icu患者的免疫平衡—挑戰(zhàn)與對(duì)策

1、ICU患者的免疫平衡—挑戰(zhàn)與對(duì)策,,一、免疫學(xué)基礎(chǔ),（一）.對(duì)免疫的認(rèn)識(shí) 機(jī)體識(shí)別和清除抗原性物質(zhì),以維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定所發(fā)生的一系列反應(yīng).免疫系統(tǒng)的組成 中樞淋巴器官：骨髓、胸腺 外周淋巴器官：脾、淋巴結(jié)、粘膜相關(guān)淋巴組織 免疫活性細(xì)胞：淋巴系（T、B、K）、髓系細(xì)胞等 體液免疫物質(zhì)：免疫球蛋白、淋巴因子、補(bǔ)體、溶菌酶等,,（二）抗傳染性免疫的發(fā)生發(fā)展細(xì)菌或病毒的致病性：侵襲力、毒力；

2、細(xì)菌的數(shù)量和定位；機(jī)體自身的免疫力。,,早期免疫學(xué)是在與傳染病斗爭(zhēng)中發(fā)展起來(lái)的；從抗傳染性免疫-研究免疫性疾病，從免疫生理到免疫病理；危重病領(lǐng)域免疫相關(guān)問(wèn)題？ 反復(fù)感染；嚴(yán)重膿毒血癥……,,（三）免疫的基本功能,,從免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一樣，具有兩重性。免疫不但能保護(hù)機(jī)體、防治疾病，也能損害機(jī)體、引起疾病。對(duì)機(jī)體的利與害需依據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，予以平衡。,（四）影響免疫的因

3、素,1、 內(nèi)在因素：遺傳：種系、個(gè)體差異與免疫缺陷；年齡：新生兒、老年人生理特點(diǎn)；神經(jīng)-內(nèi)分泌激素：精神情緒、激素(皮質(zhì)激素— ACTH、甲狀激素、糖尿病)；營(yíng)養(yǎng): 2、外在因素自然環(huán)境；電離輻射；社會(huì)因素。,,ICU特殊環(huán)境因素 1. 疾病本身：休克及嚴(yán)重創(chuàng)傷打擊帶來(lái)的低下因素；感染及中樞損傷帶來(lái)的調(diào)節(jié)紊亂； 2. 治療環(huán)境及手段的影響：疾病威脅及重癥環(huán)境帶來(lái)的持續(xù)應(yīng)激因素；介入治療破壞非特異性天然屏

4、障； 3. 特殊對(duì)象：老年患者是重癥病人的主要群體；嚴(yán)重感染-膿毒血癥是主要收治病種。,,二、ICU里的所見(jiàn)所聞,,ICU內(nèi)重癥患者存在身體、心理的惡性刺激因素，因而神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂現(xiàn)象普遍，生理自衛(wèi)反應(yīng)能力降低，非特異性免疫功能和細(xì)胞免疫功能多低下，自穩(wěn)態(tài)水平不足。尤其老年患者易出現(xiàn)反復(fù)肺部感染，心肺功能負(fù)擔(dān)重，代償不全等問(wèn)題。,,免疫低下---細(xì)菌反復(fù)入侵免疫紊亂---免疫病理?yè)p害 ⑴免疫攻擊---炎

5、癥壞死病變，細(xì)胞損害。 ⑵自身穩(wěn)定喪失---自體免疫病變。,,病例1：患者男性，86歲，間斷咳痰十天，納差伴精神差一周入我院消化內(nèi)科，X片提示右下肺炎，該科繼續(xù)以“胃腸功能紊亂”給予奧美拉唑及對(duì)癥補(bǔ)液等支持處理。入科第三日痰多且不易咳出，SPO2下降至40%-70%，伴意識(shí)不清轉(zhuǎn)ICU。查體：T=38℃，P=130次/分，R=30次/分，BP=70/40mmHg，雙肺呼吸音粗，廣泛痰鳴音，腸鳴音弱；動(dòng)脈血?dú)釶H 7.32，

6、PCO2 2.71 kpa，PO2 5.78kpa, BE -19.8。診斷1.呼吸功能衰竭，2.肺部感染，3.循環(huán)功能不全，4.胃腸功能不全，5.代謝性酸中毒。立即予以氣管插管、呼吸機(jī)輔助支持、抗感染、容量支持，并予以支氣管纖維內(nèi)窺鏡盥洗及深部取痰培養(yǎng)等處理。 經(jīng)積極處理，患者生命體征及各化驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)正常，心肝腎功能維持較好，肺部感染情況有所改善。但目前已住院3月，肺部感染反復(fù)，痰培養(yǎng)多種耐藥細(xì)菌生長(zhǎng)（液化沙雷、鮑曼不動(dòng)）

7、并耐藥，至難以脫機(jī)；胃腸功能不全，空腸鼻胃管腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)治療不能完全糾正低蛋白血癥，細(xì)胞免疫功能低下，替補(bǔ)治療壓力較大。,,病例2：患者男性，38歲診斷：多發(fā)傷－ 創(chuàng)傷失血性休克、腹膜后血腫、腸挫傷、腎挫傷、骨盆粉碎性骨折、左脛腓骨粉碎開(kāi)放型骨折、中等量胸腔積液、輕度肺挫傷。 傷后3小時(shí)經(jīng)急診收入ICU。經(jīng)予以抗休克，支持及對(duì)癥治療，內(nèi)臟傷無(wú)進(jìn)一步發(fā)展，傷后病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)骨科行骨科手術(shù)。 術(shù)后第4日患者無(wú)

8、明顯誘因情況下，出現(xiàn)逐漸加重的呼吸困難、發(fā)音障礙、四肢無(wú)力，伴有多汗、心率增快、失眠、胃儲(chǔ)留等植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)。再入ICU，經(jīng)腦脊液等檢查證實(shí)為“格林巴利綜合征”。后經(jīng)免疫球蛋白沖擊及呼吸支持等治療，患者病情緩解脫機(jī)出科。,,病例3：患者男性，29歲主訴：反復(fù)頸部淋巴結(jié)腫大3年余，畏寒、發(fā)熱一月余.2007年8月發(fā)現(xiàn)左頸部包塊，行包塊切除、局部淋巴結(jié)清掃，病理示：淋巴結(jié)及周圍軟組織結(jié)核，行18個(gè)月抗癆治療（異煙肼、利福平、乙胺

9、丁醇），2009年1月份又出現(xiàn)右頸部包塊，再行三個(gè)月3聯(lián)抗癆，無(wú)發(fā)熱病史。 2009年12月24日突然出現(xiàn)寒顫、高熱，無(wú)咳痰、腹痛、腹瀉等。此后每日發(fā)熱，體溫38.7-40度。血象不高，肥達(dá)外菲、AFP、CEA、HIV陰性；CT檢查示：鼻咽右側(cè)壁增厚、塊影，右頸部多發(fā)淋巴結(jié)融合占位，雙肺多發(fā)病灶，鼻咽癌轉(zhuǎn)移？經(jīng)活檢為慢性炎癥。轉(zhuǎn)傳染科再次抗癆治療20余天，仍間歇高熱，并出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、黑便，血色素、血小板進(jìn)行性下降，白細(xì)胞低，合并

10、腹痛、嘔吐，一般情況日差，1月31日轉(zhuǎn)ICU。,查體及輔助檢查,體溫：39.7度，呼吸：21次/分，鼻導(dǎo)管吸氧，SPO2：90%，F(xiàn)IO2：29%，血壓：124/80mmHg，心率：134次/分，GCS：15分精神差，消瘦，左頜下觸及數(shù)個(gè)黃豆大淋巴結(jié)，質(zhì)中等，光滑，活動(dòng)度好，心界不大，心音有力，心律齊，雙肺呼吸音低，腹軟，肝脾肋下1、3cm，輕壓痛，腹膨隆，雙下肢無(wú)浮腫。 B超檢查：肝腫大并多發(fā)片狀增強(qiáng)回聲；膽囊壁增厚；脾中度腫大，

11、脾周低回聲區(qū)；大量腹水，右側(cè)胸腔積液；胰周、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。首次骨髓穿刺示：粒細(xì)胞增生降低。血常規(guī)：WBC：3.4*109/l，中性：67%，HB：83g/l，網(wǎng)織紅：2.8%，PLT：50*109/l；肝功能：ALB：32g/l，總膽：74.4mmol/l，直膽：66.6mmol/l，甘油三脂：5.52mmol/l；細(xì)胞免疫NK：5.8%（9.19-22%）；鐵蛋白：215000ng/l(15-300ng/l)；,初步

12、診斷,1.發(fā)熱原因待查：癌性發(fā)熱？(肝臟、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌？胸腔轉(zhuǎn)移癌并右側(cè)胸腔積液? 淋巴瘤、鼻咽癌？)2.肺部感染3.頸部淋巴結(jié)結(jié)核術(shù)后,治療（一）,對(duì)癥支持、保肝、退黃、補(bǔ)液、PET-CT檢查：1、右側(cè)鼻咽側(cè)壁增高，F(xiàn)DP代謝輕度增高：多考慮炎癥；2、右側(cè)頸部、縱隔內(nèi)及腹膜后腫大淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、骨髓，F(xiàn)DP代謝增高，多考慮感染性病變；3、慢性膽囊炎；4、胸腹腔大量積液.加強(qiáng)抗感染及支持力度。,,綜合治療療效不佳，

13、一般情況日差，高熱持續(xù)，出現(xiàn)呼吸、循環(huán)及腎功能不全。反復(fù)骨髓檢查提示：從粒系增生不良轉(zhuǎn)為粒、紅增生活躍，并有中毒顆粒及細(xì)胞畸形等，并發(fā)現(xiàn)吞噬有紅細(xì)胞、血小板的吞噬細(xì)胞。,,,,治療（二）,考慮為“嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥”,調(diào)整治療方案，加用免疫抑制治療甲強(qiáng)龍500mg 靜滴 1/日丙種球蛋白25g 靜滴 1/日環(huán)孢霉素 100mg 2/日環(huán)磷酰胺 600mg 靜滴后期加用-依托泊苷,,4月14日再次出現(xiàn)發(fā)

14、熱，體溫39度，多器官功能衰竭，當(dāng)日20：10死亡。,,病例4：患者男性，20歲,2013-11-13入感染科，40天前左側(cè)面癱，并出現(xiàn)發(fā)熱，有雙下肢散在結(jié)節(jié)樣皮疹，無(wú)咳痰、腹瀉等伴隨，它院檢查WBC=5.56*109/L，中性粒53%，淋巴25.9%，單核20%；B超示肝右葉多發(fā)片狀低密度灶，予以抗病毒及抗細(xì)菌治療無(wú)效，體溫波動(dòng)在38.8-40度。入院檢查：心率130-150次/分，呼吸21次/分；全血象低（WBC=2.16*10

15、9/L;HB=106g/L;PLT =93*109/L）;肝功異常（白蛋白29g/L、谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶77-98U/L）；骨髓檢查：粒、紅細(xì)胞比例降低。予以抗感染及四聯(lián)抗結(jié)核治療，每日發(fā)熱未改善。B超及CT示1.肝臟彌漫性病變(穿刺病理診斷：肝細(xì)胞大片變性壞死，急性及慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，伴膽小管增生),2.胸及心包積液（漏出液）；,,轉(zhuǎn)ICU，查：精神差，貧血貌，心率130-159次/分，呼吸21次/分，血壓81/50mmHg(多巴胺維持

16、)；CT示肝臟彌漫性病變，多漿膜腔積液（盆腔，心包，雙肺感染并胸腔積液）；鐵蛋白：1500ng/l(15-300ng/l)；細(xì)胞免疫NK:6.7%主要癥狀為持續(xù)高熱，多器官功能不全并多漿膜腔積液。ICU予以積極抗感染、抗炎癥介質(zhì)（烏斯他丁、痰熱情、血必凈）、器官功能支持等綜合措施無(wú)明顯效果，很快進(jìn)展為中樞、呼吸、循環(huán)衰竭死亡。,免疫低下---細(xì)菌反復(fù)入侵,原發(fā)感染部位ICU內(nèi)主要是肺部 構(gòu)成比：肺炎 40%腹腔內(nèi)感染

17、20%導(dǎo)管和原發(fā)性菌血癥 15%泌尿系感染 10%,,各種病原菌所致膿毒癥患者例數(shù)逐年升高,膿毒癥的病原微生物學(xué)特征,嚴(yán)重膿毒癥病原菌革蘭陰性菌（70%）革蘭陽(yáng)性菌 （30%）真菌約1/3的膿毒癥找不到明確的致病菌,Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580-8,革蘭

18、陰性菌血流感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素,長(zhǎng)期住ICU、使用廣覆蓋抗生素、慢性阻塞性肺疾患使用H2受體阻滯劑、胃腸功能紊亂的免疫低下者腹腔及臟器感染、內(nèi)臟穿孔停留尿管肝硬化、糖尿病、中性粒細(xì)胞減少癥等,G+菌感染植入靜脈導(dǎo)管等機(jī)械裝置燒傷、皮膚及上呼吸道黏膜感染初期中性粒細(xì)胞減少癥靜脈吸毒等,革蘭陽(yáng)性菌血流感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素,長(zhǎng)期使用廣譜抗生素免疫力低下，中性粒細(xì)胞減少癥等,真菌血流感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素,,局部炎癥,,全身炎癥,,

19、適度反應(yīng),免疫反應(yīng)紊亂,,MODS、MSOF,痊愈,,,感染,嚴(yán)重膿毒癥、DIC、膿毒性休克,凝血紊亂,,,,,,,免疫反應(yīng)紊亂在膿毒癥發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用,失控的全身炎癥反應(yīng)可造成免疫紊亂 免疫紊亂導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥、DIC，膿毒性休克，甚至MODS、MSOF,,,,,膿毒癥,,,化學(xué)物質(zhì)：自由基、蛋白酶物理?yè)p傷：機(jī)械、熱力抗 體補(bǔ) 體,,細(xì)胞膜損傷,,細(xì)胞壞死,炎癥反應(yīng),MO,NK,CD8,Th1,TNFα,顆粒酶,FasL,

20、,,,,,,非細(xì)胞膜損傷,,細(xì)胞凋亡,1. Oberholzer et al. Apoptosis in sepsis: a new target for therapeutic exploration. FASEB J. 15:879-892 (2001),特異性免疫功能下降,,,,膿毒癥炎癥反應(yīng)及特異性免疫功能下降同時(shí)存在,研究發(fā)現(xiàn)G+細(xì)菌感染的患者與G-細(xì)菌感染患者相比，外周血中CD4+、CD8+, NK 和T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減

21、少，并且免疫功能的恢復(fù)也較慢。研究發(fā)現(xiàn)，患者免疫損傷與感染部位有關(guān)，肺部感染導(dǎo)致的嚴(yán)重膿毒癥患者與腹部感染相比，外周血中CD4+、CD8+、NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞明顯減少。,長(zhǎng)期低免疫狀態(tài)是大部分膿毒癥患者的死亡原因,34,Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet In

22、fect Dis 2013;13: 260–68,,圖示：膿毒癥患者可能的炎癥反應(yīng)類型,大多數(shù)膿毒癥患者是同時(shí)患有多種疾病的老年人，其炎癥反應(yīng)特點(diǎn)是高炎反應(yīng)階段減弱或缺失，并迅速發(fā)展為免疫受損狀態(tài)，多死于院內(nèi)感染和病毒激活。,免疫治療-膿毒癥治療的重要方法,免疫治療可增強(qiáng)膿毒癥患者的免疫功能，改善生存。,35,,常規(guī)治療 免疫治療,,免疫功能（單位）,Immunosuppression in seps

23、is: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis 2013;13: 260–68,圖示：膿毒癥的免疫治療：一種新療法,膿毒癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)——促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)機(jī)制的失衡,van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,免疫支持及調(diào)節(jié)手段,中樞神經(jīng)-內(nèi)分泌穩(wěn)

24、定的重要性 1. 樂(lè)觀情緒； 2. 適時(shí)選用鎮(zhèn)靜劑。免疫相關(guān)激素的功能監(jiān)測(cè)及調(diào)節(jié)。 營(yíng)養(yǎng)支持。中醫(yī)中藥調(diào)理：陰陽(yáng)平衡，扶正祛邪，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能 1. 針刺大椎、命門、足三里等穴位能明顯提高單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)免疫功能； 2. 補(bǔ)氣藥如黨參、黃芪、靈芝等有增強(qiáng)吞噬細(xì)胞數(shù)量和吞噬功能的作用。,,人工被動(dòng)免疫 1．免疫增強(qiáng)：胸腺肽、免疫球蛋白、卡介苗制劑（抗原和佐劑

25、）; 2．免疫抑制：抗淋巴細(xì)胞丙種球蛋白。免疫抑制因子 1.放射線、燒傷、營(yíng)養(yǎng)不良及大量使用皮質(zhì)激素，以及細(xì)胞毒性藥物都對(duì)巨噬細(xì)胞功能有抑制作用，也可間接損害免疫淋巴細(xì)胞； 2.抗巨噬細(xì)胞免疫血清、抗淋巴細(xì)胞免疫血清、抗腫瘤壞死因子血清等，如抗腫瘤壞死因子介質(zhì)血清對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的控制作用； 3．抗細(xì)胞因子的單克隆抗體。,Tα1（日達(dá)仙）治療嚴(yán)重膿毒癥有效性研究,Wu J

26、, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院牽頭，聯(lián)合廣東省6家醫(yī)院開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、對(duì)照、單盲、多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)。 中山一院、中山四院、中山六院、中山腫瘤、佛山醫(yī)院、廣州市一總病人數(shù) : 367人研究期： 2008年5月12日至2010年12月22日被診斷為嚴(yán)重膿毒癥并入 住ICUs的患者入選本

27、試驗(yàn)。本試驗(yàn)在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上進(jìn)行了注冊(cè)，編號(hào)NCT00711620。,研究概況,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,研究設(shè)計(jì),Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,,基線特征,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,基線特征,Wu J, et al. Crit

28、ical Care. 2013; 17(1): R8,,基線特征,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,基線特征,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,除首個(gè)器官功能障礙至入選試驗(yàn)的平均時(shí)間和中位m HLA-DR（%）外，兩組患者超過(guò)80個(gè)的基線特征具有可比性，包括人口學(xué)、疾病、相關(guān)治療以及實(shí)驗(yàn)室檢查等。,研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn),Wu J

29、, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,Tα 1組患者的28天全因死亡率較對(duì)照組降低9.0%，具有臨界P值,,研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn),Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,秩和檢驗(yàn),Tα 1組患者的存活時(shí)間較對(duì)照組更長(zhǎng)，P=0.049,-——Ta1組------對(duì)照組,研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn)的亞組分析,Wu J, et al. Critical

30、Care. 2013; 17(1): R8,對(duì)所有預(yù)設(shè)亞組進(jìn)行分層檢驗(yàn)，Tα 1具有改善臨床轉(zhuǎn)歸的趨勢(shì),0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,1.11)0.82(0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0

31、.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.24

32、)0.77(0.56,1.05),0.720.640.660.520.070.660.16,Ta1組 對(duì)照組,16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/2920/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/121,

33、19/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114,MHLA-DR<30%30%-45%-≥85%TotalAPACHE評(píng)分S1920-29≥30TotalSOFA評(píng)分≤87-12＞12Total近期手術(shù)史有

34、無(wú)總計(jì)癌癥史有無(wú)總計(jì)性別男性女性總計(jì)年齡＜60≥60總計(jì),在預(yù)設(shè)亞組中分析28天內(nèi)的全國(guó)死亡率和死亡風(fēng)險(xiǎn)。APACHE,急性生理和慢性健康評(píng)估：CI,可信區(qū)間；HLA-DR,人白細(xì)胞抗原-DR；SOFA,序貫器官衰竭評(píng)估；Tal，胸腺肽al。,亞組 Tal組 對(duì)照組 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（95%CI）

35、 P值,研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn)的亞組分析,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,對(duì)所有預(yù)設(shè)亞組進(jìn)行分層檢驗(yàn)，Tα 1具有改善臨床轉(zhuǎn)歸的趨勢(shì),0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,

36、1.11)0.82(0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.

37、72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.24)0.77(0.56,1.05),0.720.640.660.520.070.660.16,Ta1組 對(duì)照組,16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/292

38、0/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/121,19/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114,MHLA-DR<30%30%-45%

39、-≥85%TotalAPACHE評(píng)分S1920-29≥30TotalSOFA評(píng)分≤87-12＞12Total近期手術(shù)史有無(wú)總計(jì)癌癥史有無(wú)總計(jì)性別男性女性總計(jì)年齡＜60≥60總計(jì),在預(yù)設(shè)亞組中分析28天內(nèi)的全國(guó)死亡率和死亡風(fēng)險(xiǎn)。APACHE,急性生理和慢性健康評(píng)估：CI,可信區(qū)間；HLA-DR,人白細(xì)胞抗原-DR；SOFA,序貫器官衰竭評(píng)估；Tal，胸腺肽al。,亞組

40、 Tal組 對(duì)照組 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（95%CI） P值,研究結(jié)果：不良事件,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,T α 1組和對(duì)照組在實(shí)驗(yàn)室檢查和全因器官或系統(tǒng)損傷方面無(wú)差異未發(fā)現(xiàn)T α 1相關(guān)性不良事件，無(wú)患者

41、由于不耐受或不良事件而停止治療,結(jié) 論,Tα1（日達(dá)仙）與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療可能有效改善嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,述評(píng)：免疫治療是膿毒癥新的治療方向,Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118,臨床啟示,免疫治療為膿毒癥治療帶來(lái)新希望研究得到的中等程度的轉(zhuǎn)歸獲益，可能與研究的幾個(gè)局限性有關(guān)“在傳統(tǒng)藥

42、物治療的基礎(chǔ)上，Tα1可能會(huì)有效改善嚴(yán)重膿毒癥目標(biāo)人群的預(yù)后”這一結(jié)論，需要大規(guī)模的的多中心研究來(lái)證實(shí),Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118,,免疫支持及調(diào)節(jié)是ICU綜合治療，提高生存率和縮短住院時(shí)間的重要手段之一。,例：病毒感染后的致病性及免疫變化——對(duì)細(xì)胞的致病作用,1. 殺傷細(xì)胞---

43、在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖并阻斷細(xì)胞自身合成代謝，而至細(xì)胞死亡；2. 細(xì)胞膜生成新抗原---致機(jī)體發(fā)生自我攻擊；3. 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化---在胞膜胞核上生成腫瘤抗原而致細(xì)胞癌變；4. 細(xì)胞染色體畸變及阻止細(xì)胞分裂---致遺傳特性改變或終止細(xì)胞分裂，可能造成胎兒畸形。,病毒的免疫性,1.抗病毒的非特異性免疫力①細(xì)胞的不感受性和非容納性病毒侵犯宿主需要胞膜上存在易感受體，如人一般不受某些動(dòng)物和病毒的感染，即因人體缺乏相應(yīng)抗體，成為不感受性；病毒

44、對(duì)各種組織細(xì)胞有不同親嗜性，如嗜神經(jīng)病毒，嗜呼吸病毒（有受體，胞內(nèi)有容納其生存的合適條件），缺乏這些則為非容納性細(xì)胞。②細(xì)胞吞噬作用巨噬細(xì)胞對(duì)病毒有較強(qiáng)吞噬力，病毒被圍困其內(nèi)可被滅活；故能清除血中的病毒和防止其侵蝕器官。但當(dāng)單核吞噬系受損、營(yíng)養(yǎng)缺乏、體弱或病毒量多及毒力強(qiáng)時(shí)，病毒也能在巨噬細(xì)胞中增殖和散布傳染。,病毒的免疫性,2.抗病毒特異性免疫力①特異性抗體：病毒的抗原性強(qiáng)，感染約一周后體內(nèi)產(chǎn)生抗病毒特異性抗體，這類抗體與病毒結(jié)

45、合后，能清除病毒的傳染性，如中和抗體IgM、IgG、IgA，主要作用是防止病毒通過(guò)血清傳播。②特異性細(xì)胞免疫的作用：是依靠特異的致敏淋巴細(xì)胞（TC）和激活的巨噬細(xì)胞，主要功能在于監(jiān)督和排除”非己”異物或抗原性已改變的宿主細(xì)胞，以及清除細(xì)胞內(nèi)的病毒等。,病毒的免疫病理?yè)p害,病毒感染的損害既有直接殺傷細(xì)胞作用，也有不少是由宿主機(jī)體與病毒抗原間發(fā)生免疫病理反應(yīng)所致。主要損害有：1.抗體引起細(xì)胞破壞；2.細(xì)胞免疫致炎性壞死病變；3.病毒

46、感染所致的自身免疫損害，如腎小球腎炎、甲狀腺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；4.破壞或壓制免疫系統(tǒng)功能，削弱免疫監(jiān)督作用，致免疫失衡，自身攻擊。,嗜血細(xì)胞綜合征（VAHS）,即“嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）” 是以過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征為共同臨床表現(xiàn)的一組疾病，由原發(fā)或繼發(fā)因素引發(fā)機(jī)體免疫功能紊亂，導(dǎo)致活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞過(guò)度增生，大量細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而引起多臟器嚴(yán)重受損，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、肝脾腫大，白細(xì)胞減少等，伴肝功異常、高脂

47、血癥、低纖維蛋白血癥等，骨髓中出現(xiàn)巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象是典型表現(xiàn)之一。組織學(xué)見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞，成熟巨噬細(xì)胞，組織細(xì)胞侵潤(rùn)骨髓及其他臟器。臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難，進(jìn)展較快，死亡率很高。,流行病學(xué),以兒童多見(jiàn)，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬(wàn)。在日本和亞洲國(guó)家發(fā)病率較高。本病來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)，東方患者的死亡率約為45％。,除兒童期發(fā)病的家族性HPS（FHL）等外，還有原發(fā)或繼發(fā)性。繼發(fā)性HPS常見(jiàn)病因?yàn)楦腥?、?/p>

48、物、紅斑狼瘡、實(shí)體瘤和血液系腫瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS診斷確定，應(yīng)嚴(yán)格探究潛在疾患。 感染相關(guān)的HPS（IAHS）中多見(jiàn)病毒（尤其EB病毒）和細(xì)菌感染；血液腫瘤多見(jiàn)于惡性淋巴瘤，已報(bào)道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細(xì)胞淋巴瘤，NK細(xì)胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細(xì)胞淋巴瘤，大細(xì)胞性淋巴瘤（T-和B-細(xì)胞型），Ki-1陽(yáng)性大細(xì)胞淋巴瘤（即間變性大細(xì)胞淋巴瘤），免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞淋巴瘤和進(jìn)展性NK細(xì)胞白血病 .

49、,病 因,分類,一類為原發(fā)性或家族性, 后者稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān)。 二類為繼發(fā)性，可由感染（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS）及腫瘤（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS）所致。感染相關(guān)HPS多與病毒感染有關(guān)，稱病毒相關(guān)性HPS（VAHS）。,,已知EB病毒感

50、染占繼發(fā)感染因素的首位，研究發(fā)現(xiàn)EB病毒感染T細(xì)胞后表達(dá)EB病毒潛在膜蛋白I（LMP1），后者通過(guò)TNF相關(guān)因子和核因子途徑分泌大量TNF、INF等，導(dǎo)致HLH發(fā)生。,診斷標(biāo)準(zhǔn),①發(fā)熱超過(guò)1周，高峰≥38.5℃； ②肝脾腫大伴全血細(xì)胞減少（累及≥2個(gè)細(xì)胞系，骨髓增生減低或增生異常）； ③肝功能異常（血LDH≥正常均值＋3SD，一般≥1000U／L）及凝血功能障礙（血纖維蛋白原≤1.5g／L），伴高鐵蛋白血癥（≥正常均值＋3SD，一般

51、≥1000ng／ml）； ④噬血組織細(xì)胞占骨髓涂片有核細(xì)胞≥3％，或和累及骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織學(xué)表現(xiàn)。,診斷標(biāo)準(zhǔn)（以下8項(xiàng)占5項(xiàng)）,發(fā)熱持續(xù)時(shí)間＞7天，最高體溫＞38.5°；外周血兩或三系減少、骨髓增生減低或增生異常有肝損傷證據(jù)，脾大；高甘油三脂，低纖維蛋白原血癥；血清鐵蛋白含量＞500ng/ml；SCD25≥2400u/ml;NK細(xì)胞活性降低；骨髓、脾或淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)嗜血細(xì)胞增多。,HLA的治

52、療,主要目標(biāo)是消除高細(xì)胞因子血癥，控制異?；罨慕M織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，器官功能支持等綜合措施。免疫抑制:（一）靜脈用丙種球蛋白（二）依托泊苷（三）糖皮質(zhì)激素（四）環(huán)孢素等（五）抗細(xì)胞因子的單克隆抗體,繼發(fā)性HPS一是病因治療，二是對(duì)HPS或高細(xì)胞因子血癥的治療對(duì)策為-免疫抑制療法： 　?、俅髣┝考谆鶑?qiáng)的松龍沖擊； 　?、陟o滴大劑量丙種球蛋白（多用于VAHS）； 　　③抑制T細(xì)胞活化的特異性抑制劑環(huán)孢菌素A或聯(lián)用G-CSF

53、治療VAHS，或抗胸腺細(xì)胞球蛋白； 　　④直接拮抗細(xì)胞因子的抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑； 　?、轂橐种苹驕p少淋巴因子的供應(yīng)源可采用化療。包括CHOP、CHOPE方案或緩慢靜滴長(zhǎng)春新堿。屢報(bào)道應(yīng)用依托泊甙（VP16）治療原因不明的重癥HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。預(yù)后分析表明，對(duì)于不易與MH鑒別的HPS患者啟用化療是必需的； 　?、薰撬钂呤幮裕ǜ涡裕┲委熀彤惢蚬撬枰浦玻╝llo-BMT）或外周血干細(xì)胞移植治療FHL

54、或耐化療的LAHS或EBV-AHS病例，優(yōu)于常規(guī)化療和免疫抑制治療。 　　腫瘤相關(guān)性 HPS 治療方案取決于疾病類型，如HPS發(fā)生于治療前的免疫缺陷者，則治療主要是抗感染及抗腫瘤；如HPS發(fā)生于化療后，而腫瘤已緩解則應(yīng)停止抗腫瘤治療，同時(shí)抗感染，加用腎上腺皮質(zhì)激素及VP16；對(duì)進(jìn)展迅速的MAHS則應(yīng)針對(duì)細(xì)胞因子所致的損害進(jìn)行治療，可用前述 HLH94方案,治療（繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征 ）,HPS預(yù)后不良，取決于潛在疾患的嚴(yán)重性及細(xì)胞因子

55、暴風(fēng)（cytokine storm）強(qiáng)度，約半數(shù)死亡。暴發(fā)性者病情急劇惡化，4周內(nèi)死亡；生存者1～2周血細(xì)胞數(shù)恢復(fù)，肝功能恢復(fù)需較長(zhǎng)時(shí)間（3～4周）。Kaito等報(bào)道HPS患者34例中14例生存，20例（58.5%）死亡，死亡者中13例(65%)為原因不明的HPS。Wong等報(bào)道40例東方人群反應(yīng)性RHS，其中18例(45%)死于RHS或潛在疾病的并發(fā)癥。Cline報(bào)道HPS 23例中57%死亡。 血液惡性疾患者中，合并和不

56、合并HPS組平均生存期分別為7個(gè)月 VS 48個(gè)月，呈顯著性差異。T／NK-LAHS患者預(yù)后絕對(duì)不良, 主要死因?yàn)槌鲅⒏腥?、MODS和DIC。Elizabeth等報(bào)道52例伴VAHS的致死性傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)，認(rèn)為繼發(fā)于EB-VAHS 的骨髓損害（組織細(xì)胞吞噬血細(xì)胞和骨髓壞死）在導(dǎo)致死亡中起主要作用，死因?yàn)槔^發(fā)感染和出血。,預(yù) 后,,免疫失衡是ICU常見(jiàn)病理生理內(nèi)容；免疫調(diào)理是處理棘手危重病問(wèn)題中必須重視的問(wèn)題。,感 謝