如何合理應(yīng)用抗菌藥物汪復(fù)

1、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所 汪 復(fù),如何合理應(yīng)用抗菌藥物,(一)抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則(二)抗菌藥物敏感試驗(yàn)(三)抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用(四)抗菌藥物的聯(lián)合治療(五)抗菌藥的投藥法(六)不同生理情況抗菌藥物的應(yīng)用(七)不同病理情況抗菌藥物的應(yīng)用,抗菌藥物臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀,各種病原微生物所致感染性疾病遍布臨床各科，其中細(xì)菌性感染最常見，抗菌藥物是臨床最廣泛應(yīng)用的藥物之一目前已用于臨床的抗菌藥品種200余種，抗菌藥

2、過(guò)多使用及濫用普遍據(jù)統(tǒng)計(jì)一些醫(yī)院中抗菌藥物約占門診處方的21－57％2001年全國(guó)178家醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，住院病人中使用抗菌藥者平均占床位數(shù)的57％(個(gè)別高達(dá)97％)，聯(lián)合用抗菌藥者占41％國(guó)內(nèi)門診普通感冒患者中約75％患者使用了抗菌藥外科患者手術(shù)前預(yù)防用抗菌藥者達(dá)95％,不合理應(yīng)用抗菌藥的后果,治療失敗、不良反應(yīng)增多、細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性、難治性感染增多、醫(yī)療費(fèi)用增加等另?yè)?jù)報(bào)告 我國(guó)每年約20萬(wàn)例死于藥物不良反應(yīng)，其中40％系濫用造成

3、我國(guó)每年約3萬(wàn)名兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95％以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥1998年統(tǒng)計(jì) 我國(guó)僅不合理應(yīng)用第三代頭孢菌素每年浪費(fèi)RMB7億,盡早確立感染性疾病的病原診斷 開始用藥前先取相應(yīng)標(biāo)本分離病原并進(jìn)行 細(xì)菌藥敏試驗(yàn) 危重感染者在送驗(yàn)標(biāo)本后立即經(jīng)驗(yàn)治療根據(jù)藥物的抗菌譜、藥代動(dòng)力學(xué)、適應(yīng)證、不良反應(yīng)等結(jié)合藥源價(jià)格等選用抗菌藥物按照患者的生理、病理狀態(tài)合理用藥 新生

4、兒、老年、孕婦、乳婦、肝、腎功能減退等患者,(一)抗菌藥物的臨床應(yīng)用基本原則,抗菌藥物需避免應(yīng)用或嚴(yán)加控制的情況 預(yù)防用藥、局部用藥、聯(lián)合用藥、病毒性感染、發(fā)熱原因未查明者等適當(dāng)?shù)慕o藥方案、劑量和療程綜合性治療措施,(一)抗菌藥物的臨床應(yīng)用基本原則,(二)藥物敏感試驗(yàn),瓊脂擴(kuò)散法(紙片法，Kirby-bauer)－測(cè)抑菌圈大小畫分S,I,R稀釋法－瓊脂稀釋法，肉湯稀釋法，微量稀釋法E測(cè)定法(Epsilometer

5、test)－測(cè)MIC值 判斷標(biāo)準(zhǔn)：通常根據(jù)NCCLS判斷結(jié)果4. 自動(dòng)化藥敏測(cè)MIC－ATB系統(tǒng)，Vitek系統(tǒng)，Micro Scan等，不宜用于細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè),藥敏試驗(yàn)的臨床意義,高度敏感(S)－常規(guī)劑量時(shí)的平均血濃度超過(guò)MIC的5倍以上，用常規(guī)劑量通常有效中度敏感(I)－常規(guī)劑量時(shí)的平均血濃度等于或略高于MIC，需用高劑量或?qū)λ幬餄饪s部位的感染可能有效耐藥(R)－藥物的MIC高于其常規(guī)劑量時(shí)的血濃度，通常治療無(wú)效

6、,(三)抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用,內(nèi)科(及兒科)預(yù)防用藥原則,預(yù)防一、二種特殊細(xì)菌引起感染時(shí)可能有相當(dāng)效果 如目的為防止任何細(xì)菌侵入，往往徒勞無(wú)功在一段時(shí)間內(nèi)預(yù)防感染可能有效；如長(zhǎng)期用藥預(yù)防常不能達(dá)到目的原發(fā)疾病可以恢復(fù)(或糾正)者，預(yù)防用藥可能有效；如原發(fā)病癥不能治愈或糾正，或用于免疫缺陷病人，預(yù)防用藥應(yīng)盡可能少用或不用；可于出現(xiàn)感染征兆時(shí)作各種培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，并及早給予經(jīng)驗(yàn)治療,內(nèi)科(兒科)預(yù)防用藥可能有效者,流感病毒感染流行

7、時(shí)對(duì)易感者(老年、嬰幼兒)；器官移植受者預(yù)防乙肝 拉米夫定接觸含HIV血或體液(接觸尿液不需)風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)－風(fēng)心兒童，風(fēng)濕熱或鏈球菌咽峽炎兒童及成人流腦流行時(shí)－集體機(jī)構(gòu)(部隊(duì)，托兒所，學(xué)校)中密切接觸者及家庭兒童結(jié)核?。c開放結(jié)核患者密切接觸兒童，結(jié)素試驗(yàn)新近陽(yáng)轉(zhuǎn)者,新生兒預(yù)防淋菌或衣原體眼炎流感桿菌腦膜炎－患者家中幼兒，或與患者有密切接觸者卡氏肺孢菌－AIDS患者CD4<200/mm3，骨髓及某些肝移植患者霍亂密切

8、接觸者百日咳7歲以下密切接觸者新生兒可能感染B組溶血鏈球菌者,內(nèi)科(兒科)預(yù)防用藥可能有效者,實(shí)驗(yàn)室意外感染－布魯菌屬、鼠疫桿菌、炭疽菌尿癥－妊娠期，老年，嬰幼兒(<5歲)肝硬化腹水預(yù)防腹膜炎腦脊液鼻溢或耳溢患者，易致復(fù)發(fā)性肺腦復(fù)發(fā)性急性中耳炎瘧疾－進(jìn)入疫區(qū)者,內(nèi)科(兒科)預(yù)防用藥可能有效者,抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果,抗菌藥物協(xié)同的機(jī)制,兩藥的作用機(jī)制相同－如SMZ-TMP兩藥的作用機(jī)制不同 青霉素類與氨

9、基糖苷類治療腸球菌感染 兩性霉素B與氟胞嘧啶Β內(nèi)酰胺類聯(lián)合應(yīng)用酶抑制劑(克拉維酸，舒巴坦，三唑巴坦)抑制不同的耐藥菌群－如抗結(jié)核藥,聯(lián)合用藥的條件,抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對(duì)病原未查明的嚴(yán)重感染尤為重要聯(lián)合應(yīng)用的兩藥中，至少一種對(duì)病原菌具良好活性，另一種也不宜為病原菌對(duì)之高度耐藥者病原菌對(duì)兩者無(wú)交叉耐藥性，聯(lián)合藥敏呈協(xié)同或累加兩藥具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性,聯(lián)合用藥的適應(yīng)證,病原未查明的嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能控制的

10、嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染需較長(zhǎng)期用藥細(xì)菌可能產(chǎn)生耐藥者聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少其他－加用易于滲入某些組織(如CNS,骨)的藥，以更好的控制感染,可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用(1),可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用(2),不合理聯(lián)合用藥的后果,使耐藥菌株增多使療效減低不良反應(yīng)增多(毒性反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng))二重感染發(fā)生的機(jī)會(huì)增多浪費(fèi)藥物，增加醫(yī)藥費(fèi)用給人以虛假的安全感，貽誤正確治療,(五)抗菌藥物的投藥法

11、,1、給藥途徑-抗菌藥物全身應(yīng)用有口服，肌注或靜脈給藥口服-適用于輕中度感染患者，應(yīng)采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如氯霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶 、阿莫西林、羅紅霉素、復(fù)方SMZ/TMP、左氧氟沙星等肌注-處理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注給藥。但某些藥物局部刺激性較強(qiáng)，需與局麻劑同用，并局部可有硬結(jié)形成影響吸收。四環(huán)素鹽酸鹽、紅霉素乳

12、糖酸鹽、萬(wàn)古霉素、兩性B等不宜肌注靜脈推注或滴注-嚴(yán)重感染宜靜脈給藥,2、給藥間隔時(shí)間 氨基糖苷類，氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥，給藥間隔時(shí)間可較長(zhǎng)，每日給藥次數(shù)可較少，(1-2次)。β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等時(shí)間依賴性抗菌藥給藥間隔時(shí)間較短，需一日多次給藥。,(五)抗菌藥物的投藥法,3、療程治療急性感染通常宜用至體溫正常、癥狀消退后3-4天感染性心內(nèi)膜炎的療程需4-6周或更長(zhǎng)，宜用殺菌劑傷寒在熱退后至少繼續(xù)用藥7-10天

13、布魯菌病的療程需6周以上，有的患者需用多個(gè)療程溶血性鏈球菌咽炎或扁桃體炎用青霉素療程不宜少于10天，以防止或減少風(fēng)濕熱發(fā)生,(五)抗菌藥物的投藥法,流腦、流感桿菌腦膜炎療程1周，李斯特菌、B組鏈球菌、革蘭陰性桿菌腦膜炎2-3周肺炎球菌肺炎 熱退后3-5天；革蘭陰性桿菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。軍團(tuán)菌、支原體、衣原體肺炎2-3周單純膀胱炎3-5日，急性腎盂腎炎2周，反復(fù)發(fā)作上尿路感染可延長(zhǎng)至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3個(gè)

14、月,(五)抗菌藥物的投藥法,抗菌藥物的局部應(yīng)用原則,選用能殺滅或抑制局部細(xì)菌而毒性較小者選用刺激性小的藥物，以免損傷局部組織不易引起過(guò)敏反應(yīng)盡量采用主要供局部應(yīng)用的藥物－如新霉素、桿菌肽、莫匹羅星、SD-銀鹽等，避免用主要供全身應(yīng)用的藥物用于大面積燒傷或創(chuàng)傷時(shí)，注意因創(chuàng)面吸收藥量過(guò)多發(fā)生不良反應(yīng)的可能,1、老年感染患者抗菌藥物應(yīng)用原則,避免采用腎毒性藥物－氨基糖苷類，萬(wàn)古, 必須采用時(shí)按腎功能調(diào)整給藥方案劑量宜適當(dāng)減少，或

15、用最小有效量宜選用殺菌劑,2、抗菌藥物在新生兒患者中的應(yīng)用,藥物的給藥間期通常較成人或年長(zhǎng)兒為長(zhǎng)主要經(jīng)肝臟代謝的抗菌藥(如氯霉素、磺胺藥)及經(jīng)腎排泄的抗菌藥(如氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素)應(yīng)盡量避免應(yīng)用，必須采用時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)不可用氟喹諾酮類不宜肌注給藥 需按日齡而調(diào)整給藥方案(1個(gè)月內(nèi)),3、妊娠期患者用藥 FDA妊娠期用藥分類,A類：在孕婦中進(jìn)行的研究無(wú)危險(xiǎn)性；B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)危險(xiǎn)性，但人類研究無(wú)足夠資

16、料，或動(dòng)物中有毒性，人類研究無(wú)危險(xiǎn)性；C類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有毒性，人類研究資料少，但藥物的應(yīng)用可能利大于弊；D類：已證實(shí)對(duì)人類的危險(xiǎn)性，但藥物的應(yīng)用獲益可能大；X類：人類中可致胎兒異常，危險(xiǎn)性大于受益。,抗菌藥物在孕婦中的危險(xiǎn)性分類(根據(jù)美國(guó)FDA分類),1、肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,(1)主要經(jīng)肝臟清除，肝功能減退時(shí)清除減少，但并無(wú)明顯毒性反應(yīng)發(fā)生。 處理：慎用或減量。大環(huán)內(nèi)酯類(除外酯化物)、林可、克林(2)主要經(jīng)肝或相當(dāng)量

17、經(jīng)肝清除；肝功能減退時(shí)清除減少或代謝物排出減少導(dǎo)致毒性反應(yīng)。 處理：避免應(yīng)用。氯霉素、利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性B、四、磺、酮康唑等,(3)經(jīng)肝、腎清除。肝功能減退時(shí)血濃度增 高，如同時(shí)有腎功能減退，血濃度增高更明顯。 處理：嚴(yán)重肝病時(shí)減量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、頭孢菌素類(頭孢噻吩、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、氨曲南)、喹諾酮類(氟羅、環(huán)丙、氧氟、諾氟等) (4)主要經(jīng)腎排泄

18、 處理：不需調(diào)整劑量 氨基糖苷類、青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、萬(wàn)古、多黏,1、肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,2、腎功能減退時(shí)劑量的調(diào)整依據(jù),腎功能損害程度抗菌藥物腎毒性的大小藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物經(jīng)血透或腹透清除的程度,腎功能損害的程度,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的選用,1. 用正常劑量或劑量略減 大環(huán)內(nèi)酯類－(紅霉素、麥迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西環(huán)素、青霉素類和頭孢菌素類的部分品種。氯霉素和兩性

19、霉素B則宜根據(jù)病情權(quán)衡利弊決定用藥，并減量應(yīng)用。劑量須適當(dāng)調(diào)整者 青霉素類和頭孢菌素類的多數(shù)品種、氧氟及左氧氟。3. 劑量必需按腎功能減退程度而調(diào)整，有條件時(shí)及某些患者做TDM。氨基糖苷類、多黏(少用)4. 不宜應(yīng)用－四(多西環(huán)素除外)、呋喃類、萘啶酸,腎功能減退時(shí)給藥方案的調(diào)整,根據(jù)腎功能試驗(yàn)結(jié)果(反映腎功能損害程度)調(diào)整劑量根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整,也可自血肌酐值按下式計(jì)算內(nèi)生