腫瘤放射治療中生物劑量等效換算的數(shù)學(xué)模型

1、放射治療中生物劑量等效換算的數(shù)學(xué)模型,楊偉志中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科,概述,放射治療的根本目標(biāo)是提高放射治療的增益比 如何將一個精心設(shè)計的物理劑量分布方案，轉(zhuǎn)化和對應(yīng)于腫瘤或正常組織的生物效應(yīng)使其具有臨床意義是生物數(shù)學(xué)家關(guān)注的目標(biāo)對臨床醫(yī)生而言，正確理解和運用“生物劑量”的概念和相關(guān)數(shù)學(xué)模型是非常必要的。,一.“生物劑量”的概念,. 20世紀(jì)30年代創(chuàng)立和制定了輻射量化標(biāo)準(zhǔn)和劑量的單位制，使臨床放療、放射物理和放射生

2、物的研究工作有了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)?！吧飫┝俊焙汀拔锢韯┝俊笔莾蓚€不同概念根據(jù)國際原子能委員會第30號報告定義：“生物劑量”是指對生物體放射反應(yīng)程度的測量。,放射治療中的生物劑量換算模型：,設(shè)計放射治療方案應(yīng)注意三個因素：改變常規(guī)治療方案時應(yīng)計算保持相等生物效應(yīng)的總劑量。爭取一個合理的分次方案。比較不同分次劑量、分次數(shù)、和總治療時間的技術(shù)。,放射治療中的生物劑量換算模型：,通觀分次放療歷史，曾提出許多生物劑量換算的數(shù)學(xué)模型

3、，只有極少數(shù)有實用價值，主要是：立方根規(guī)則（cube root rule）。名義標(biāo)準(zhǔn)劑量（Nominal standard dose NSD）LQ模式(linear quadratic modle LQ)前兩個是經(jīng)驗性公式，后者是理論性公式,. 1944年由Strandqvist提出，是第一個對現(xiàn)代分次放療 發(fā)展具有指導(dǎo)意義的時間劑量模型。. 用皮膚和唇基底細胞癌及鱗癌的復(fù)發(fā)與皮膚損傷的 劑量與總治療時間作圖得到一

4、條直線，斜率為0.22。. Cohen(1949)在Strandqvist的工作基礎(chǔ)上，分析了3 種皮膚損傷（輕度紅斑、重度紅斑和皮膚耐受性） 的資料，皮膚耐受總劑量與總治療時間作圖所得到 的直線的率是0.33。 等效劑量D與總治療時間T的立方根成正比。,1.立方根規(guī)則(Strandqvist 散布圖)：,Strandqvist 散布圖,,名義標(biāo)準(zhǔn)劑量 （NSD),1969由英國放射腫瘤學(xué)家Franc Ellis提出以

5、三個假設(shè)為基礎(chǔ)的數(shù)學(xué)關(guān)系式，1）皮膚表皮損傷的愈合依賴于其下方結(jié)締組織間質(zhì)的狀況2）除了骨和腦，全身其他部位的結(jié)締組織是相似的3）在腫瘤內(nèi)及周圍，正常結(jié)締組織成分構(gòu)成間質(zhì)。,名義標(biāo)準(zhǔn)劑量 （NSD),D=NSD×N 0.22 ×T 0.11式中NSD為名義標(biāo)準(zhǔn)劑量，以“ret”表示。根據(jù)這個關(guān)系式提出等效總劑量與分次數(shù)和總治療時間的關(guān)系?！?NSD = D ×T - 0.11 ×

6、N -0.24式中NSD是指發(fā)生某一特定水平皮膚損傷的比例系數(shù)，隨皮膚反應(yīng)的增加NSD增加。代表生物效應(yīng)的水平。對兩個不同方案的比較所要做的就是比較NSD值。 NSD可被認(rèn)作是一個生物效應(yīng)劑量。,名義標(biāo)準(zhǔn)劑量 （NSD),以ret表示的NSD未得到廣泛接受，原因是不能詳細代表劑量分割中“劑量”的含義,因此稱為名義標(biāo)準(zhǔn)劑量對NSD變形（等號兩側(cè)同乘1.54），使NSD 1.54成為生物效應(yīng)劑量單位，這就是TDF的基礎(chǔ)。 NSD與

7、TDF的關(guān)系： TDF=10-3× NSD 1.54 =Nd1.54(T/N) -0.17在SI單位，d用Gy表示，T用“天”表示。,NSD的主要缺欠NSD低估了大分次劑量照射后晚期損傷的發(fā)生率。不存在鑒別晚期損傷的時間因子延長總治療時間使腫瘤控制率下降，Bentzen和Overgard歸納了在統(tǒng)一規(guī)劃情況下頭頸鱗癌的三個治療結(jié)果，腫瘤局控率

8、損失了7-10%。分次數(shù)的指數(shù)不是常數(shù)，即便對特定的指標(biāo)也是如此。支持這個結(jié)論的工作主要來自放射生物的動物實驗資料。。,名義標(biāo)準(zhǔn)劑量 （NSD),線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),LQ模式比NSD或TDF獲得更多認(rèn)可的原因是它可從細胞存活曲線直接推導(dǎo)得出（NSD是一個純粹的經(jīng)驗公式）。當(dāng)從LQ的初始公式推到劑量和分次方案時會相差較多而容易發(fā)生錯誤。LQ是一個數(shù)學(xué)模式，根據(jù)放射與生物系統(tǒng)關(guān)系

9、的基本機制， LQ可以擬和較大的分次范圍。,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),LQ公式是Chadwick和Leenhouts1973年提出的，是將DNA雙鏈斷裂與細胞存活聯(lián)系起來的數(shù)學(xué)模型。模型的理論前提：假定攜帶遺傳信息的核DNA分子的完整性為細胞正常增殖所必須。DNA雙鏈斷裂完全破壞了分子的完整性，因此是輻射所致的最關(guān)鍵損傷。各種生物學(xué)損傷指標(biāo)與DNA雙鏈斷裂直接關(guān)聯(lián)。,效應(yīng)的嚴(yán)重程度

10、與每個細胞發(fā)生并存留的DNA雙鏈斷裂的均數(shù)成比例。誘發(fā)的DNA雙鏈斷裂數(shù)依賴于能量沉積與轉(zhuǎn)移的物理、物化、及化學(xué)過程，也依賴于在照射當(dāng)時與DNA結(jié)構(gòu)及環(huán)境有關(guān)的自由基競爭。保持有效的DNA雙鏈斷裂數(shù)取決于DNA損傷的生化修復(fù)，而這種修復(fù)的效率是受照射當(dāng)時及照射以后的代謝狀態(tài)控制的。,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),在上述前

11、提下：單次劑量D 的效應(yīng)（如細胞殺滅）可寫做： SF=exp(- ?D-?D2 ) 或 E= ?D+ ?D2,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),臨床上應(yīng)用 LQ等效公式的基本條件組織的等效曲線是相應(yīng)靶細胞等效存活率的表達放射損傷可分成兩個主要類型（能修復(fù)及不能修復(fù)），而分割照射的保護作用主要來自于可修

12、復(fù)的損傷分次照射的間隔時間必須保證可修復(fù)損傷的完全修復(fù)。每次照射所產(chǎn)生的生物效應(yīng)必須相等。全部照射期間不存在細胞的增殖。,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),LQ等效換算的基本公式：主要的原則公式是1982年Barendsen推薦的外推耐受劑量(extrapolated tolerance dose ETD）。1987年Thames和 Hendry的總效應(yīng)(totaL effect TE)

13、1989年Fowler 進一步完善提出了生物效應(yīng)劑量(biological effective dose BED）BED具有的優(yōu)點是可以計算低于正常組織耐受性的效應(yīng)水平，而ETD的涵義是總耐受效應(yīng)。,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),一般來說與等效有關(guān)的細胞存活分?jǐn)?shù)是不清楚的，習(xí)慣上以效應(yīng)E表示。 E= ?D+ ?D2 （同除以?） E/? =

14、D + (?/?) D2E/?被稱做生物等效劑量,即BED。它具有劑量的大小和量綱，對衡量生物效應(yīng)很有用。指分次數(shù)無窮多，分次劑量無限小時產(chǎn)生相等生物效應(yīng)的理論總劑量（也是低劑量率連續(xù)照射所需的總劑量）。BED的單位是Gy。,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),BED代表了分次照射或低劑量率連續(xù)照射過程中的生物效應(yīng)。當(dāng)分次劑量趨向于0時， BED就相當(dāng)于D。在整個照射過程中，每一部分的BED

15、可以相加，這樣可以得到總的生物效應(yīng)劑量。BED = nd?[ 1+ d/(?/?)]式中n為分次數(shù)，d為分次劑量，nd為總劑量D， ?/?比值可查表,線性二次模式 （Linear Quadratic model LQ),?/?比值是臨床應(yīng)用公式、細胞存活曲線或等效分割公式中?參數(shù)和 ? 參數(shù)之比，一個特定組織或細胞群體的?/?比值，意味著在這個劑量值單擊和雙擊所產(chǎn)生的生物效應(yīng)相等。它在數(shù)值上相當(dāng)于一個特征性劑量，在該劑量照射下

16、DNA雙鏈斷裂和兩個單鏈斷裂組合發(fā)生幾率相等。等效換算基本公式：N2d2[1+d2/(?/?)] = n1d1[1+d1/(?/?) ],等效換算基本公式,d1 1 + ------ D2 ?/? ---- = ----------------- D1

17、 d2 1 + ------ ?/?,等效換算基本公式,d+(?/?) EQD2 = D --------------- 2+(?/?),帶有時間因子的LQ等效換算公式,換算時應(yīng)如何考慮增殖因素的影響仍有爭議（總時間應(yīng)視為獨立因素）。

18、研究表明，腫瘤和早反應(yīng)組織在治療期間有細胞的增殖和再群體化。若假設(shè)腫瘤細胞的再群體化。則Ins將隨(0.693/Tpot)T而增加。BED = nd[ 1+ d/(?/?)]-k(T-Tk)k可由一些病人的臨床資料分析確定，如回顧性資料顯示對再群體化快的腫瘤可采用k=0.6Gy，增殖慢的腫瘤k=0.1Gy,帶有不完全修復(fù)因子的LQ等效換算公式,LQ基本公式所假設(shè)的條件是分次劑量之間的亞致死損傷完全修復(fù)，這種修復(fù)至少需要6小時，但在