胰島素過敏分析

1、胰島素過敏的診斷與治療,,,胰島素過敏即患者在接受胰島素制劑治療后，出現(xiàn)了針對(duì)胰島素分子和(或)其制劑中添加成分的過敏性反應(yīng)。目前，接受過胰島素或胰島素類似物治療的患者中胰島素過敏的發(fā)生率約2％，其中不到1／3的過敏事件與胰島素分子有關(guān)，其余與胰島素制劑中的添加成分或雜質(zhì)有關(guān),,,胰島素過敏包括局部過敏反應(yīng)和全身過敏反應(yīng)，局部反應(yīng)表現(xiàn)為胰島素注射部位局部皮膚的風(fēng)團(tuán)、水泡、皮下硬結(jié)、脂肪萎縮、瘙癢及皮疹等，而全身過敏可有寒戰(zhàn)、高熱、蕁麻疹

2、、血管性水腫、腹痛、呼吸困難、血清病、低血壓甚至休克和死亡。,,針對(duì)外源性胰島素制劑的免疫反應(yīng)既有細(xì)胞免疫又有體液免疫，大多數(shù)胰島素過敏患者屬于I型或Ⅳ型超敏反應(yīng)，過敏癥狀主要局限于皮膚并具有自限性，患者常在繼續(xù)使用原胰島素的過程中癥狀逐漸緩解并消失；而對(duì)于全身過敏反應(yīng)的患者而言，血糖的控制尤為困難，嚴(yán)重的全身過敏反應(yīng)甚至可能威脅患者生命，因此，對(duì)這部分患者應(yīng)采取及時(shí)而有效的治療措施,胰島素過敏的原因,動(dòng)物胰島素：動(dòng)物胰島素屬異種蛋白，

3、與人胰島素的個(gè)別氨基酸存在差異，其制劑中同時(shí)含有其他蛋白雜質(zhì)如前胰島素原和c肽等，因此具有明顯的抗原性，注人人體后可產(chǎn)生特異性IgE抗體而引起過敏反應(yīng),胰島素過敏的原因,外源性人胰島素：盡管外源性人胰島素與內(nèi)源性胰島素的氨基酸序列完全相同，但仍有人胰島素制劑導(dǎo)致患者過敏的文獻(xiàn)報(bào)道。其致敏的原因一方面可能是作為佐劑的魚精蛋白和結(jié)晶鋅混懸液使人胰島素分子B鏈的三級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，注射后胰島素分子在皮下形成六聚體而使其表現(xiàn)出抗原性；另

4、一方面則是由于制劑中的非胰島素雜質(zhì)如鋅、魚精蛋白、環(huán)氧樹脂、鎳以及防腐劑和溶劑(丙三醇、苯酚)等添加成分導(dǎo)致患者過敏。,胰島素過敏的原因,胰島素類似物：該類分子對(duì)人免疫系統(tǒng)的識(shí)別而言是一類新的抗原表位，因此，也有極少數(shù)患者對(duì)胰島素類似物過敏。臨床上觀察到胰島素類似物并沒有增加患者發(fā)生胰島素過敏的風(fēng)險(xiǎn)，相反，在胰島素過敏的治療及血糖控制方面都取得了理想的效果，通常認(rèn)為，胰島素類似物較胰島素致敏性低的原因可能與其在皮下的單體狀態(tài)和快速吸收

5、有關(guān)，而并非其致敏性抗原表位的改變所致。,胰島素過敏的原因,高敏體質(zhì)患者：和其他過敏反應(yīng)一樣，患者發(fā)生胰島素過敏除了與胰島素制劑中致敏原的刺激有關(guān)，其自身針對(duì)該致敏原產(chǎn)生相應(yīng)免疫應(yīng)答的能力，也在胰島素過敏中起重要作用，因此在采集病史時(shí)有必要詳細(xì)了解患者的過敏史及自身免疫病史。,首先應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的病史采集，包括針對(duì)其他過敏原的過敏史及自身免疫性疾病病史；再結(jié)合病史、臨床癥狀與體征初步判斷其過敏是否與所用胰島素有關(guān)，但需要對(duì)患者因注

6、射方法不當(dāng)而導(dǎo)致的皮損以及消毒用酒精所致過敏加以鑒別；若高度懷疑與所用胰島素有關(guān)，則需進(jìn)一步明確其可能的過敏類型及胰島素制劑中所含的最為可能的致敏原；胰島素過敏的確診需要借助相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查。,胰島素過敏的診斷,皮膚試驗(yàn)：皮內(nèi)試驗(yàn)有助于可疑胰島素過敏患者的確診及其過敏類型的判斷，若接受該試驗(yàn)的患者在60 min內(nèi)出現(xiàn)了皮膚損傷，則表明其發(fā)生的是I型超敏反應(yīng)。皮內(nèi)試驗(yàn)檢測的對(duì)象應(yīng)包括患者曾經(jīng)使用過的胰島素類型、已更換的胰島素類型以及制劑中

7、可能的添加成分，并且需要患者在試驗(yàn)前至少3 d開始停用抗組胺類藥物。,胰島素過敏的診斷,胰島素過敏的診斷,血清學(xué)檢測 ：I型超敏反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的，通常在注射胰島素后的數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，主要導(dǎo)致局部過敏反應(yīng)，4～6 h達(dá)高峰，大多24 h內(nèi)癥狀可逐漸消退，但也可能進(jìn)一步發(fā)展為全身過敏反應(yīng)；而Ⅳ型超敏反應(yīng)發(fā)生遲緩，一般在注射胰島素后8～12 h出現(xiàn)，持續(xù)4～7 d，主要針對(duì)胰島素制劑中的添加成分如鋅、魚精蛋白、問甲酚和環(huán)氧樹脂等，I

8、gG和單核細(xì)胞浸潤在該型過敏中起了主要作用。因此，對(duì)胰島素制劑中添加成分進(jìn)行特異性抗體滴度的檢測有助于明確患者的過敏類型及其可能的致敏原。,胰島素過敏的診斷,皮膚活檢：若患者皮膚過敏癥狀持續(xù)存在，而皮內(nèi)試驗(yàn)和血清學(xué)檢測正常，皮膚活檢可能有助于過敏的診斷。皮膚活檢可以明確Ⅲ型與Ⅳ型超敏反應(yīng)的炎性反應(yīng)類型(如局部過敏壞死反應(yīng))，尤其是對(duì)于過敏癥狀局限于皮膚組織的患者。,胰島素過敏的治療,在處理胰島素過敏時(shí)，首先需要糾正錯(cuò)誤的注射方法和途徑，

9、避免使用含酒精的消毒液對(duì)酒精過敏患者進(jìn)行皮膚消毒。對(duì)于不需要長期依賴胰島素來控制血糖的部分2型糖尿病患者而言，可改用有效的口服降糖藥。胰島素局部過敏一般不需要特殊治療和中斷胰島素，其過敏癥狀可以在繼續(xù)使用原胰島素的過程中逐漸緩解；若患者局部過敏癥狀持續(xù)數(shù)周或者出現(xiàn)全身過敏，則有必要給予相應(yīng)的治療，持續(xù)加重的局部過敏癥狀有可能發(fā)展為全身過敏反應(yīng)。對(duì)于需要長期依賴胰島素控制血糖的過敏患者，可以考慮應(yīng)用以下方法治療。,胰島素過敏的治療,1.更

10、換胰島素制劑：對(duì)動(dòng)物或人胰島素過敏的患者，可以優(yōu)先考慮更換成人胰島素或胰島素類似物，這種方法尤其適用于對(duì)胰島素制劑中添加成分過敏的患者。若能查出胰島素制劑中的致敏原，就可換用不含該成分的其他類型胰島素，對(duì)人胰島素過敏的患者除可以換用胰島素類似物外，還可以換用皮內(nèi)試驗(yàn)陰性的胰島素制劑來控制血糖。另外，對(duì)局部過敏患者也可同時(shí)行小劑量皮質(zhì)類固醇局部皮下注射，并建議患者經(jīng)常更換胰島素的注射部位。同樣，也可適當(dāng)使用抗組胺藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。,胰島素

11、過敏的治療,2.胰島素泵治療：胰島素泵治療在胰島素過敏的治療中也取得了良好效果，尤其是聯(lián)合胰島素類似物的治療方案，原因可能是胰島素通過胰島素泵的持續(xù)小劑量釋放使患者對(duì)胰島素產(chǎn)生了耐受性。有學(xué)者通過回顧性研究，認(rèn)為胰島素泵聯(lián)合速效胰島素類似物的方案在治療胰島素局部或全身過敏中具有應(yīng)用價(jià)值。但另一方面，少數(shù)患者在接受胰島素泵治療時(shí)也會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，這可能與胰島素泵裝置中用以黏合針頭與橡膠管的環(huán)氧樹脂膠有關(guān)。,胰島素過敏的治療,3.全身類固醇

12、療法和(或)免疫抑制劑全身類固醇療法和(或)免疫抑制劑(如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤)主要用于嚴(yán)重胰島素全身過敏患者的治療。全身類固醇療法在起始治療時(shí)可以使用大劑量，然后以小劑量維持治療，治療期問需要密切監(jiān)測患者的血糖水平,胰島素過敏的治療,4.血漿置換：循環(huán)系統(tǒng)中的免疫復(fù)合物、抗體、補(bǔ)體、自身抗體、細(xì)胞因子以及可溶性的黏附因子可以通過血漿置換從患者體內(nèi)清除，這種方法對(duì)胰島素過敏的治療同樣有效。國外報(bào)道了1例26歲女性1型糖尿病患者發(fā)生了Ⅲ型血

13、清病樣超敏反應(yīng)，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)提示患者對(duì)人常規(guī)胰島素、門冬胰島素、賴脯胰島素、中性魚精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素和地特胰島素等均過敏，通過更改胰島素類型、抗組胺藥物、局部注射和口服甲強(qiáng)龍以及使用甲氨蝶呤和硫唑嘌呤其過敏癥狀都未得到控制，最后使用新鮮冰凍血漿對(duì)其進(jìn)行血漿置換，患者在數(shù)小時(shí)內(nèi)就有了明顯反應(yīng)，所有過敏癥狀均得到緩解且胰島素的每日需求量從1 000 IU降至40～50 Iu。然而患者需每隔1—3 d進(jìn)行1次血漿置換，因此考慮進(jìn)行胰腺

14、移植術(shù)，但患者在血漿置換過程中發(fā)生了1次嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)，最終死亡 。,胰島素過敏的治療,5.胰腺移植術(shù)：對(duì)于致命性的胰島素全身過敏反應(yīng)，必要時(shí)也可以選擇胰腺移植。但到目前為止，只有極個(gè)別該類型過敏患者選擇通過胰腺移植來治療。L60net等報(bào)道1例30歲男性1型糖尿病患者因使用人胰島素而發(fā)生了嚴(yán)重的全身過敏反應(yīng)，多次出現(xiàn)震顫、心動(dòng)過速、呼吸急促及暈厥等癥狀，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)提示患者對(duì)魚精蛋白、間甲酚為強(qiáng)陽性反應(yīng)。盡管使用了抗組胺藥物、單組分

15、人胰島素注射液(不含魚精蛋白和間甲酚)以及免疫抑制劑，患者的過敏癥狀仍然持續(xù)存在，患者最終選擇了胰腺移植，過敏反應(yīng)才得以徹底解決且血糖水平控制良好。,總結(jié),盡管胰島素過敏在臨床上并不常見，且局部過敏反應(yīng)一般不需要特殊治療，但如果患者發(fā)生全身過敏反應(yīng)，對(duì)其血糖的控制將是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，有時(shí)甚至威脅到患者的生命，因此，對(duì)胰島素過敏必須取得正確的診斷并給予有效的治療。在避免了患者因注射方式不當(dāng)導(dǎo)致的皮損以及酒精過敏后，通過皮膚試驗(yàn)、血清學(xué)檢測