抗菌藥物在icu的應用原則

1、抗菌藥物在ICU的應用原則 昆明醫(yī)學院附屬二院SICU 黃青青,2,要 點,ICU合理使用抗菌藥物的重要性抗菌藥物PK-PD參數(shù)與臨床指導意義抗菌藥物的應用原則,3,抗菌藥物,抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床應用是過去50年來細菌感染的發(fā)病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但隨之而來的一個潛在問題就是抗菌藥物的廣泛應用，尤其是濫用，使得細菌耐藥性迅速增加。,4,耐藥菌的出現(xiàn),MRS 耐苯唑西林，對Vac

2、o敏感性降低PRP 耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE 耐萬古霉素的腸球菌VRSA 耐萬古霉素的金葡菌ESBL 產(chǎn)生超廣譜β-Lac酶的KPN和EcoAmpC 持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的陰溝、腸桿菌和弗 勞地枸櫞酸桿菌等Multi-res 多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動桿菌,5,不合理應用抗菌藥的后果,另據(jù)報告：我國每年約20萬例死于藥物不良反應，其中40%系濫用造成；我國每

3、年約3萬兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95%以上由于應用了氨基糖苷類藥；1998年統(tǒng)計我國僅不合理應用第三代頭孢菌素每年浪費RMB7億。,6,警惕,濫用抗生素使用不當無指征預防使用抗生素窄譜還是廣譜抗生素療程的影響用藥劑量、次數(shù),合理應用抗生素?。?！,7,治療勝算概率,病情的分層?起始正確?把握使用時間?,8,臨床抗感染治療,經(jīng)驗性治療（初始治療）針對性治療（抗病原微生物治療 ）,9,初始適當治療應考慮的原則,IC

4、U患者的特殊狀況區(qū)域微生物學和細菌耐藥情況藥物代動力學和藥效學聯(lián)合治療的必要性,10,ICU患者的特殊狀況,原發(fā)病的治療與控制；伴隨有器官功能不全存在；免疫抑制；激素治療；感染的嚴重程度；既往抗生素使用。,11,抗菌藥物的PK/PD參數(shù)與給藥方案優(yōu)化,,,,藥代學/藥效學(PK/PD),12,抗菌藥物藥代動力學知識,藥代動力學和藥效學的基本概念藥動學/藥效學（PK/PD）原則PK/PD參數(shù)對給藥方案的臨床指導意義,1

5、3,藥代學特點,藥代學：血藥濃度經(jīng)時變化的動態(tài)規(guī)律(ADME)；關鍵：是否達到有效濃度和足夠時間——感染部位,時間-血漿濃度變化曲線,14,血藥濃度-時間曲線,,15,藥物分布的參數(shù),表觀分布容積（Vd）：是指靜脈注射一定量藥物（D）待分布平衡后，按測得的血藥濃度（Co）計算該藥所占的血漿容積。分配系數(shù)（K）：組織和血漿中的K值越大，表示藥物在組織中分布越多。血漿蛋白結合率。,16,藥物分布的特點,藥物的水溶性或脂溶性高低與血漿或

6、組織蛋白結合程度對藥物Vd會產(chǎn)生顯著影響。藥物脂溶性愈低，蛋白結合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類等。反之，Vd較大，如氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。,17,蛋白結合率與藥物的毒性,當抗菌藥物血濃度過高時，血漿白蛋白的結合呈飽和狀態(tài)，其蛋白結合率會降低。兩種藥物可能競爭性結合同一蛋白而發(fā)生置換現(xiàn)象而另一種藥物濃度增加而導致毒性反應。血清白蛋白過低(2％～2.5g％)時，抗菌藥物的蛋白結合率

7、也會降低。,18,藥效學特點,盡管藥物動力學可以準確地解釋藥物濃度和時間的關系，但卻不能解釋改變藥物濃度對病原菌的影響。這個缺點被80年代發(fā)展起來的藥效學所克服，藥效學是研究藥物、宿主和抗菌作用之間的一門科學。 藥物濃度與效應之間的關系(療效/副作用）； 關鍵： 是否達到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥。,19,評價抗菌藥物療效的主要指標,評價抗菌藥物療效時，主要的評價指標是：臨床療效，即臨床治療愈率或有效率病原菌的清除目前

8、認為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關,20,抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù),血藥濃度-時間曲下面積（AUC）；藥物的達峰濃度（Cmax）；AUIC：指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值；T＞MIC；AUC＞MIC；抗生素后效應 （PAE）。,21,PK/PD原則——根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進行分類,第一大類：時間依賴型一旦濃度達到一個閾值，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對

9、穩(wěn)定。殺菌活性的飽和狀態(tài)在藥物濃度超過MIC4-5倍處此類代表藥物：β內(nèi)酰胺類 、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬古霉素。,22,與時間依賴型有關的PK/PD參數(shù),與時間依賴型藥物殺菌活力有關的PK/PD參數(shù)是T＞MIC，即血藥濃度達到或超過MIC持續(xù)的時間占2次給藥間期的百分比。,23,PK/PD原則 —根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進行分類,第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，殺菌速度和程度也增大

10、，并且持續(xù)的抗菌效應（PAE）傾向于延長，而這個延長的傾向也與其濃度相關。此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等,24,24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint,,,Antibioti

11、c concentration,MIC,,Time,,PK/PD原則——濃度依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù),25,PK/PD參數(shù)對給藥方案的臨床指導意義,提高抗菌活性降低耐藥性發(fā)生降低藥物的毒性,26,根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案,已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細菌的MIC值,27,舉 例,氨基糖苷類的傳統(tǒng)給藥方案將日劑量分2次-3次，根據(jù)PAE理論改為1次給藥，既可提高峰濃度，又可顯著降低谷濃度及其在體內(nèi)的蓄積，大量的動物實驗

12、和臨床研究表明，這種新方案既可提高療效，又可減輕其耳、腎毒性。 治療指數(shù)較窄的藥物，應該進行血藥濃度監(jiān)測，以使治療更安全、有效。,28,抗菌藥物的聯(lián)合應用,病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染。不能有效控制的混合感染。不能有效控制的嚴重感染。需長時間治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結核病、深部真菌感染。 降低毒性大的抗菌藥物劑量。,29,聯(lián)合用藥注意事項,聯(lián)合用藥時宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作

13、用的藥物聯(lián)合，抗菌譜應盡可能廣，如青霉素類、頭孢菌素類等其他β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個別情況，如結核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應將增多。,30,療程,抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時。但是，敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、骨髓炎、深部真菌感染、結核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防

14、止復發(fā)。,31,病歷討論,患者，男，31歲，因一天前飲酒后突發(fā)左上腹部劇烈疼痛2小時,伴惡心、嘔吐一次,于2008年4月5日入消化內(nèi)科， 入院查體：心肺（—）， 腹部肌緊張，上中腹偏左處壓、叩痛明顯，反跳痛（+），腸鳴音弱。 X線：心肺（—）， 血常規(guī)：WBC 13.8×109/L，中性粒細胞85%; 血尿淀粉酶正常。,32,病歷討論,入院后予禁食、解痙、制酸等對癥處理。經(jīng)處理患者腹部疼痛

15、無緩解，次日體溫持續(xù)升高，最高達39.3℃，給予頭孢匹胺抗感染治療。 第二天患者病情加重，發(fā)熱腹痛仍無好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)呼吸淺快，鼻塞吸氧SpO2＜90%。查體：左肩胛下角第8肋以下叩診呈濁音，左肺呼吸音減弱。血常規(guī)WBC 23.2×109/L，中性粒細胞91.6%。轉(zhuǎn)ICU。,33,問 題,病人的診斷？下一步的檢查項目？抗感染的初始治療？,34,胸部CT,左肺可見滲出病灶 及支氣管征，左側壓縮性肺不張；腹部盆

16、部CT僅提示 脂肪肝 。,35,胸部CT,雙側胸腔積液（以左側為著）。,36,病人體溫,,37,目前診斷,肺部感染;胸腔積液(原因待查)。,38,初始抗生素治療,莫西沙星0.4g Qd、頭孢哌酮舒巴坦鈉2g Q12h治療。血尿淀粉酶反復檢查均為陰性，腹部體征不明顯，除外急腹癥可能，開始少量進食流質(zhì)飲食。,39,病例討論,7號病人體溫高達39℃，左側胸痛，無咳嗽、咳痰。雙肺未聞干濕羅音X光片示：左肺感染，左側胸腔中等量積液。

17、胸腔中等量積液的原因？,40,X光片示,左肺感染，左側胸腔中等量積液，胸腔中等量積液的原因？,41,4月8日CT,,42,目前診斷,肺部感染;胸腔積液(原因待查);肺血管栓塞不能排外。,43,核磁血管造影成像,,44,胸腔穿刺,10號體溫37.3-38.8℃,血象仍高.雙肺未聞干濕羅音.為減輕患者氣促癥狀，明確病因，在B超引導下行胸腔穿刺引流，引出棕色膿性液體，胸水常規(guī)示渾濁（有沉淀）、李凡它（++）、細胞數(shù)9.22×

18、;109/L（中性63% 淋巴37%），胸水生化示總蛋白36.6g/L 葡萄糖0.5mmol/L 氯92.4 mmol/L。,考慮膿胸，自發(fā)性食管破裂可能,45,食道碘油造影（自發(fā)性食管破裂）,46,治療的調(diào)整,莫西沙星0.4g Qd、頭孢哌酮舒巴坦鈉2g Q12h治療；嚴格禁食；TPN+EPN； 經(jīng)治療調(diào)整后，患者發(fā)熱有所好轉(zhuǎn)，體溫波動于36.5—38.5℃，血WBC逐漸降低，疼痛有所減輕。,47,治療的調(diào)整,經(jīng)過上述處

19、理后，患者于14號體溫恢復正常，左側胸腔引流液減少，復查血常規(guī)示W(wǎng)BC10.38×109/L，中性粒細胞71%。,48,4月9日細菌學報告,胸水：未檢出抗酸桿菌；血培養(yǎng)：72小時培養(yǎng)無細菌生長。藥敏:環(huán)丙沙星、頭孢哌酮敏感。 T體溫波動于36.5—38.5℃，WBC 13.2×109/L，中性粒細胞85.3%。疼痛有所減輕。,49,4月18日細菌學報告,胸水：口腔鏈球菌（氨芐青霉素、萬古霉素、頭孢吡肟、

20、頭孢噻肟、青霉素鉀敏感）；14日-19日體溫、血象正常；20日停用莫西沙星。23日將頭孢哌酮舒巴坦鈉調(diào)整為1g Q8h，并加用大扶康0.4 Qd預防真菌感染。,50,4月25日細菌學報告,26日患者出現(xiàn)低熱，血WBC升至11.22×109/L；根據(jù)細菌培養(yǎng)及藥敏結果，停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，改為萬古霉素0.5g Q8h抗感染治療；體溫和血WBC很快恢復正常，后氟康唑改為口服治療。,51,食道碘油造影,4月30日漏