新生兒糖尿病(NDM)分子遺傳學及臨床研究.pdf

1、目的：
　　 新生兒糖尿?。╬ermanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）通常指出生后6個月內(nèi)發(fā)生的糖尿病，其發(fā)病率約為1/30～40萬新生兒。NDM有兩種臨床亞型，即暫時性新生兒糖尿病（TNDM）和永久性新生兒糖尿?。≒NDM），前者常在數(shù)月內(nèi)緩解，而后者常需要終身治療。迄今至少已經(jīng)發(fā)現(xiàn)12種與胰島素分泌和胰腺發(fā)育異常有關的NDM致病基因。近來國外研究發(fā)現(xiàn)，絕大多攜帶編碼胰島B細胞ArP敏

2、感性鉀通道（KATP）Kir6.2亞單位和SUR1亞單位的KCNJ11、ABCC8基因突變的NDM患者可使用口服磺脲類降糖藥物成功替代胰島素注射進行治療。本研究旨在分析中國人群NDM患者基因突變情況，了解中國人群NDM的主要致病基因型、基因型-臨床表型關系，以及能否成功應用磺脲類藥物替代胰島素注射進行治療，為我國NDM的遺傳學病因研究及臨床治療方法的選擇提供依據(jù)。
　　 對象和方法：
　　 對臨床確診的11例NDM患者及

3、其父母進行詳細的臨床資料采集，進行相關實驗室檢查，在獲取知情同意后抽取患者及其父母的外周靜脈血，提取DNA后PCR擴增KCNJ11、ABCC8、INS、GCK、HNF1A、HNF4A基因并進行測序。
　　 對確認存在KCNJ11或ABCC8基因突變的PNDM患者，在嚴密的血糖監(jiān)測下，以0.15mg/kg/天為起始劑量對其試行格列本脲轉(zhuǎn)換治療，并根據(jù)血糖情況逐漸降低胰島素使用劑量，直至完全停用胰島素。在轉(zhuǎn)換治療前、后，分別進行C肽

4、釋放試驗，對比評價患者胰島β細胞分泌功能；在格列本脲劑量穩(wěn)定后，進行72小時連續(xù)動態(tài)血糖豁測，評價患者血糖控制情況，同時觀察有無藥物不良反應。
　　 結(jié)果：
　　 經(jīng)基因測序分析，發(fā)現(xiàn)1例KCNJ11基因突變（R201H），3例ABCC8基因突變（1585F、R275Q、Q211R），1例ABCC8基因內(nèi)含子突變（IVS19+17G>C），1例HNF1A基因突變（1618M），1例GCK復合突變（R191W/R191W，

5、A379E/-）。除KCNJ11突變外其余均為新報道突變。
　　 在基因診斷明確后，對4名KCNJ11或ABCC8基因突變患者進行口服格列本脲替代胰島素的轉(zhuǎn)換治療，其中KCNJ11基因突變（R201H）及ABCC8基因突變（Q211R）患者對對格列本脲反應良好，最終替代劑量為0.20及0.35mg/kg/天。KCNJ11基因突變（R201H）患者轉(zhuǎn)換治療后其空腹及餐后血清C肽水平均有顯著升高，連續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測顯示全天24小時血糖