鈣離子拮抗劑在急性冠脈綜合征治療中地位的再認識王寧夫

1、鈣離子拮抗劑在急性冠脈綜合征治療中地位的再認識,南京醫(yī)科大學附屬杭州市第一人民醫(yī)院 心內(nèi)科王寧夫,鈣拮抗劑,鈣拮抗劑對心血管系統(tǒng)的作用:（1）通過負性肌力作用，降低體循環(huán)阻力，減輕左室后負荷以及減慢心率而降低心肌耗氧量。（2）擴張冠狀動脈，改善心內(nèi)膜下血流灌注，解除冠狀動脈痙攣。（2）改善心室松弛和順應性，有利于恢復左室舒張功能。（4）防止缺血心肌鈣離子超負荷，改善缺血區(qū)血流灌注。（5）抑制血小板聚集。,鈣拮抗劑,二氫吡啶類（硝苯地

2、平、氨氯地平等）和非二氫吡啶類（地爾硫卓和維拉帕米）兩大類。二氫吡啶類具有較強的血管選擇性，引起更多的外周血管擴張和反射性交感神經(jīng)興奮。非二氫吡啶類具有更多的心肌選擇性，更多的負性肌力、負性變時作用和減慢房室傳導的作用。,鈣拮抗劑,兩類鈣拮抗劑都能預防冠狀動脈收縮及降低血壓鈣拮抗劑抗心肌缺血作用是由于通過降低血壓，減低心肌收縮力和減慢心率，從而減少心肌耗氧量的結(jié)果。鈣拮抗劑能有效解除冠狀動脈痙攣。,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征

3、在指南中的地位,鈣離子拮抗劑治療治療穩(wěn)定型心絞痛的地位在穩(wěn)步提高鈣離子拮抗劑治療治療不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心梗的地位正在認識鈣離子拮抗劑治療治療ST段抬高急性心梗的地位還不清楚鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在臨床中的地位需要再認識,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位,2003年ESC:ST段抬高急性心肌梗死指南鈣拮抗劑在急性心肌梗死時早期應用可能有害.在急性心肌梗死時早期不應常規(guī)應用.2003年ACC AHA:

4、UA /NSTEMI沒有禁忌癥的病人已經(jīng)應用足量硝酸酯類和倍它受體阻斷劑仍有心絞痛再發(fā),口服長效鈣拮抗劑.,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位,2003年ESC:急性心肌梗死二級預防鈣拮抗劑,一般認為當使用倍它受體阻斷劑存在禁忌時,尤其是存在COPD時,可以考慮使用維拉帕米或地爾硫卓,但當心室功能受損時慎用.二氫吡啶類藥物不能改善預后,除非有明確臨床指征,一般不宜選用.,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位,20

5、07年ACC AHA:UA /NSTEMI沒有禁忌癥的病人已經(jīng)應用足量硝酸酯類和倍它受體阻斷劑仍有心絞痛再發(fā),口服長效非二氫吡啶鈣拮抗劑(Class Ia,C級推薦).可以考慮用長效非二氫吡啶鈣拮抗劑替代倍它受體阻斷劑(Class Ib,B級推薦)嚴重變異型心絞痛病人可以使用硝酸酯類與二氫吡啶和非二氫吡啶兩類鈣拮抗劑聯(lián)合治療(Class Ia),鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位,2007年ACC AHA:UA /NST

6、EMI用于冠脈痙孿引起的心絞痛女病人服用可卡因有高血壓或竇性心動過速者可以臨時服用鈣拮抗劑(Class IIb,C級推薦).X綜合征可以使用硝酸酯、倍它受體阻斷劑和鈣拮抗劑或聯(lián)合使用(Class I,B級推薦)。沒有心絞痛者不推薦。,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位,雖然CCB種類作用不同,但在UA/NSTEMI中尚沒有表明哪一種比另一種更優(yōu)越.維拉帕米和地爾硫卓有益的證據(jù)最多.CCB的有益證據(jù)是由于減少心肌氧耗、

7、改善血流。CCB的副作用包括低血壓、HF加重、心動過度和A-V阻滯。,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位,CCB可以用于對硝酸酯或ß 受體阻滯劑無反應或耐受病人及變異型心絞痛病人，控制心絞痛發(fā)作。在沒有聯(lián)合應用ß 受體阻滯劑時避免應用快速釋放、短效的二氫吡啶（心痛定）。肺水種和嚴重LV功能不全時避免應用維拉帕米和地爾硫卓。 ß 受體阻滯劑與CCB聯(lián)合使用時應謹慎。因為負性肌力和傳導阻滯。,鈣

8、離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位,在ESC2007年的NSTE-ACS指南1609頁5.1.3部分指出：“There are only small randomized trials testing calcium channel blockers in NSTE-ACS. Generally, they show efficacy in relieving symptoms that appear equivalent t

9、o betablockers”,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位,2.     在ESC 2008STEMI 指南2934頁第6部分指出：“Trials with dihydropyridines have failed to show a benefit in terms of improved prognosis; they should, therefore, only be

10、prescribed for clear clinical indications such as hypertension or angina.”,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位,在ACC/AHA2007年不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心梗指南e43頁3.1.2.4部分指出“Amlodipine and felodipine are reasonably well tolerated by patients with mi

11、ld LV dysfunction, although their use in UA/NSTEMI has not been studied. The CCB evidence base in UA/NSTEMI is greatest for verapamil and diltiazem ?！?鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在臨床中的地位,實用內(nèi)科學第12版（P1478）不穩(wěn)定心絞痛治療鈣拮抗劑與倍它受體阻斷劑一樣能有效減輕癥

12、狀。但所有的大規(guī)模臨床試驗表明鈣拮抗劑用于不穩(wěn)定心絞痛治療不能預防急性心梗的發(fā)生和降低死亡率。在使用硝酸酯和倍它受體阻斷劑后，鈣拮抗劑可作為治療持續(xù)性缺血的次選藥物。,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在臨床中的地位,2006實用內(nèi)科學第12版（P1478）變異型心絞痛治療鈣拮抗劑治療變異型心絞痛的療效最好。本類藥物可與硝酸酯同服，但維拉帕米或地爾硫卓與倍它受體聯(lián)合使用則有過度抑制心臟的危險。停用本類藥物時宜逐漸減量然后停藥，以免發(fā)生

13、冠脈痙孿。不宜選用起效緩慢的鈣拮抗劑如氨氯地平。,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的地位,JSH2009年日本高血壓指南鈣離子拮抗劑治療心絞痛治療適應癥首選治療冠脈痙孿引起的心絞痛長效鈣離子拮抗劑適用于高血壓合并休息或勞力型心絞痛(無論是冠脈狹窄還是痙孿)心絞痛機制不清時選擇鈣離子拮抗劑和倍它受體阻斷劑陳舊心梗血壓<130/80mmHg,降壓不理想者,應用長效鈣離子拮抗劑,鈣離子拮抗劑治療急性冠脈綜合征在指南中的

14、地位,JSH2009年日本高血壓指南盡管所有鈣離子拮抗劑均有抗心絞痛療效,但推薦使用長效CCB,理由:反射性竇性心動過速發(fā)生率低不需要經(jīng)常根據(jù)心絞痛時間調(diào)節(jié)服藥時間降壓平穩(wěn),避免血壓快速降低,使嚴重狹窄的冠脈供血進一步減少,SFDA批準氨氯地平冠心病新的適應癥,,new,﹡ADALAT® CC Extended Release Tablets PLENDIL Extended Release Tablets,﹡

15、,﹡,new,氨氯地平中國和美國治療的適應癥,UA/NSTEMI藥物治療,抗心肌缺血治療硝酸酯類β受體阻滯劑鈣拮抗劑嗎啡ACEI、ARB抗血小板與抗凝治療調(diào)脂治療,鈣拮抗劑作用于UA,臨床試驗表明，鈣拮抗劑治療UA，并不能減少MI發(fā)生率和死亡率，但能改善心絞痛癥狀。UA時應用鈣拮抗劑的適應證:（1）用β受體阻滯劑和硝酸酯類后仍有心絞痛發(fā)作;（2）合并高血壓;（3）冠狀動脈痙攣;（4）不能耐受β受體阻滯劑時可用地爾硫或維拉

16、帕米。在應用地爾硫卓和維拉帕米時應注意病態(tài)竇房結(jié)綜合征，房室傳導功能障礙和心功能不全，肺水腫等禁忌證。,鈣拮抗劑逆轉(zhuǎn)IMT增厚的臨床試驗,,MIDAS (JAMA 1996; 276: 785) VHAS (J Hypertens 1998; 16: 1667) PREVENT (Circulation 2000; 102: 1503) INSIGHT ( Circulation 2001; 103: 2949) ELS

17、A ( 23th ESC Meeting, 2001) ARES(J Hypertens 2001;19(suppl 2):S104),日本心血管疾病多中心研究-B,The Japan Multicenter Investigation for Cardiovascular Disease-B,JMIC-B試驗,JMIC-B試驗設(shè)計,ACEI組依那普利10-20mg/d 或 咪達普利5-10mg/d或賴諾普利10-20mg/

18、d,0,1,2,3,觀察時間（年）,研究結(jié)束,1650例,,,長效硝苯地平組20-40mg/d,,來自日本354家醫(yī)院部分據(jù)冠脈造影診斷AHA標準，狹窄≥75%,,Hypertens Res. 2004;27:181-91,冠心病合并高血壓患者,JMIC-B試驗,長效硝苯地平逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化進展,（mm）,Hypertension. 2005;45:1153-1158.,治療后冠脈管腔最小直徑變化,,硝苯地平緩釋片（n=8

19、3）,ACEI （n=79）,,,,,,,,,,,,,組間比較 P＝0.002,0.02±0.27 mm,－0.12±0.27 mm,冠脈直徑增寬,冠脈直徑縮窄,,,P <0.001,,P＝0.543,JMIC-B試驗,長效硝苯地平逆轉(zhuǎn)冠脈粥樣硬化進展,Hypertension. 2005;45:1153-1158.,對中重度狹窄尤其有效,* 與基線相比，P<0.05** 與基線相比，P<0.0

20、1,,,,,,,,,,0,0.1,0.2,0.3,21-30%,31-40%,?41%,最小管腔直徑的平均變化（mm),基線冠脈狹窄程度,0.09,0.12,,0.27,,*,**,,（n=73）,（n=48）,（n=31）,JMIC-B試驗,長效硝苯地平逆轉(zhuǎn)冠脈粥樣硬化進展,Hypertension. 2005;45:1153-1158.,對輕-中度狹窄有效,基線冠脈狹窄程度,* 與基線相比，P<0.05,,,,,,,0,0.1

21、,0.2,21-30%,31-40%,最小管腔直徑的平均變化（mm),0.09,0.12,,*,（n=73）,（n=48）,JMIC-B試驗,* 與基線相比，P<0.05,對于冠心病合并高血壓患者長效硝苯地平顯著減少心絞痛入院,,J Hyper. 2007;25:2019–2026.,ACEI組（n＝381）,長效硝苯地平組（n＝315）,JMIC-B試驗,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,P=0.01,心

22、絞痛入院率（％）,,,,,PREVENT Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial,CCB對于動脈粥樣硬化及臨床事件發(fā)生率的作用,PREVENT：患者基線特征,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,安慰劑,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:150

23、3-10,CCB,P=0.007,CCB顯著延緩動脈粥樣硬化進展,內(nèi)膜中層厚度變化(mm),,,,? 0.013,? 0.033,絡(luò)活喜抑制動脈硬化顯著優(yōu)于安慰劑,Change in IMT (mm),,,,,0.043,,0.033,,0.023,,0.013,,0.003,0,,-0.007,,0,,12,,24,,36,Months,Placebo (n=185),Amlodipine besylate (n=192),P=.00

24、7 between groups,,PREVENT: 苯磺酸氨氯地平對頸動脈粥樣硬化的作用,N=27,478 observations.Average baseline IMT=0.95 mm.Data on file. Pfizer Inc..,與安慰劑相比，氨氯地平可以減慢頸動脈粥樣硬化的進展,PREVENT：所有主要事件及血管重建術(shù)的發(fā)生率,Pitt et al. Circulation. 2000. In press.,

25、累計的事件/ 操作發(fā)生率 (%),隨訪月數(shù),,氨氯地平 (n=417),31%,P=0.01,30.0,,25.0,,20.0,,15.0,,10.0,,5.0,,0.0,,0,6,12,18,24,30,,36,,,安慰劑(n=408),,,,,,,,CCB顯著降低不穩(wěn)定心絞痛及充血性心衰發(fā)生風險,累積事件發(fā)生率 (%),隨訪月數(shù),顯著降低冠心病患者不穩(wěn)定心絞痛/充血性心力衰竭發(fā)生風險達35%,,安慰劑,CCB,P=0.01,30.

26、0,,25.0,,20.0,,15.0,,10.0,,5.0,,0.0,,,0,,6,,12,,18,,24,,30,,36,,,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,,35%,隨訪月數(shù),安慰劑,CCB,P=0.001,30.0,,25.0,20.0,,15.0,10.0,,5.0,0.0,,0,6,12,18,24,30,36,,,,,,,,,,,,,,累積操作發(fā)生率(%),顯著降低冠心

27、病患者冠脈重建術(shù)風險達43%,CCB顯著降低冠脈重建術(shù)風險,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,,,43%,Means ± SE; P value: adjusted for all baseline data and DBP change; * < 0.01 as compared to zero,,,mm/年,-0.0020,0,0.0020,0.0040,0.00

28、60,0.0080,,,,,,,*,,,Nifedipine GITS (n=115),HCTZ/Amiloride(n=127),,,,,,,,,0.0077 ±0.0018,-0.0007 ±0.0020,P=0.003,,進展,消退,INSIGHT: 頸動脈IMT進展速度,ACTION患者基線特征,Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al.

29、 Lancet 2004;364:849–57.,ACTION研究的高血壓亞組,高血壓人群 ：52%,一級終點包括：全因死亡，心梗，心衰，致殘性卒中，頑固性心絞痛，外周血管重建術(shù),硝苯地平控釋片改善內(nèi)皮依賴性血管擴張能力,血管直徑的改變,(%),安慰劑,18.8,10.0,,P=0.04,,,,,10,20,0,,,硝苯地平,NORMALISE 試驗設(shè)計,QCA,IVUS,,應用血管內(nèi)超聲(IVUS)對冠狀動脈斑塊進行評

30、估的研究,男/女性, 年齡 32-82 歲, 經(jīng)冠脈血管造影或經(jīng)皮冠脈介入篩選的患者，符合以下標準:血管造影證實CAD血壓正?；蛞训玫娇刂频难獕?(DBP < 100 mmHg)IVUS 入選標準,,,,,,,安慰劑導入(2-6 wk)清洗:CCBsACEIsARBs,安慰劑,符合CAMELOT 患者,2 年,(n=274),絡(luò)活喜 5-10 mg,斑塊進展/逆轉(zhuǎn),依那普利 10-20 mg,QCA,IV

31、US,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,,,主要終點,心臟復蘇PVD (新診斷)冠脈重建術(shù),次要終點,,,CAMELOT – 首次出現(xiàn)主要心血管復合事件:心血管死亡心絞痛/心衰/外周血管病操作住院非致死性心肌梗死卒中 (致死 / 非致死) 或 短暫腦缺血發(fā)作NORMALISE – 動脈粥樣硬化斑塊體積變化百分比,主

32、要終點,次要終點,主要終點的各獨立事件基線時已經(jīng)植入支架的血管需血管重建全因死亡,CAMELOT/NORMALISE研究終點,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,NORMALISE 結(jié)果—全部患者IVUS,P=0.31,P=0.001,P=0.08,,,,,,,,,,粥樣硬化體積百分比,全部患者基線情況：,絡(luò)活喜 vs

33、 安慰劑P=0.14依那普利 vs 安慰劑P=0.75絡(luò)活喜 vs 依那普利 P=0.25,氨氯地平減緩動脈粥樣硬化進展,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,NORMALISE 結(jié)果—全部患者與基線SBP>均值血壓患者IVUS,*P value by ANCOVA (adjus

34、ting for randomization stratum and baseline values as covariates). ?P value for change from baseline from least square mean using the same ANCOVA model.ANCOVA indicates analysis of covariance.Note: Since there wer

35、e only 5–7 patients per treatment group in the stent stratum, the stent and non-stent intervention groups were combined into a stratum withcoronary intervention for the ANCOVA model.,,The Covalent Group, Inc.,CAMELOT結(jié)果

36、—累積事件發(fā)生率,累積事件，比例,月,0,6,12,18,24,0,0.25,0.20,0.15,0.10,0.5,安慰劑依那普利CCB,,,,No. at risk安慰劑655588558525488依那普利673608572553529絡(luò)活喜663623599574535,,,,,19%,,,,,31%,,15%,,P=0.16,P=0.10,P=0.003,討論,您認為鈣離子拮抗劑在ACS治