糖尿病神經(jīng)病變治療與思考

1、糖尿病神經(jīng)病變的思考與治療,濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌一科孫琳,目 錄,糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強(qiáng)化降糖治療對(duì)糖尿病神經(jīng)病變無(wú)效,糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制,2,糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變,糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué),1,指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應(yīng)用凱時(shí)靶向改善病變血管微循環(huán),,3,糖尿病神經(jīng)病變的治療,中國(guó)糖尿病防治指南2008,中國(guó)糖尿病微血管并發(fā)癥患病率高,,,中國(guó)糖尿

2、病防治指南2008指出，微血管并發(fā)癥眼部病變、腎臟病變、神經(jīng)病變患病率都很高，特別是神經(jīng)病變，高達(dá)60.3%。,KORA F4研究顯示：糖尿病前期人群也易發(fā)生周圍神經(jīng)病變,IFG和IGT人群中多發(fā)性四肢末端感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變（DSPN）的患病率與糖尿病患者相似，其中IFG-IGT人群患病率接近正常人群的3倍,Diabetes Care. published online June 29, 2012,糖尿病神經(jīng)病變的危害,周圍神經(jīng)病變—可

3、致關(guān)節(jié)脫位、畸形，影響關(guān)節(jié)功能，并導(dǎo)致下肢潰瘍、壞疽甚至截肢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量自主神經(jīng)病變—可引起胃腸道、泌尿生殖系及心血管等癥狀，可導(dǎo)致無(wú)痛性心梗甚至猝死,2008年中國(guó)糖尿病防治指南,神經(jīng)病變與病程呈正相關(guān),Yagihashi S, Yamagishi S, Wada R. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy: correlation wit

4、h clinical signs and symptoms. Diabetes Res Clin Pract. 2007 ;77S184-9.,病變初期神經(jīng)纖維變性或者髓鞘再生功能損害，臨床表現(xiàn)為疼痛或感覺(jué)異常等陽(yáng)性癥狀晚期神經(jīng)纖維數(shù)量逐漸減少，表現(xiàn)為感覺(jué)消失（陰性癥狀）的區(qū)域以及嚴(yán)重程度不斷增加神經(jīng)內(nèi)膜微血管的數(shù)量隨著神經(jīng)纖維數(shù)減少相應(yīng)降低，且基底膜增厚,,,,,致殘性,有癥狀,無(wú)癥狀,無(wú)證據(jù),N3：致殘性神經(jīng)病變,N2：癥狀性神

5、經(jīng)病變,N2a：有癥狀、體征且檢測(cè)異常 N2b：N2a+顯著踝關(guān)節(jié)內(nèi)翻缺陷,N1：無(wú)癥狀性糖尿病神經(jīng)病變,N1a：沒(méi)有癥狀或體征但神經(jīng)病變檢測(cè)*異常 N1b：檢測(cè)異常且神經(jīng)檢查（+）,N0：無(wú)糖尿病神經(jīng)病變客觀證據(jù),無(wú)癥狀≠無(wú)神經(jīng)病變,糖尿病神經(jīng)病變分期,*神經(jīng)傳導(dǎo)，定量感覺(jué)檢查 （QST）， 或自主神經(jīng)檢測(cè)異常,ANDREW JMB, et al. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUN

6、E 2004.,糖尿病神經(jīng)病變漏診率高,納入40歲以上糖尿病患者419例，調(diào)研其下肢病變發(fā)病率，顯示糖尿病神經(jīng)病變無(wú)癥狀患者占患者總數(shù)一半以上，導(dǎo)致漏診率高，治療延遲。,EDWARD WG, et al. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 7, JULY 2004.,下肢動(dòng)脈疾病,周圍神經(jīng)病變,潰瘍,任何下肢疾病,糖尿病早期神經(jīng)病變無(wú)癥狀患者比例較高，導(dǎo)致漏診率高,,,,,,,有神經(jīng)病變主訴者—25%,

7、經(jīng)音叉震動(dòng)覺(jué)檢查—50%,電生理檢查—增至80%,經(jīng)復(fù)雜的周圍感覺(jué)神經(jīng)與自主神經(jīng)功能檢查陽(yáng)性率高達(dá)90%,,,,趙志剛. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第14次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議.蘇州，2010年11月.,Steno-2研究-多因素干預(yù)治療13.3年神經(jīng)病變患病率仍很高,Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008 ;358(6):580-91.,強(qiáng)化治療,傳統(tǒng)治療,,,應(yīng)根據(jù)發(fā)病機(jī)制選擇合適的治療方法,ANDREW JM

8、, et al. DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005.,目 錄,糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強(qiáng)化降糖治療對(duì)糖尿病神經(jīng)病變無(wú)效,糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制,2,糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變,糖尿病神經(jīng)病變流行病學(xué),1,指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應(yīng)用凱時(shí)靶向改善病變血管微循環(huán),,3,糖尿病神經(jīng)病變的治療,糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制

9、,,N E Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.,神經(jīng)血供不足,神經(jīng)內(nèi)膜缺氧,微血管損傷,神經(jīng)病變,將糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟病變及神經(jīng)病變列入微血管病變,微血管病變分為視網(wǎng)膜病變、腎臟病變及神經(jīng)病變,各大指南明確指出-神經(jīng)病變屬于微血管病變,Add your title in here,糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變,糖尿病神經(jīng)病變屬于微血管病變,美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)指南

10、,美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指南,蘇格蘭院際指南網(wǎng)絡(luò),中國(guó)糖尿病指南,神經(jīng)滋養(yǎng)血管血流受損,研究顯示，糖尿病神經(jīng)病變患者神經(jīng)血流顯著減少（熒光強(qiáng)度代表血流量）。,c-對(duì)照d-糖尿病n-神經(jīng)病變,NE Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.,神經(jīng)傳導(dǎo)速度與血流量密切相關(guān),○抗氧化劑組△醛糖還原酶抑制劑組*血管擴(kuò)張劑組●其他組（包括氨基胍及必需脂肪酸等）,NE Cameron, et

11、 al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.,將大鼠分為四個(gè)不同治療組（抗氧化劑、醛糖還原酶抑制劑、血管擴(kuò)張劑及其他），結(jié)果顯示，血流量低時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)速度較低，隨血流量增大神經(jīng)傳導(dǎo)速度亦加快，到高血流量時(shí)達(dá)到漸近線，與正常大鼠一致。,目 錄,糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)病變漏診率高強(qiáng)化降糖治療對(duì)糖尿病神經(jīng)病變無(wú)效,糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制,2,糖尿病神經(jīng)病變是微血管病變,糖尿病神經(jīng)病變流行病

12、學(xué),1,指南建議治療應(yīng)改善微循環(huán)早期應(yīng)用凱那可顯著改善微循環(huán)后期應(yīng)用凱時(shí)靶向改善病變血管微循環(huán),,3,糖尿病神經(jīng)病變的治療,ADA指南根據(jù)機(jī)理研究結(jié)果顯示：前列腺素類似物改善神經(jīng)病變是有效的,,Bouhon AJ，et al．Diabetes Care，2005，28：956-62．,根據(jù)微血管因素導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血缺氧機(jī)制，微血管擴(kuò)張劑是有效的根據(jù)其他機(jī)制研發(fā)的藥物，基本都是無(wú)效的,,2013年中國(guó)糖尿病防治指南,糖尿病神經(jīng)病

13、變的治療改善微循環(huán)：提高神經(jīng)細(xì)胞的血供及氧供。常用藥如前列腺素類似物（前列腺素E1）、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等,2013版中國(guó)2型糖尿病防治指南,凱時(shí)-靶向改善微循環(huán),凱時(shí)顯著減少內(nèi)皮素-1，改善微循環(huán),。,Itoh Y, Yasui T, Kakizawa H,et al. The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-cha

14、nges in endothelin and various angiopathic factors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001;66(3):221-234.,,40例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時(shí)組和對(duì)照組，治療4周。凱時(shí)顯著降低ET-1(P<0.05)ET-1強(qiáng)力收縮血管、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生，與糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān),凱時(shí)顯著提高不同部位神經(jīng)傳導(dǎo)速度,Itoh

15、Y, Yasui T, Kakizawa H,et al. The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-changes in endothelin and various angiopathic factors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001;66(3):221-234.,,,40例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時(shí)組和對(duì)

16、照組，治療4周。凱時(shí)顯著提高感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)速度（p<0.05），并提高手足皮膚溫度（p<0.05）,外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度（米/秒）,皮膚溫度（℃）,凱時(shí)顯著改善糖尿病伴神經(jīng)病變患者癥狀評(píng)分,Akahori H, Takamura T, Hayakawa T, et al. Prostaglandin E1 in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neur

17、opathy: clinical usefulness of Semmes–Weinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality. Diabetes Res Clin Pract. 2004;64(3):153-159.,凱時(shí)組癥狀評(píng)分明顯改善(*P< 0.05)（●）凱時(shí)組11例使用脂微球PGE1（○）凱時(shí)組中的評(píng)分≥60的8例患者明顯改善

18、,對(duì)照組的癥狀評(píng)分沒(méi)有改善,。*P< 0.05,納入27例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時(shí)治療組與對(duì)照組，顯示凱時(shí)可顯著改善患者總體癥狀評(píng)分，而病情較重（評(píng)分較高）的患者亦有顯著改善,凱時(shí)顯著改善患者麻木與感覺(jué)缺失,*P<0.05,麻木評(píng)分,納入27例糖尿病神經(jīng)病變患者分為凱時(shí)治療組與對(duì)照組，結(jié)果顯示凱時(shí)可顯著改善患者神經(jīng)病變癥狀如麻木與感覺(jué)缺失癥狀。,H Akahori, et al. Diabetes Research and

19、 Clinical Practice 64 (2004) 153–159.,感覺(jué)缺失評(píng)分,凱時(shí)改善神經(jīng)功能療效持久,對(duì)3例病人進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪， 凱時(shí)療效至少持續(xù)6個(gè)月，進(jìn)一步說(shuō)明了凱時(shí)對(duì)糖尿病神經(jīng)病變的療效，不僅在治療的過(guò)程中療效很好，而且在停藥后也會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)的時(shí)間。,H Akahori, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 64 (2004) 153–159.,*P< 0

20、.05,前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變Meta分析,目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的療效與安全性。方法：收集以PGE1為干預(yù)措施治療DPN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量并提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入了31個(gè)RCT，包括2497例 DPN患者。,李 亞等 前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評(píng)價(jià) Chin J Evid-based Med,

21、2006, Vol.6(6) :404-16,凱時(shí)顯著改善DPN癥狀及體征優(yōu)于B族維生素,李 亞等 前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評(píng)價(jià) Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6):404-16,,凱時(shí)顯著改善DPN神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于其他改善微循環(huán)的藥物,李 亞等 前列腺素E1治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評(píng)價(jià) Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6) :404-

22、16,,,,,總 結(jié),糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病率高，危害嚴(yán)重神經(jīng)病變漏診率高，應(yīng)早診早治神經(jīng)病變應(yīng)根據(jù)發(fā)病機(jī)制—微血管病變選擇合適的治療方法凱時(shí)可有效改善微循環(huán)，治療糖尿病神經(jīng)病變，改善患者臨床癥狀。,凱時(shí)上市至今，以其卓越的療效與安全性得到了廣大醫(yī)生的認(rèn)可，,凱時(shí)®自上市以來(lái)獲得最廣泛的認(rèn)可度,31,,高品質(zhì)的脂微球粒徑 凱時(shí)療效的基礎(chǔ),直徑0.2μm,研究表明脂微球粒徑在0.2 µm粒徑，有更強(qiáng)的懸浮性能，

23、最符合病變部位血管內(nèi)壁環(huán)境，極易與血管內(nèi)壁親和。 凱時(shí)®脂微球原研針劑，其卓越的生產(chǎn)工藝，良好的粒徑大小控制工藝，脂微球粒徑基本在0.2 µm粒徑，這是脂微球藥劑靶向性的保證，也是凱時(shí)®獨(dú)一無(wú)二的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。,生產(chǎn)工藝,32,脂微球粒徑均一性差, 穩(wěn)定性和安全性的隱患,,,各仿制品由于在技術(shù)和工藝的限制，粒徑大小控制工藝欠佳，粒徑通常在0.12-028 µm之間。粒徑過(guò)大無(wú)法在血管

24、中順暢流動(dòng)，無(wú)法到達(dá)血管病變部位，粒徑過(guò)小無(wú)法與血管內(nèi)壁親和，并在血管內(nèi)循環(huán)中分解，藥劑被肺循環(huán)滅活。脂微球起不到靶向作用，藥效也遠(yuǎn),直徑0.2μm,生產(chǎn)工藝,33,,凱時(shí)脂微球良好的粒徑分布 靶向性和安全性的保證,凱時(shí)脂微球粒徑呈正態(tài)分布，90%以上在0.122-0.223um符合粒徑要求，平均粒徑與中間粒徑相差2%。,凱時(shí),此仿品脂微球，粒徑分布離散，只有60%符合粒徑要求，平均粒徑與中間粒徑相差56%。,,,此仿品脂微球粒

25、徑分布離散，僅有50%符合粒徑要求。平均粒徑與中間粒徑相差300%。,,,,,不同體積,不同體積體積,,不同體積,,,,粒徑直徑（μm）,粒徑直徑（μm）,粒徑直徑（μm）,,,,體積（%）,體積（%）,體積（%）,,,生產(chǎn)工藝,34,凱時(shí)®的完美選擇“終端滅菌法”,藥品GMP指南—無(wú)菌藥物：終端滅菌法國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心編寫,符合藥典的最高滅菌標(biāo)準(zhǔn) 凱時(shí)穩(wěn)定安全的保障,“終端滅菌法”為藥典滅菌方法