新生兒糖尿病

1、新生兒糖尿病,,新生兒糖尿病的定義:生后6個月之內(nèi)發(fā)生的糖尿病.新生兒糖尿病（neonatal diabetes mellitus,NDM)在歐美的發(fā)病率約為1：400000～450000.分型: 暫時性新生兒糖尿病(TNDM): (約占NDM的50-60%.) 永久性新生兒糖尿病(PNDM),暫時性新生兒糖尿病(TNDM),病因和發(fā)病機制 主要發(fā)病原因:胰腺?細胞發(fā)育成熟遲緩。胰島

2、素在胎兒生長發(fā)育中起決定性作用，TNDM患兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)的發(fā)生率約為74％，提示胎兒時期已存在胰島素分泌缺陷。研究發(fā)現(xiàn):父源6號染色體的不適當(dāng)表達與TNDM的發(fā)生有密切關(guān)系。目前已發(fā)現(xiàn)了3種6號染色體的異常.約60％的TNDM患兒是由6號染色體異常所導(dǎo)致的.,,新生兒糖尿病患兒沒有典型的“三多一少”癥狀，約有40％的患兒在就診時處于酮癥酸中毒狀態(tài)。TNDM的臨床表現(xiàn)：早至生后5d，最晚生后6周發(fā)病，通常在3周以內(nèi)發(fā)病，

3、臨床經(jīng)過呈一過性?；純焊哐前Y可持續(xù)2周以上，需胰島素治療，其尿糖陽性，尿酮體陰性或弱陽性。多數(shù)患兒伴有IUGR，有的伴嚴重脫水。另外較常見的癥狀還有消瘦、煩渴、多尿，先天性心臟病，泌尿系統(tǒng)感染等，而伴發(fā)酮癥酸中毒者少見。該病患兒出生后內(nèi)源性胰島素水平很低，c肽水平極低甚至檢測不到，必須依靠外源性胰島素以維持正常血糖。隨著時間的推移，胰島素的需要量逐漸減少，平均6個半月最多3年，外源性胰島素即可完全停用.盡管TNDM是暫時性的，但

4、60％的患兒將在青春期復(fù)發(fā)，之后一直需要胰島素治療。,永久性新生兒糖尿病(PNDM),PNDM患兒IUGR的發(fā)生率明顯低于TNDM，提示胰島?細胞在胎兒時期尚能正常發(fā)育并有足夠的功能，但在出生后?細胞功能迅速衰竭。PNDM患兒中至今未發(fā)現(xiàn)有類似TNDM的染色體異常，說明PNDM有另外的遺傳背景.,,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，下列基因突變與PNDM有關(guān).胰島素啟動子1(IPF1):IPF1基因純合子突變導(dǎo)致胰腺發(fā)育不全 。葡萄糖激酶(GCK)

5、基因:該基因純合子突變導(dǎo)致GCK的完全缺失，可致PNDM.KCNJ11(編碼Kir6.2)和ABCC8基因(編碼SUR1)突變:導(dǎo)致KATP敏感性鉀通道功能異常. NDM患兒和TNDM的復(fù)發(fā)病例均不具有幼年發(fā)病的1型糖尿病中典型的人白細胞抗原(HLA)類型，也沒有自身免疫學(xué)異常指標如胰島細胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、酪氨酸磷酸酶抗體。,,PNDM臨床表現(xiàn):PNDM亦稱為新生兒真性

6、糖尿病，同1型和2型糖尿病一樣為終身性疾病。其臨床表現(xiàn)基本與TNDM相同，但癥狀較嚴重，多有酮癥酸中毒及丙酮尿.脫水發(fā)生率較高，高甘油三酯血癥為常見表現(xiàn)，同時早期即可出現(xiàn)糖尿病血管并發(fā)癥。,NDM的診斷,血糖升高是目前診斷糖尿病的主要依據(jù)。NDM患兒血糖水平常高于13．9 mmol／L，如同時有上述臨床表現(xiàn)并能排除其他原因引起的新生兒高血糖癥，即可作出診斷。葡萄糖耐量異常、糖化血紅蛋白值升高、血漿胰島素和c肽釋放試驗曲線低平均與1

7、型糖尿病相同。TNDM與PNDM的鑒別:TNDM患兒多為足月小樣兒，其出生體重、身長、頭圍顯著低于PNDM患兒，有更常見的IUGR，可較早得到診斷，需要較小的胰島素初始治療劑量。除了TNDM能夠在一段時間后獲得痊愈而得到明確診斷外，由于兩者在臨床表現(xiàn)上有相當(dāng)大的重疊，單純從臨床表現(xiàn)上進行鑒別非常不易。,鑒別診斷: 1型糖尿病:,1型糖尿病是在遺傳易感基礎(chǔ)上由于免疫功能紊亂而引發(fā)的自身免疫性疾病.遺傳,免疫,環(huán)境等因素在1型糖

8、尿病發(fā)病過程中起著重要的作用.1型糖尿病的自然病程：糖尿病前期:糖尿病臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)月或數(shù)年.以患者體內(nèi)出現(xiàn)自身抗胰島素抗原的抗體為特征.抗體陽性是發(fā)生T1DM的高危標志. ?細胞在糖尿病前期進行性破壞,胰島素分泌逐漸減少.臨床糖尿病期:出現(xiàn)”三多一少”癥狀或酮癥酸中毒.需積極治療控制血糖至接近正常,臨床癥狀消失.部分緩解期(蜜月期):是指1型糖尿病初次診斷和治療后,其內(nèi)源性胰島素分泌有暫時性的部分恢復(fù).約80%的新診斷患者出

9、現(xiàn)部分緩解期.其定義為:每天胰島素用量<0.5u/Kg;血糖經(jīng)常在較滿意的水平. 約30-60%的患者在胰島素治療后的1-6個月出現(xiàn),維持數(shù)周至數(shù)月.強化期:B細胞繼續(xù)遭受免疫性損傷,功能進一步低下時,胰島素用量需要不斷增加,此時稱為糖尿病強化期.永久性糖尿病期:?細胞功能基本完全衰竭,患者必須完全依賴外源性胰島素才能生存.,,1型糖尿病兒童起病較急，發(fā)病時間多較明確.常因感染，飲食不當(dāng)，情緒激惹而誘發(fā)。典型糖尿病癥狀為多

10、飲，多尿,多食和體重減輕,即“三多一少.”嬰幼兒多飲多尿不易被發(fā)現(xiàn)，容易很快發(fā)展為脫水及酮癥酸中毒。學(xué)齡兒童可發(fā)生遺尿.多飲,多尿伴嘔吐,腹瀉,腹痛等癥狀時,應(yīng)考慮有酮癥酸中毒(DKA)的可能性。多數(shù)兒童患者在出現(xiàn)“三多”癥狀后3個月內(nèi)就醫(yī)得到診斷.,,本患兒不支持點：1、起病過早，生后6個月始出現(xiàn)明顯的多飲多尿等糖尿病癥狀，不符合1型糖尿病的病程進展規(guī)律。2、病情相對較輕，1型糖尿病不及時治療常迅速發(fā)展為酮癥或酮癥酸中毒。

11、可待胰島自身抗體檢測、格列苯脲實驗性治療等協(xié)助鑒別。必要時可行基因檢測協(xié)助診斷與鑒別診斷。,,與其他原因致高血糖癥的鑒別診斷1.低出生體重兒高血糖新生兒高血糖癥最多見于接受葡萄糖注射的低出生體重兒。由于其血糖調(diào)節(jié)功能不成熟，對糖耐受力低，胎齡、體重、生后日齡越小越易發(fā)生。但是低出生體重兒高血糖以早產(chǎn)兒多見，NDM 以足月小樣兒多見，加之后者脫水嚴重，仍可鑒別。,,2 伴有高滲性脫水的高血糖 NDM應(yīng)與高滲狀態(tài)中出現(xiàn)的

12、嚴重高血糖區(qū)別，高滲脫水時可通過機體的應(yīng)激反應(yīng)，使腎上腺素和皮質(zhì)類固醇分泌增多，血糖上升；另一方面，腎上腺素又可抑制胰島素的作用，引起血糖升高。本癥常伴高鈉血癥等電解質(zhì)紊亂，且大多數(shù)有高熱、嘔吐、腹瀉等，一旦去除病因，糾正脫水，血糖即恢復(fù)正常，多不依賴胰島素治療。3 應(yīng)激性高血糖: 應(yīng)激因素和損傷因素如感染、休克、缺氧等刺激下，可出現(xiàn)高血糖，并可能伴有胰島素抵抗。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，如顱內(nèi)出血、腫瘤、腦水腫等可伴有高血糖。在治

13、療上述原發(fā)病后可得到糾正。,新生兒糖尿病的治療,TNDM的平均胰島素初始治療劑量為(0．6土0．25)/kg·d.平均胰島素治療時間為6.5個月，絕大部分在18個月前痊愈，個別達36個月。復(fù)發(fā)病例的胰島素需要量小于PNDM和1型糖尿病患者。PNDM的治療 平均胰島素治療初始劑量較TNDM高，為(1．4土1.2)u/(kg·d).病情平穩(wěn)后可用格列苯脲實驗性治療,逐步替代胰島素治療.KCNJ11和ABCC8基

14、因突變所致的PNDM對格列苯脲治療有效.該類病人約占PDNM的50%.,格列苯脲：降糖藥,1. 刺激胰腺胰島β細胞分泌胰島素，先決條件是胰島β細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能。 2. 通過增加門靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；3. 也可能增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用（可能主要通過受體后作用）等，總的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。 適應(yīng)癥 適用于單用飲食控制療效不

15、滿意的輕、中2型糖尿病，病人胰島β細胞有一定的分泌胰島素功能，并且無嚴重的并發(fā)癥。,,對NDM 的治療應(yīng)防止低血糖癥的發(fā)生。如出現(xiàn)顯著的復(fù)發(fā)性低血糖，或患兒年齡達2個月以上，應(yīng)立即嘗試對胰島素減量。也有不用胰島素，僅控制飲食即可獲得痊愈者 .同時積極治療脫水和酮癥酸中毒。經(jīng)上述治療通?？娠@著改善臨床癥狀并促進患兒生長，增加體重。所有IUGR患兒的生長發(fā)育在兩歲時就能趕上同齡兒童，并且TNDM和PNDM患兒具有相同的發(fā)育水平。,病

16、例分析:XXX,女,13個月.,嬰幼兒,起病隱匿,病程長.臨床特點:生后6個月始出現(xiàn)多飲,多尿,反復(fù)皮膚感染等表現(xiàn).出生體重：正常。曾祖母有糖尿病。入院時查體:BP:85/50mmHg,發(fā)育營養(yǎng)可,精神反應(yīng)弱,皮膚彈性稍差.心肺查體未見異常.腹軟,肝脾不大.神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常.會陰部皮膚黏膜紅腫?；灆z查:生化:血鈉138mmol/L,血鉀, 5.2mmol/L,血氯100mmol/L.D-3羥丁酸1.75mmol/L.尿常規(guī)

17、:尿糖4+,尿酮體2+.血糖21mmol/L.,,診斷:根據(jù)患兒起病早,生后6個月始出現(xiàn)多飲多尿,反復(fù)皮膚感染等糖尿病表現(xiàn),多次查隨機血糖>11.1mmol/L,診斷考慮為新生兒糖尿病.根據(jù)患兒出生體重正常，于新生兒期以后起病，病程持續(xù)時間較長,分型考慮為永久性新生兒糖尿病.可待基因分析結(jié)果等協(xié)助診斷和分型.,進一步診療計劃:,1.病情穩(wěn)定后用格列本脲行實驗性治療: 0.05mg/kg/次,QD起始（2.5mg/#