肝功能衰竭的診斷和處理

1、肝功能衰竭的診斷和處理,上海瑞金醫(yī)院感染科 周霞秋,定義：肝功能衰竭（肝衰竭）,肝細胞大量壞死出現(xiàn)嚴重肝功能損害和肝性腦病一組臨床綜合征,肝衰竭的分類,急性肝衰竭亞急性肝衰竭慢性肝衰竭,急性肝衰竭,起病4周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥狀以肝性腦病為主要特征超急性肝衰竭，起病10天以內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病癥狀爆發(fā)性肝衰竭，起病10天-4周,亞急性肝衰竭,起病4周-24周出現(xiàn)肝衰竭以腹水或肝性腦病為主要特征,慢性肝衰竭,因各種

2、原因所致的失代償肝硬化有誘發(fā)因素預(yù)后相對較好,肝衰竭的病因,分 型,急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎患者,急性重型肝炎,原來無肝病患者突然發(fā)生大量肝細胞壞死（起病14天內(nèi)）肝性腦病綜合癥凝血酶原時間延長,亞急性重型肝炎,起病14天以上，6個月以內(nèi)，凝血酶原時間延長出現(xiàn)肝性腦病黃疸明顯上升可出現(xiàn)腹水或出血傾向 可分為早、中、晚三期,早期 肝功能衰竭無肝性腦病和腹水中期

3、 出現(xiàn)中度肝性腦病晚期 出現(xiàn)多器官多功能衰竭：如肝性 腦病、腦水腫及腎功能不全,慢性重型肝炎,病人有慢性肝炎、肝硬化或HBV攜帶病史嚴重的肝功能不全（深度黃疸、凝血酶原時間延長）可以分為三期：早、中、晚期,肝衰竭與重型肝炎,25例存活的重型肝炎患者（1例急性重型肝炎24例亞急性重型肝炎）在出院前接受第二次肝活檢，結(jié)果表明絕大部分患者的治療效果是好的，重型肝炎的治療有效

4、顯著。,爆發(fā)性肝衰竭的發(fā)病機制,宿主免疫反應(yīng)發(fā)生異常病毒的毒力或病毒發(fā)生變異感染劑量較大,一、與病原關(guān)系,甲肝乙肝（感染量：基因突變）,二、發(fā)病機制與免疫關(guān)系,體液免疫細胞免疫,爆發(fā)性肝炎時，肝內(nèi)浸潤大量的CTL細胞（細胞毒性T細胞），能表達大量的Fas配體，與肝細胞膜上的Fas抗原結(jié)合，誘導(dǎo)細胞凋亡的發(fā)生。,肝細胞壞死是導(dǎo)致肝功能衰竭的主要原因凋亡是肝細胞壞死最重要的先覺條件肝細胞凋亡與肝細胞死亡密切相關(guān),

5、引起肝細胞壞死凋亡的主要機制,細胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡失調(diào)氧自由基的產(chǎn)生，使肝細胞膜脂質(zhì)過氧化肝細胞膜內(nèi)外離子濃度及平衡失調(diào)（鈣離子失衡導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激)線粒體功能障礙,Fas抗原的表達與病毒性肝炎的肝細胞損傷密切相關(guān)且Fas抗原的表達程度與肝臟的炎癥程度一致，F(xiàn)as表達可被炎癥刺激如內(nèi)毒素血癥、TNF等炎癥誘導(dǎo)而上調(diào)。,內(nèi)毒素血癥的主要作用肝衰時，腸道是各種病理情況下敗血癥的源泉。易位的細菌，內(nèi)毒素可引起一系列的連鎖反應(yīng)最終導(dǎo)致機

6、體全面的炎癥應(yīng)答反應(yīng)。,內(nèi)毒素吸收異常與下列因素有關(guān)（1）腸道微生物易位，病理情況下，腸道細菌可穿過上皮屏障，進入腸系膜淋巴結(jié)和其他遠處器官，這一過程稱細菌易位，細菌、真菌等些病毒以及內(nèi)毒素均可易位，即微生物易位。,（2）腸道粘膜屏障損害，腸粘膜淤血、水腫，粘膜下微血管病變與內(nèi)毒素吸收增加有關(guān)，腸道菌群失調(diào)。,內(nèi)毒素損害肝臟機制（多因素及各種病理生理過程）1.肝微循環(huán)障礙，表現(xiàn)肝臟出血性壞死。2.肝細胞毒性作用。3.肝實質(zhì)細胞及

7、其介質(zhì)作用。,（1）巨噬細胞及其介質(zhì)，枯否氏細胞有雙重作用，一方面清除內(nèi)毒素功能，另一方面又可激活KLPS，通過各種途徑引起肝細胞損害。（2）肝竇內(nèi)皮細胞及其介質(zhì)。,Fas表達過分引起的人類肝病,爆發(fā)性肝衰竭酒精性肝炎乙型肝炎戊型肝炎Wilson‘s病原發(fā)性膽汁性肝硬化,二、其他,網(wǎng)狀上皮細胞在免疫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答中的作用細胞因子的作用（IL1，TNF，IL6）,多器官衰竭的基礎(chǔ)及其發(fā)病機制,,基本臨床表現(xiàn),肝性腦病和腦水

8、腫肝性腦病是嚴重的肝功能失調(diào)或障礙所致以代謝紊亂為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)臨床綜合癥（意識障礙、行為異常、昏迷）,肝性腦病新分類法,肝性腦病多因素發(fā)病機制,內(nèi)源性神經(jīng)毒素高血氨 與下列因素有關(guān)肝性腦病的程度腦中谷氨酰胺水平增加谷氨酰胺增加導(dǎo)致星狀細胞水腫、腦水腫和腦疝形成慢性肝衰竭中星狀細胞是Ⅱ型Alzheimer改變,肝性腦病多因素發(fā)病機制,除氨以外的其他神經(jīng)毒素硫醇酚短鏈、中鏈脂肪酸肝性腦病時，

9、血腦屏障通透性增加可導(dǎo)致腦水腫假性神經(jīng)遞質(zhì)與真性神經(jīng)遞質(zhì)可競爭于同一受體,輕微肝性腦病,無明顯的臨床上腦功能不全表現(xiàn)心理測試和精神神經(jīng)測試檢查可表現(xiàn)有缺陷注意力不集中和運動異常是常見的表現(xiàn)睡眠紊亂可能是輕微肝性腦病的部分表現(xiàn)較強烈的活動：如駕車可受影響,診斷輕微肝性腦病的必要性,對病人的生活有重要意義是做出治療決定的基礎(chǔ)可判斷預(yù)后安全性，特別是關(guān)于駕車,肝性腦病的診斷,輕微肝性腦病無臨床癥狀，須要用神經(jīng)心理測試有許多功

10、能檢查，如視覺定位，數(shù)字連接AB，EEG和影像學。,肝性腦病的治療方案,治療目的提供支持治療確定和去除誘因從腸道中減少氨的形成評估長期治療須要的可能性如肝移植,肝性腦病、腦水腫的處理,肝性腦病的處理谷氨酸鉀鈉的認識已有40多年的歷史暫時性降低血氨不能改善腦組織內(nèi)的氨濃度可引起代謝性堿中毒,肝性腦病時，神經(jīng)原與星狀細胞之間的谷氨酸鹽的流通發(fā)生改變，細胞外的谷氨酸鹽濃度增高，突觸后神經(jīng)原受體對谷氨酸鹽的攝取減少，星狀細胞將

11、谷氨酸鹽轉(zhuǎn)運至神經(jīng)原減少。,腦水腫,缺氧、毒素、腦代謝異常和腦血流動力學改變等都可引起腦水腫產(chǎn)生腦水腫則易導(dǎo)致腦疝,腦水腫的分類,細胞毒性腦水腫血管源性腦水腫混合性腦水腫滲透性腦水腫間質(zhì)性腦水腫流體靜力壓性腦水腫,,腦水腫防治 脫水劑：25%山梨醇 20%甘露醇 每次250ml快速加壓靜滴于20-30min滴完，每4-6小時1次。,凝血障礙,凝血因子合成減少纖維蛋白原維生素

12、K依賴性凝血因子合成減少：因子Ⅱ 因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ 因子Ⅴ等?？鼓镔|(zhì)合成減少抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）蛋白C等,凝血障礙,凝血因子和抗凝因子消耗增多（纖溶）原發(fā)性纖溶亢進繼發(fā)性纖溶血小板數(shù)量和功能的異常血小板數(shù)量減少血小板功能異常,出血的防治,凝血因子的補充：新鮮血漿：增強患者的免疫調(diào)控能力補充多種凝血因子（特別是Ⅴ因子）補充血容量，減輕血液粘稠度，改善微循環(huán)補充白蛋白，提高血漿滲透壓，減少腦水腫、消除

13、腹水及水腫。,代謝紊亂和腎功能損害,低血糖低磷血癥代謝性酸中毒低鈉低鉀,腎臟并發(fā)癥,肝腎綜合癥（臨床實驗室及形態(tài)學上都無腎臟病表現(xiàn)）少尿：24小時尿量＜400-500ml無尿：24小時尿量＜40-50ml,肝腎綜合癥,肝腎綜合癥的處理,嚴格控制攝入量不用對肝腎功能損害的抗生素如慶大霉素等停用凝血酶原復(fù)合物，因它引起腎血管內(nèi)血栓形成而凝血，使尿量減少。,肝腎綜合癥的處理,利尿劑的應(yīng)用：速尿、安替舒通多巴胺有擴張腎血管，改

14、善腎血流量的作用654-2有改善微循環(huán)的作用,肝腎綜合癥的處理,透析治療：無效造成嚴重高血壓，感染及出血，但可延長存活時間，對藥物中毒所引起的急性重型肝炎較為理想。支持病人度過HRS，等待肝移植。,感染,原發(fā)性細菌性腹膜炎肺部感染敗血癥尿路感染腸道和膽道感染真菌感染,心臟呼吸并發(fā)癥,心臟本身的變化心律紊亂心臟擴大心源性低血壓血流動力學的改變?nèi)硌軘U張末梢血管阻力降低低血壓,肝肺綜合癥,表現(xiàn)氣促、紫紺、呼吸

15、困難肝臟病基礎(chǔ)無心肺疾患、胸片X線攝片正常、嚴重低氧血癥（動脈血氧合功能障礙）ARDS,多器官衰竭綜合癥,肝衰竭時機體 自身防御機制紊亂 全身炎癥反應(yīng)綜合癥 多器官功能障礙綜合癥（MODS） 多器官功能衰竭（MOF）,,,,,肝衰竭治療,內(nèi)科綜合治療人工肝支持系統(tǒng)肝移植,,,內(nèi)科綜合治療,絕對臥床休息足夠維生素維持水和電解質(zhì)平衡阻止肝細胞壞死，促進肝細胞再生不用對肝腎

16、有毒性的藥物防治并發(fā)癥的處理（肝性腦病、出血、感染、肝腎綜合癥等）補充白蛋白和新鮮血漿,提高對全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）的治療認識,減少腸道內(nèi)毒素的吸收 乳果糖、乳梨醇 ——降低腸道PH、降低血氨 ——抑制革蘭氏陰性菌生長，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生 ——輕瀉可排出腸道內(nèi)腐敗物質(zhì),提高對全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）的治療認識,減少腸道內(nèi)毒素的吸收 微生態(tài)制劑 —糾正菌群失調(diào) —減少內(nèi)毒素

17、產(chǎn)生 腸道內(nèi)營養(yǎng) —保護腸粘膜正常結(jié)構(gòu)和屏障功能,提高對全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）的治療認識,提高機體的免疫功能 胸腺素α1 增強巨噬細胞、中性白細胞活性 抑制內(nèi)毒素引起細胞因子及鏈反應(yīng) 降低內(nèi)毒素血癥 降低TNFα、IL-6,菌毒并治,抗生素應(yīng)用 抗感染 導(dǎo)致內(nèi)毒素釋放抗生素釋放內(nèi)毒素的能力分為高中低三群 β-內(nèi)酰胺類 喹諾酮類 氨基糖甙類,多粘菌素B,抗內(nèi)

18、毒素作用對腎臟有毒性未能直接用于人體抗內(nèi)毒素的治療,應(yīng)用藥物膠鏈技術(shù),多粘菌素B與Dextran70連接可減輕毒性，而保留其內(nèi)毒素中和能力需進一步驗證,內(nèi)毒素抗體,內(nèi)毒素抗體的臨床應(yīng)用和療效、安全性 有待進一步探討,細胞因子拮抗劑,可溶性CD14和LPS結(jié)合位點的單克隆抗 體，目前正在研究中,血液凈化技術(shù),血漿置換（PE） 白蛋白與LPS親和性高，可部分清除患者血漿的游離內(nèi)毒素連續(xù)血液凈化

19、 可去除血循環(huán)中的細胞因子 PE+CHDF（連續(xù)性血液濾過透析）治療ALF肝性腦病的存活率可達55%。,肝移植,55年至今已40余年 國外、實驗階段（1955-1963年） 試用階段（1963-1967年） 應(yīng)用階段（1967-1983年） 發(fā)展階段（1983年以后）,國內(nèi)、掀起了高潮特點： 1.療效明顯改善，長期存活率提高，1年存活率＞50%。 2.指征發(fā)生變化，從肝癌變?yōu)榻K末期肝硬化。 3.開展了新技術(shù)

20、，背馱式、霹靂式。 4靜脈轉(zhuǎn)流學新技術(shù)，及新免疫抑制劑的應(yīng)用。 5.手術(shù)后處理日趨完善，建立了相關(guān)的基礎(chǔ)研究。,當前治療須要達到的共識,抗病毒治療 拉米夫丁和乙肝免疫球蛋白，對預(yù)防肝移植后乙肝復(fù)發(fā)的作用。 對60例，乙肝移植。（平均隨訪15個月） 未治療的，乙肝復(fù)發(fā)13.4%。 應(yīng)用治療的，無1例復(fù)發(fā)。,當前治療須要達到的共識,失代償期肝硬化，終末期乙肝患者，有病毒明顯復(fù)制 拉米啶的治療（合理應(yīng)用）

21、抗病毒藥 不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu) 可提高近期生存率，不能改變結(jié)局。 如出現(xiàn)YMDD變異，使病情可能惡化。,膦甲酸（Foscarnet）,靜滴20mg/kg/h逐漸加到1.5-1.7mg/kg/h 作用：1.抑制肝炎病毒DNA合成 2.抑制T細胞B細胞的增殖作用。,苦參素注射劑,抗病毒作用抗自由基作用抗炎癥抗纖維化HBeAg（28/63)44.4%HBV-DNA(29/64)45.3

22、%,關(guān)于激素的應(yīng)用問題,Schiff E1999年第9版Sherlock S 2002年11版不主張在重型肝炎或慢乙肝加重時單用皮質(zhì)激素。國內(nèi)也有不同意見，但嚴格說來缺乏多中心隨即雙盲對照研究。,分組治療情況，共分7組,綜合療法1組（胸腺肽、肝病用復(fù)方氨基酸、血制品）綜合療法2組（胰高血糖素-胰島素、肝病用復(fù)方氨基酸、血制品）人肽肝細胞（FLC）組肝細胞生長素（HGF）組前列腺素E1（PGE1）組中西醫(yī)結(jié)合組血漿置換療