系統(tǒng)性紅斑狼瘡的周期聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)

1、,山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕科 李 小 峰,SLE的周期聯(lián)合免疫調(diào)節(jié),系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是以多系統(tǒng)器官損害和血清中出現(xiàn)多種自身抗體為特征的自身免疫性疾病。本病原因未明，可能和遺傳、性激素、環(huán)境及免疫功能紊亂有關(guān)。

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4、 早期、正規(guī)治療能使絕大多數(shù)病人病情可得到有效控制，雖然不能治愈，但就目前的治療方法和策略完全能夠達到?jīng)]有癥狀，帶病生存的目的。（即終身伴隨性疾?。?◆系統(tǒng)性紅斑狼瘡的的治療至今尚無特異的手段◆治療方法：腎上腺皮質(zhì)激素+免疫抑

5、制劑聯(lián)合治療。 生物制劑：如美羅華 副作用：感染、骨髓抑制、性腺抑制、以及腫瘤 感染是目前死亡的頭號原因 面臨的問題：沒有顧及到機體自身的免疫調(diào)節(jié)機制 無端增加了副作用和死亡率,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——傳統(tǒng)方案,◆Th17與Treg細胞平衡理論： Th17和Treg細胞平衡是機體維持正常免疫的基礎(chǔ)，Th17細胞的異常升高是狼瘡

6、活動的基礎(chǔ)。◆免疫功能的應(yīng)用：利用流式細胞術(shù)檢測SLE患者T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、Th1與Th2細胞和Th17與Treg細胞及其比值。注意事項：應(yīng)觀察B細胞水平和Th17/Treg細胞平衡的改變，恰當(dāng)?shù)厥褂眉に睾兔庖咭种苿苊膺^度治療和治療不徹底。,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——提升到細胞水平,◆新理念、新方法：在COP方案基礎(chǔ)上制定出“周期聯(lián)合” 治療方案 Pred 10-60mg /d VC

7、R 1mg (d1) + CTX 200-400mg（d2） 每3周一次◆臨床和基礎(chǔ)研究證實：VCR聯(lián)合CTX為協(xié)同作用◆優(yōu)點：療效提高，相應(yīng)減少了CTX的劑量，從而減少了藥物的副作用，為持續(xù)穩(wěn)定治療提供了保證。,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——是細胞水平的調(diào)節(jié),聯(lián)合用藥的目的：1.聯(lián)合協(xié)同效應(yīng)，同時減少單用藥劑量2.按細胞增值周期間歇給藥，給正常細胞恢復(fù)的時間——從而進一步減少了副作用3.防止耐藥性產(chǎn)生,周期聯(lián)合治

8、療是 減少副作用的關(guān)鍵,腫瘤聯(lián)合化療的理論依據(jù),按細胞動力學(xué)原理選擇不同細胞周期藥物聯(lián)合,協(xié)同作用 1+1>2,相加作用 1+1=2,相減作用 1+1<2,1,2,3,機理明確的藥物,CTX為周期非特異藥物,MTXAZA來氟米特驍悉,,×,G1,S-phase,G2,M-phase,,,G0,,長春新堿,,×,,,Given drugs every 3 weeks,i

9、ntermittent cycles of therapy,,范某,李某,典型病例 1,患者，男，34歲,口服來氟米特30mg 間斷發(fā)熱、嚴重脫發(fā)、乏力6年，伴面部及雙下 肢水腫,白細胞低,大量尿蛋白,血沉快 診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 狼瘡腎炎 神經(jīng)精神狼瘡 左側(cè)股骨頭壞死 病人什么狀態(tài)？怎么治療？,劉杰,劉杰,劉杰,劉杰,自體造血干細胞移植治療重癥/難治性自身免疫病

10、的淋巴細胞亞群演變,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報 2007. 29(3): 388-393,,圖為實驗組：9例常規(guī)化療失敗的轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，周期性口服環(huán)磷酰胺治療。

11、 對照組：15例年齡匹配的健康志愿者實驗組外周血中Treg細胞的數(shù)量，在接受周期性治療之前較對照組高。此外，周 期性環(huán)磷酰胺治療方案使Treg細胞的百分比（7.9± 1.5％ D0 ；3.1± 1.8％ D30 ，P <0.0001）和絕對數(shù)字（28.7± 9.4 cells/mm3 D0 ；6.4± 5.4 cells/mm3 D30 ，p <0.0001）均明

12、顯下降,實驗組的Treg細胞的數(shù)量（左圖）和Treg細胞占CD4+T細胞百分比（右圖） 在治療后均下降,圖示為在治療前后白細胞總數(shù)、T淋巴細胞、CD3 + T細胞、CD8+ T細胞、CD3-CD56+的NK細胞亞群沒有明顯減少 周期性治療誘導(dǎo)的Treg細胞數(shù)量的下降是有選擇性的,免疫調(diào)節(jié)是網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),Th17細胞和Treg細胞的平衡是病情是否活動的關(guān)鍵比值很重要,長春新堿聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺治療SLE的臨床研究及對

13、Th17、Treg細胞影響的研究,注：△與健康對照組相比p<0.05,SLE患者基線時Th17、Treg細胞百分數(shù),SLE治療組在不同時點Th17細胞百分數(shù)的變化,與基線時相比:隨訪第12周、第24周時三組Th17細胞百分數(shù)均明顯降低（P0.05）與隨訪第12周相比，第24周時三組細胞百分數(shù)均明顯降低（P0.05）結(jié)果顯示3種治療方案均使SLE患者Th17細胞百分數(shù)下降，但療效相當(dāng),各治療組在不同時點Treg細胞百分數(shù)的變化

14、,與基線時相比，隨訪第12周、第24周時三組Treg細胞百分數(shù)均明顯升高（P0.05）；與隨訪第12周相比，第24周時三組細胞百分數(shù)均明顯升高（P0.05）。結(jié)果顯示3種治療方案均使SLE患者Treg細胞百分數(shù)升高，但療效相當(dāng)。,解決了我們多年的疑問 某些嚴重病例到晚期自身抗體轉(zhuǎn)陰 最終感染死亡。 提出免疫調(diào)節(jié)，而不是免疫抑制,★ 有了這個觀念就可大大減少過度治療引發(fā)的感染，從而減少死亡率,◎ 我們提

15、出免疫調(diào)節(jié)，而不是免疫抑制◎ 間歇治療是關(guān)鍵,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——新理念、新方法 “周期聯(lián)合、免疫調(diào)節(jié)”,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——治療目標(biāo),◆首要目標(biāo)：疾病控制 （無癥狀、無器官損害證據(jù)及炎性指標(biāo)正常）◆基本目標(biāo)：疾病基本控制 （無癥狀、器官損害指標(biāo)基本正常或穩(wěn)定、炎性指標(biāo)正常）,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療——治療方案,誘導(dǎo)緩解—是關(guān)鍵

16、 維持治療—是保障,一、強化治療（在最短的時間內(nèi)達到上述目標(biāo)） 1、激素 強的松、地塞米松、甲強龍和得寶松等 特點：是首選藥，作為橋治療是必要的手段，可以迅速改善癥狀，控制病情，但要承擔(dān)較多的副作用，大劑量使用的時間盡可能短，盡可能早減藥。 2、靜脈丙種球蛋白 特點：免疫抑制起效快，有增加患者抗病能力的作用。常用于危重患者，如重要臟

17、器損害、機體免疫功能低下和血小板顯著減少者。 3、免疫吸附和血漿置換 特點：起效快，但容易反彈，價格偏貴。它是危重患者，如重要臟器損害、機體免疫功能低下和血小板顯著減少等的備選方案，往往起到至關(guān)重要的作用?？捎糜谌焉锴昂腿焉锲诘募膊】刂?。 4、生物制劑 美羅華 特點：迅速緩解病情，副作用小是其突出的優(yōu)點，是治療中一種備用選擇，但價格較貴，少部分患者可能無效，如果經(jīng)濟條件允許可以選

18、擇。,二、維持治療（在治療達標(biāo)后維持長期臨床緩解） 1、激素 強的松、甲強龍等 　　 特點：誘導(dǎo)緩解1～2個月后在醫(yī)生指導(dǎo)下可減藥，原則是先快后慢，隨著劑量減少，減藥速度放慢，直至小劑量維持，部分患者可以停藥。 2、硫酸羥氯喹 特點：目前國內(nèi)外學(xué)者把它視為基礎(chǔ)用藥，副作用小，妊娠期可以使用，有一定抗凝、抗感染、降血糖和降血脂的作用。在醫(yī)生指導(dǎo)下，該藥可長期使用，部分患者病情穩(wěn)定也可以

19、停藥。 3、免疫抑制劑 環(huán)磷酰胺、長春新堿、來氟米特、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、他克莫司和環(huán)孢素等。 　　 特點：起效慢，需要周期聯(lián)合長期用藥，但可根據(jù)病情和免疫功能的變化調(diào)整用藥劑量和間隔，原則上是用最小的劑量，最少的次數(shù)維持緩解，部分病人可以停藥，但要長期隨訪觀察。,隨診計劃： 嚴密隨訪是治療SLE的關(guān)鍵，原則上患者必須“三周”隨診一次。治療1年以上可根據(jù)病情適當(dāng)延長隨訪周期。每三個月進行一次S

20、LEDAI評分。,鍛煉和減肥,從細胞水平上升到機體整體水平,飲食與減肥,風(fēng)濕性疾病是由于免疫功能異常增高造成的機體損害，而肥胖可使體內(nèi)瘦素水平升高，進一步增強免疫力，造成機體更大的損害，是疾病不易控制的一個重要原因。另外，體重的增加也是關(guān)節(jié)破壞尤其是負重關(guān)節(jié)損害的主要因素，因此節(jié)食和減肥是我科疾病治療中的一個重要環(huán)節(jié)。,1、減肥的目標(biāo) ◆應(yīng)當(dāng)減肥至標(biāo)準(zhǔn)體重，中老年人可略超過標(biāo)準(zhǔn)體重，但不超過標(biāo)準(zhǔn)體重的20%。 ◆標(biāo)準(zhǔn)

21、體重的計算方法：標(biāo)準(zhǔn)體重（公斤）=身高（厘米）- 105 2、進食的方式 ◆提倡吃早餐，改掉不吃早餐的習(xí)慣。 ◆午餐適量，不宜暴飲暴食。 ◆晚餐少吃或不食。,3、進食種類 ◆主食要嚴格控制，水果、粉條和土豆要當(dāng)作主食對待，如進食這些食物就要嚴 格控主 食的攝入，控制主食是減肥成功與否的關(guān)鍵。 ◆每天進食蔬菜1斤，多食幾種，不同顏色的蔬菜搭配。 ◆肉蛋奶

22、等優(yōu)質(zhì)蛋白要足夠。 ◆避免食用增強免疫的食物和保健品：如冬蟲夏草、蜂王漿和參類中藥等。 4、每天的進食多少合適？（每天稱體重來確定） ◆多數(shù)人認為減肥會造成營養(yǎng)不良，其實過多的進食可以增加內(nèi)臟的負擔(dān)。而減肥可以使 體重保持和恒定在標(biāo)準(zhǔn)體重上下，是健康人生的重要環(huán)節(jié)，不會造成營養(yǎng)缺乏。 ◆每天早晨稱體重是一個簡便易行判斷進食量的方法： 注意應(yīng)該在洗漱完畢后，穿一樣的衣物

23、來稱取體重，進而判斷前日進食量是否合適，如體重沒有增加，說明進食量合適，不能拿是否有饑餓感來判斷，時間長了就知道應(yīng)該吃多少合適了。,鍛煉與治療,鍛煉也是治療，這是一個新理念，在疾病的治療及維持緩解中起著關(guān)鍵的作用。堅持鍛煉可以減少藥物用量，部分患者甚至可以完全停藥。,一、鍛煉的益處,1、促進機體內(nèi)源激素的分泌 一定強度的鍛煉對機體來說是一種應(yīng)激狀態(tài)，可以促進腎上腺皮質(zhì)分泌激素，這種內(nèi)源性激素在一定程度上有治療作用，可以減少口服激

24、素的量。2、預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松 鈣在腸道的吸收是按需吸收的，如果不鍛煉，單純補鈣是無益處的。鍛煉能增加骨質(zhì)對鈣的需求，進而增加腸道對鈣的吸收。一般來講食物中的鈣基本可以滿足需要，不需特殊補鈣。已經(jīng)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的患者，在鍛煉的基礎(chǔ)上可以適度補鈣。,一、鍛煉的益處,3、保護和維持關(guān)節(jié)的功能 鍛煉可以使肌肉強壯，肌肉的張力是保護關(guān)節(jié)，尤其是膝關(guān)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。另外，關(guān)節(jié)和脊柱的活動能延遲關(guān)節(jié)和脊柱畸形的進程，最大限度地保持關(guān)節(jié)

25、的功能。4、增強體質(zhì) 感染往往是風(fēng)濕病發(fā)作的一個重要誘因，是疾病復(fù)發(fā)和進展的禍根。鍛煉可以增強體質(zhì)，減少感染的機會，防止疾病復(fù)發(fā)，延緩疾病的進展。,二、鍛煉的強度,鍛煉要有一定的強度才能達到目的，循序漸進，持之以恒，逐步增加鍛煉強度，持續(xù)的時間越長，受益越大，應(yīng)當(dāng)終生鍛煉。 1、游泳：每天1000米，應(yīng)該連續(xù)完成。游泳是最好的鍛煉方式， 是一種全身運動，不損害關(guān)節(jié)，是優(yōu)先推薦的運動方式。 2、步行

26、：每天1小時，應(yīng)該連續(xù)完成。一開始可以不足一小時，逐 步達到1小時，速度由慢到快，以身體微微出汗為度。 3、跑步：每天半小時，應(yīng)該連續(xù)完成。適合年輕人選擇。,三、鍛煉的時間和注意事項,1.在一天任何時間都可以鍛煉，不一定是晨練，尤其是冬天。 2.日常勞動和干家務(wù)不是鍛煉。 3.風(fēng)濕病是免疫功能紊亂引起的，不是冷和濕引起的，因此不 怕寒冷和涼水。 4.要有時間的保障，時間是擠出來的，工作忙不是借口。

27、 5.任何場合包括家中都可以成為鍛煉的場所。 6.鍛煉貴在持之以恒，沒有必要一天過度的運動，達到上述鍛 煉強度足以。,關(guān)于耐藥問題,跨膜轉(zhuǎn)運蛋白,*與CTA比較P＜0.05 ＃與單藥組比較P＜0.05,組間p-gp表達比較,,2.協(xié)同作用,,,造模對照組和聯(lián)合治療組的脾臟淋巴細胞P-gp表達的RFI的比較,六組經(jīng)方差分析，差別有統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.001。用LSD法進行兩兩比較，單藥治療組與聯(lián)合治療組兩兩之間差異有統(tǒng)

28、計學(xué)意義，P＜0.05。,,四組間MRP1表達的MFI均值比較,四組平均熒光強度均值比較CIA組最大，MTX組最小,MFI均值比較，CIA組明顯高于聯(lián)合治療組，聯(lián)合治療組間MTX+CTX均值最小,單藥組和聯(lián)合治療組間均值比較,,安全性研究,對1999年3月—2009年3月確診687例RA患者 進行長期隨訪，治療時間3月～8年，平均療程為19.76±7.71月，明確周期聯(lián)合治療的遠期安全性研究MTX和CTX間歇給藥治療RA

29、與女性年齡、月經(jīng)周期影響的相關(guān)性。,RA患者安全性研究,安全性研究,安全性評價,,,,安全性評價 ——具有良好的肝臟安全性,ALT和/或AST異常升高 8.8% 出現(xiàn)時間：大多于1.5-3月后出現(xiàn),而耐受長期治療患者反而復(fù)查多正常 處理措施：減量及保肝或停藥更改方案,MTX+CTX治療RA肝功能安全性比較,,1.Elevation of serum hepatic aminotransferases during treatm

30、ent of rheumatoid arthritis with low-dose methotrexate. Scand J Rheumatol. 1999;28(5):273-81.2.Elevated liver enzyme tests among rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis patients treated with methotrexate and/or l

31、eflunomide. Ann Rheum Dis. 2010 Jan 69. 43-47,12W時肝功能異常發(fā)生率,12W時MTX+CTX組抽取102人， MTX+LEF組抽取11人，觀察肝損發(fā)生率，其結(jié)果如下：MTX+CTX：9/102（8.8%） MTX+LEF：7/11(45.5 %)經(jīng)X2檢驗，X2=24.544，P<0.05。 兩組數(shù)據(jù)之間存在統(tǒng)計學(xué)差異。,安全性評價 ——性腺：對女性月經(jīng)的影