素B，但是，還是首選伏立康唑：伏立康唑初始治療患者的存活率和有效率明顯優(yōu)于兩性霉素B備選方案： 若用兩性霉素B,起始劑量為0.1mg/(kg*d)，以后逐日增加劑量至1mg/(kg*d)，療程6~12周，如不良反應較重，也可選用兩性霉素B脂質(zhì)體。,104,本例患者是否可以一開始就采用兩種抗真菌藥聯(lián)合治療提高初始治療成功率呢？,缺乏嚴格的前瞻性對照試驗，不推薦常規(guī)進行初始聯(lián)合治療(B-II). 對發(fā)病急，病情嚴重的曲霉

68、感染，可以采用聯(lián)合用藥，伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B是較好的選擇。補救治療中可以采用聯(lián)合治療注意：治療成功的關(guān)鍵是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質(zhì)激素的劑量)或從粒缺中恢復.,105,臨床診斷后用藥的選擇：曲霉種類對治療的影響(A-II),治療曲霉病要考慮曲霉的種類.大部分土曲霉在體外體內(nèi)均顯示對兩性霉素B耐藥,所以推薦三唑類抗真菌藥物而不是兩性霉素B作為土曲霉感染的初始治療,106,病變位置對治療選擇的影響,推薦伏立康唑作為氣管支氣管曲

69、霉病的初始治療(B-II).關(guān)于卡泊芬凈或其它棘白菌素類藥物治療這一類感染的經(jīng)驗目前幾乎沒有.肺移植受者早期伏立康唑治療氣管支氣管曲霉病可預防吻合口破裂和移植肺損傷,也可緩解氣管支氣管的潰瘍性損傷.,107,IPA療效監(jiān)測,連續(xù)的臨床評價(癥狀和體征)影像學評價(通常是定期肺CT檢查).肺CT檢查的頻率應個體化,視肺部炎癥浸潤速度而定.在治療的最初7-10天,尤其在粒缺恢復的情況下,肺部炎性滲出的范圍有可能增大.連續(xù)的血清G