心腦血管藥理食管癌放療增敏研究

1、Marianne NordsmarkDepartment of Oncology & Experimental Clinical Oncology, Aarhus University Hospital, Denmark,生物反應(yīng)修飾劑在腫瘤中的應(yīng)用-臨床研究,,討論新的放射增敏制劑 評估對腫瘤的作用正常組織毒性從臨床應(yīng)用角度看發(fā)展現(xiàn)狀,目的,,選用哪種制劑?,,干擾細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑分子的不同類型的藥物

2、，抗體；反義分子和基因治療,放射增敏,化療藥物放射增敏吉西它濱, 順鉑, 5-FU凋亡調(diào)節(jié)烷磷膽堿(APCs)反義手段誘導(dǎo)凋亡靶向表皮生長因子受體 環(huán)氧化酶COX-2血管生成，脈管系統(tǒng)，腫瘤乏氧基因熱療,,放射增敏,化療藥物放射增敏吉西它濱, 順鉑, 5-FU凋亡調(diào)節(jié)Alkyl-phosphocholines烷磷膽堿(APCs)反義手段誘導(dǎo)凋亡靶向表皮生長因子受體 環(huán)

3、氧化酶Cyclooxygenase-2血管生成，脈管系統(tǒng)，腫瘤乏氧基因熱療,,可用作放射增敏劑的化療藥物,,5-FU (5-fluorouracil) 順鉑 吉西它濱 (2-2’二氟酯脫氧胞嘧啶核苷 )嘧啶核苷類似物DNA合成與修復(fù)抑制劑劑量修飾因子離體試驗(yàn)1.1 - 2.4在體試驗(yàn)1.1 - 3.3,,可用作放射增敏劑的化療藥物,,5-FU (5-fluorouracil) Cisplati

4、n吉西它濱 (2-2’二氟酯脫氧胞嘧啶核苷 )嘧啶核苷類似物DNA合成與修復(fù)抑制劑劑量修飾因子離體試驗(yàn)1.1 - 2.4在體試驗(yàn)1.1 - 3.3,,可用作放射增敏劑的化療藥物,,吉西它濱注射后 24 小時(shí)達(dá)最大效應(yīng)急性正常組織損傷為劑量限制性晚期正常組織損傷未見報(bào)道可見I and II 期臨床報(bào)道，但無 III 期臨床試驗(yàn)，因此，尚不能作為推薦與放療同步應(yīng)用,放射增敏,化療藥

5、物放射增敏吉西它濱, 順鉑, 5-FU凋亡調(diào)節(jié)Alkyl-phosphocholines烷磷膽堿(APCs)反義手段誘導(dǎo)凋亡靶向表皮生長因子受體 環(huán)氧化酶Cyclooxygenase-2血管生成，脈管系統(tǒng)，腫瘤乏氧基因熱療,,,凋亡信號傳導(dǎo)途徑,Duiker et al. 2006,,,,,,11,,,與放療合用的凋亡調(diào)節(jié)手段,,,,,Vink et al. 2004 - 2008,,,,,Zerp

6、 et al. 2007,Verbrugge et al. 2006 - 2007,,Control,口服perifosine對腫瘤的作用,凋亡調(diào)節(jié) – 臨床前期試驗(yàn),Vink et al. Clin Cancer Res 2006,,,Control,凋亡調(diào)節(jié) – 臨床前期試驗(yàn),腫瘤對局部放療的反應(yīng),,,對原理的證實(shí): 放療或者perifosine單用均僅導(dǎo)致腫瘤生長延遲，而聯(lián)合應(yīng)用則可導(dǎo)致腫瘤完全消退,,凋亡調(diào)節(jié) – 臨床前期試驗(yàn),

7、,,out,細(xì)胞膜,存活細(xì)胞,PS,SM,in,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PC,,Adapted from: van Blitterswijk et al. 2002,在體凋亡顯像 ：Annexin V 放射性核素顯像,,CT,TAVS,Merge,Before,After,Annexin V 放射性核素

8、顯像: 頭頸部鱗癌(chemorad),完全消退,完全消退,,Before,After,MRI,TAVS,Merge,,放射誘導(dǎo)的凋亡 使用99mTc-Annexin V 攝取 (?U) 預(yù)測腫瘤對放療的反應(yīng),Kartachova et al. 2008,,,-1,0,1,2,,,,,,PD,SD,PR,CR,,,,,,,,,,,,,,,,,,NSCLC (n=15) Lymphoma (n=27)HNSCC (n=5),,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,r2 = 0.86p < 0.01,,,,,,,,,,,,,,,,,,?U,Response,,,,,,放射增敏,化療藥物放射增敏吉西它濱, 順鉑, 5-FU凋亡調(diào)節(jié)Alkyl-phosphocholines烷磷膽堿(APCs)反義手段誘導(dǎo)凋亡靶向表皮生長因子受體 環(huán)氧化酶COX-2血管生成，脈管系統(tǒng)，腫瘤乏氧基因熱療,,以突變或上調(diào)的受體作為治療靶點(diǎn),,,Ha

10、rrari et al. Seminars in R.O 2005,,Small molecules,,,以 EGFR 作為治療靶點(diǎn)EGFR的表達(dá)水平是頭頸部鱗癌放療療效的預(yù)后因素,Ang et al., Cancer Res 62: 7350-7356, 2002,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,control,,,,C225x1,,,,18Gy,,,,C225x1+18Gy,,,,C225x3,,,,C225x3

11、+18Gy,,,,Milas et al., Clin. Cancer Res. 6:701, 1999,C225 (Cetuximab/Erbitux) 在放射治療裸鼠A431細(xì)胞移植瘤中的作用,,EGFR 抑制劑的臨床研究,在頭頸部腫瘤中，臨床試驗(yàn)(I,II, III期) 正在進(jìn)行毒性包括皮疹，粘膜毒性以及發(fā)熱,,Zalutumumab - Late skin toxicity after acc RT,Day 14

12、 Day 19 Day 26,Eriksen Radioter Oncol 2009,分層K氏評分:90-100 vs. 60-80區(qū)域淋巴結(jié):Negative vs. Positive大體腫瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4放療分割方式:同步加量vs. 日一次vs. 日二次,Arm 2 (放療+E)放療 + Cetuximab, 每周方案,EGFR 抑制劑 (Cetuximab

13、) 與放療在頭頸部鱗癌的聯(lián)合應(yīng)用 - III 期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),RANDOMIZE,,,Arm 1 (RT)放療,,Bonner, Proc ASCO 2004; NEJM 2006,日一次 70.0 Gy in 35 fx 2.0 Gy/fx; 5 fx/ wk for 7 wk日二次 72.0–76.8 Gy in 60–64 fx 1.2 Gy/fx; 10 fx/wk for 6.0–6.5 wk

14、同步加量72.0 Gy in 42 fx 32.4 Gy; 1.8 Gy/fx; 5 fx/wk for 3.6 wk上午劑量: 21.6 Gy; 1.8 Gy/fx; 5 fx/wk for 2.4 wk下午劑量: 18.0 Gy; 1.5 Gy/fx; 5 fx/wk for 2.4 wk,放療分割方案,Bonner, Proc ASCO 2004; NEJM 2006,,Cetuximab 與放療合用可提高進(jìn)展期頭

15、頸部腫瘤的局部區(qū)域控制率與總生存,Bonner et al. NEJM 2006,,Bonner, Proc ASCO 2004; NEJM 2006,,RadiationCetuximab + RTp-valueNumber of patients213211Survival 2 yr55%62%0.02 3 yr44%57%Locoregional cont

16、rol 1 yr59%69%0.02 2 yr48%56%,,,,,,,,Cetuximab 與放療合用可提高進(jìn)展期頭頸部腫瘤的局部區(qū)域控制率與總生存,,,Lynch et al., N Engl J Med, 2004Paez et al., Science, 2004,EGFR 突變與Gefitinib/Tarceva在NSCLC中的療效相關(guān),,以腫瘤脈管系統(tǒng)為靶點(diǎn),,,,,,,,,

17、,,癌前病變,惡性腫瘤,腫瘤生長,血管形成,微小轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移灶生長,血管生成改變,,,,,,,,血管生成在腫瘤發(fā)展進(jìn)程中發(fā)生作用的時(shí)期,,抑制血管生成藥物 (AIA’s) 以血管生成過程為靶點(diǎn)破壞血管的藥物 (VDA’s)毀壞腫瘤血管，影響血流,以腫瘤脈管系統(tǒng)為靶點(diǎn),,VEGF是腫瘤血管生成過程中的重要介體Bevacizumab (Avastin) – 一種嵌合單克隆抗體，以VEGF為靶點(diǎn)，抑制腫瘤血管生成推薦的作用模式

18、:誘導(dǎo)已有的微脈管系統(tǒng)退變 (“修剪”)抑制新生血管形成使參與脈管系統(tǒng)“正?；?，并直接作用于腫瘤細(xì)胞,以血管內(nèi)皮生長因子為靶點(diǎn) (VEGF),,“血管窗” 小鼠模型在種植腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)缺血后的新生血管形成,種植后天數(shù),1,6,9,種植前,Control,Anti-VEGFtherapy,Osusky KL, et al. Angiogenesis 2004;7:225–33,抑制VEGF的效應(yīng)抑制新生血管形成,,Pat

19、ient 2,,,Ulcer,,Patient 3,,,Ulcer,,Patient 4,Ulcer,,,,Patient 5,,,,Ulcer,Patient 6,,,,療前,給藥后12天,給藥后7周的手術(shù)標(biāo)本,Patient 1,,,Ulcer,,bevacizumab (Avastin)在直腸癌患者中的新輔助治療：I期臨床結(jié)果,Bevacizumab 5 mg/kg,,Willett CG, et al. Nat Med 200

20、4;10:145–7Willett CG, et al. J Clin Oncol 2005;13:8136–9,抑制血管生成藥物 (AIA’s) AIA’s + RT (相加效應(yīng)) 臨床前期研究破壞血管藥物 (VDA’s)Combretastatin A-4 disodium phosfate + RTII期臨床試驗(yàn),針對腫瘤脈管系統(tǒng)的靶向治療與放療聯(lián)用,,N Eng J Med 2005; 352:997

21、-1003,MGMT啟動(dòng)子甲基化在膠母細(xì)胞瘤病人生存中的預(yù)后作用,,MGMT基因沉默可改善放療與替莫唑胺聯(lián)合治療的療效,,討論新的放射增敏藥物 評估腫瘤療效正常組織毒性臨床應(yīng)用進(jìn)展,目的,,討論新的放射增敏藥物評估腫瘤療效正常組織毒性 臨床應(yīng)用進(jìn)展,目的,,GemPFXPerifosineCelecoxcibC225(cetuximab)Clinical form

22、ulationyesyes yesyesyesApproved yesyes yesyesyesPatentedyes no noyesyesClinical phase aloneIIIIII IIIIIIIIPhase with RT IIIII ISite with RTvariousbrain, NSCLC various

23、 solidAnyH&N H&N, breast cancersSchedule establishedyesyesyesnot knownyes,臨床資料總結(jié),Horsman et al IJROBP 2006; 64:551-561,,PFX:pentoxifylline,PR-350AQ4NCA4DP ASO GDEPT RMGTClinical formula

24、tionyesyesyesyesnonoApproved yesyesyesnononoPatentedyesyesyesyes?noClinical phase aloneIIIIIIInonoPhase with RTIIIIIInononoSites with RTpancreasesophagusvariousnonenonenoneS

25、chedule establisheddaily?Weeklynonono,臨床資料總結(jié),Horsman et al IJROBP 2006; 64:551-561,,GEM: gemcitabinePFX: pentoxifylline PR-350 & AQ4N: a bioreductive drug CA4DP: vascular disrupting agentASO: Antisense olig

26、onucleotidesGDEPT: gene directed enzyme prodrug therapyRMGT: radiation-mediated gene therapy,臨床應(yīng)用的放射增敏方法,化療藥物放射增敏吉西它濱, 順鉑, 5-FU凋亡調(diào)節(jié)烷磷膽堿(APCs)反義手段誘導(dǎo)凋亡靶向表皮生長因子受體 環(huán)氧化酶-2 血管生成，脈管系統(tǒng)，腫瘤乏氧 基因熱療,,臨床應(yīng)用的放射增敏方法

27、,化療藥物放射增敏吉西它濱, 順鉑, 5-FU凋亡調(diào)節(jié)Alkyl-phosphocholines烷磷膽堿(APCs)反義手段誘導(dǎo)凋亡靶向表皮生長因子受體 環(huán)氧化酶-2血管生成，脈管系統(tǒng)，腫瘤乏氧基因熱療,,臨床應(yīng)用的放射增敏方法,化療藥物放射增敏吉西它濱, 順鉑, 5-FU凋亡調(diào)節(jié)Alkyl-phosphocholines烷磷膽堿(APCs)反義手段誘導(dǎo)凋亡靶向表皮生長因子受體