耐多藥結(jié)核病的預(yù)防和治療

1、結(jié)核桿菌是一種頑強(qiáng)的致病菌，危害人類健康已有4000余年的歷史。雖然目前已有BCG、高效的抗結(jié)核化學(xué)治療（10余種）以及全球結(jié)核病防治控制網(wǎng)但結(jié)核病仍是威脅人類健康的主要疾病之一耐藥、耐多藥結(jié)核病繼續(xù)增加，嚴(yán)重威脅全球結(jié)核病的控制,結(jié)核桿菌以富含脂質(zhì)的細(xì)胞壁為其天然屏障結(jié)核分枝桿菌 潛伏性（Latency） 持留性（Persistence） 冬眠性（Dormancy）

2、 變異性（Mutation） William R.Jacob, Jr(USA)結(jié)核菌通過逃避抗結(jié)核藥物及宿主的免疫效應(yīng)機(jī)制的殺傷作用已進(jìn)化成為世界上“最成功”的致病原之一,結(jié)核病化學(xué)治療的進(jìn)展,抗結(jié)核藥物的發(fā)展：,鏈霉素SM（1944） 對氨柳酸PAS（1946） 氨硫脲TB1（1946） 異煙肼INH（1952） 吡嗪酰胺PZ

3、A（1952） 環(huán)絲氨酸CS（1955） 乙（丙）硫異煙胺E(P)TH（1956） 卡那霉素KM（1957） 卷曲霉素CPM（1960） 乙胺丁醇EMB（1961） 利福平RFP（1966） 阿米卡星AMK（1967） FQs(1980s),抗結(jié)核藥物抑制、殺菌、滅菌的方式,阻礙蛋白質(zhì)合成 SM、KM、AK、CPM

4、、VM阻礙核糖核酸的合成 RFP、EMB破壞菌體內(nèi)酶活性 INH、PZA、ETH、PTH干擾分枝菌酸的合成 INH、EMB阻礙葉酸合成 PAS,根據(jù)結(jié)核分枝桿菌不同代謝狀態(tài)將結(jié)核菌分為: A, B, C, D菌群A: 快速生長群B: 在炎性環(huán)境下如巨噬細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境下受 到

5、生長抑制的菌群C: 是一組原因不明的顯示突發(fā)代謝但非生長的 菌群D: 完全休眠菌群,化學(xué)治療的三個(gè)階段,第一階段：治療1－2周，A菌群↓↓↓（PH7.0供氧良好） 傳染性↓↓↓ H R S第二階段：治療1－2月，B菌群（巨噬細(xì)胞內(nèi)及炎癥組織）C菌群（致密的低氧的干酪組織） Z R第三階段：治療3－6月或8－9月，

6、殺滅極少數(shù)持續(xù)菌,結(jié)核病化學(xué)治療,早期殺菌活性: 迅速殺傷結(jié)核菌、最大限度降低傳染性 INH 、RFP、SM、 EMB…滅菌活性 : 消滅組織內(nèi)（包括細(xì)胞內(nèi)）的持留菌，最大限 度減少復(fù)發(fā) RFP PZA INH…3. 防止耐藥 INH RFP EMB… H R Z是抗結(jié)核治療的主要藥物,抗結(jié)核藥耐藥的產(chǎn)生,抗結(jié)核藥物耐藥相關(guān)基因 INH kat

7、G、inhA、kasA、OxyR-aphC突變 RFP rpoB突變 SM rrs、rpsl突變 EMB embAB PAS thyA、floP PZA pncA FQs gyrAB CS ddlA ETH inhA,產(chǎn)生耐藥菌的概率高 TB

8、1 1314TH CPM VM CS (10-3) 中 INH SM EMB KM PAS (10-6) 低 RFP (10-8),耐藥與病灶內(nèi)含菌量有關(guān),直徑2cm 的新空洞平均含菌量約108，而同樣大小的干酪病灶內(nèi)含菌量約≥105。含菌量較大時(shí)必須多藥聯(lián)合用藥三藥聯(lián)合→充分消滅各自的敏感菌外，極大防止耐藥病例的發(fā)生 空洞 108－1

9、010 干酪滲出灶 105閉合干酪灶、結(jié)節(jié)灶 103、102,聯(lián)合用藥與耐藥性的幾率,藥物間的協(xié)同作用：,PAS可延緩INH乙?；瘡亩岣逫NH濃度安滅菌與乙胺丁醇有協(xié)同作用OFLX與吡嗪酰胺有協(xié)同作用CLA與EMB有協(xié)同作用,聯(lián)合治療的意義,1.殺滅不同代謝的菌群2.根據(jù)不同藥物作用靶位全方位殺滅結(jié)核菌3.降低耐藥菌產(chǎn)生的幾率4.發(fā)揮藥物間的協(xié)同作用 不良反應(yīng)↑,結(jié)核病化學(xué)治療的原則,早期、聯(lián)合、規(guī)律、

10、全程、適量 H R Z是一線抗結(jié)核藥物的核心,短程化療方案 核心方案：2HRZ/4HR 改良方案：2HRZ/7HE 2HRZE/4HR 2S(K/AK)HRZ/4-7HRE,抗結(jié)核治療療程長的原因,病理及細(xì)菌學(xué)特征：干酪灶、空洞、大量細(xì)菌對藥物欠敏感的持留菌的存在宿主的免疫系統(tǒng)

11、不能有效殺滅病灶內(nèi)的非復(fù)制菌群,化療管理的進(jìn)步DOTS (Directly Observed Treatment Short course) 直接督導(dǎo)下的短程化療 DOTS策略政府承諾及時(shí)發(fā)現(xiàn)涂陽患者短程化療規(guī)律供應(yīng)抗結(jié)核藥物建立登記報(bào)告制度,短程化療方案的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素,治療前肺內(nèi)有空洞性病變，病變廣泛治療前大量排菌強(qiáng)化治療2個(gè)月末痰培養(yǎng)仍陽性化療方案中未含PZA或RFP未接

12、受督導(dǎo)治療（DOTs）并發(fā)肺外結(jié)核原發(fā)耐藥病例合并糖尿病、HIV/AIDS、矽肺等每周一次間歇治療（BIW、TIW）,化療失敗的原因,不合理用藥（Patient’s non compliance）不合理方案（Doctor’s non compliance）藥物毒副反應(yīng)原發(fā)耐藥與起始耐藥免疫缺陷藥物吸收差（胃腸功能差）藥物不能充分進(jìn)入病灶組織,結(jié)核病化學(xué)治療的現(xiàn)狀,結(jié)核病廣泛流行耐藥、耐多藥結(jié)核病增多原發(fā)耐藥、原發(fā)

13、耐多藥結(jié)核病、XDR-TB增多結(jié)核病成為難治的疾病HIV/TB雙重感染－“雪上加霜”,高血壓、糖尿病等疾病的治療不當(dāng)（包括患者順應(yīng)性差）導(dǎo)致的是個(gè)人的悲劇，而結(jié)核病的治療不當(dāng)（包括不合理化療、患者順應(yīng)性差等）導(dǎo)致的是社會(huì)的悲劇。,耐藥性的分類,單耐藥（mono-resistance） DST證明分離菌株對1種一線藥物耐藥多耐藥（poly-resistance） DST證明分離菌株對多種一線藥物耐藥，不包括

14、 同時(shí)耐 H,R者耐多藥（multi-resistance） DST證明分離菌株至少耐 H,R（ MDR-TB ）,,MDR-TB: 耐多藥結(jié)核菌 DST證明分離菌株至少耐HRXDR-TB: 廣泛耐多藥結(jié)核菌MDR-TB至少同時(shí)對一種喹諾酮類及一種新氨基糖甙類藥物耐藥（AK,KM,CPM）,耐藥、耐多藥結(jié)核病的嚴(yán)重性,2000年WHO/IUATLD64個(gè)國家耐藥監(jiān)測及72個(gè)國家預(yù)測資料估算

15、 MDR-TB新病例 273，000病例2003年我國6個(gè)省的耐藥監(jiān)測 新發(fā)病例中MDR-TB占2.1-10.4％ 復(fù)治病例中MDR-TB占17.5-36.6％原發(fā)耐藥、耐多藥結(jié)核桿菌感染及再感染的問題新的、有效或高效抗結(jié)核藥物研制、開發(fā)相對滯后，MDR-TB的控制、治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),近期療效 50％ - 80％病人耐受性差：不良反應(yīng)發(fā)生率高復(fù)發(fā)率高是原發(fā)性耐多藥結(jié)核病的傳染源,MDR-T

16、B治療,CDC&WHO (2006),調(diào)查 17690結(jié)核桿菌株（2000-2004） MDR-TB 20% XDR-TB 2% XDR/MDR-TB 美國 4％ Latvia 19％ 南韓 15％

17、 MMWR Morb Mortal Wkly Rep2006；55：301-5,WHO&美國CDC,MDR 221例XDR 53例 （HIV+44例） 52例死亡，平均死亡時(shí)間25天,歐洲某些地區(qū)（2007）,15%的MDR-TB為XDR-TB,南非（20

18、06，Lancet）,HIV(＋)/XDR-TB爆發(fā)流行 死亡率 98% 存活期 16天,XDR-TB的出現(xiàn)反映了感染控制的失敗XDR-TB的出現(xiàn)敲響了“加強(qiáng)基礎(chǔ)TB和HIV的治療” 和“預(yù)防、控制、治療MDR－TB”的警鐘,,耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生原因,結(jié)核菌本身因素：一, 結(jié)核桿菌的固有耐藥性 牛分枝桿菌 耐PZA 非洲結(jié)核分枝桿菌

19、 耐TB1 結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群 對大環(huán)內(nèi)酯類 β-內(nèi)酰胺類耐藥 β-內(nèi)酰胺酶 23S rRNA甲基轉(zhuǎn)移酶 （erm 37),二, 結(jié)核桿菌的自

20、然突變?nèi)? 獲得性耐藥性 由于治療方案不合理， 少數(shù)自然耐藥突變株 →優(yōu)勢菌群四, 持留菌 對藥物欠敏感， 是復(fù)發(fā)的根源；五, 結(jié)核桿菌的特殊基因型 東南亞流行的北京基因型（北京株）,臨床治療處理方面的因素,化療原則“早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量”一, 單藥治療或形式上的聯(lián)合，實(shí)質(zhì)上的單藥治療二, 化療方案不

21、合理 原發(fā)INH耐藥高頻率地區(qū) 空洞性肺結(jié)核 HRZ方案 原發(fā)HR耐藥高頻率區(qū) 空洞性肺結(jié)核 HRZE(S)方案 初治方案不含R及/或Z,三, 用藥劑量不足或不規(guī)則治療 血峰值/MIC ↓ 組織峰值/MIC ↓四, 療程不足或中斷治療 B菌群、C菌群的存活導(dǎo)致治療失敗或復(fù)發(fā)五,

22、 選用藥物順序不當(dāng),六、服藥方法不當(dāng) 濃度依賴型： 頓服 進(jìn)食 影響吸收 奶制品 影響FQs吸收（Ca） 葡萄糖、乳糖 INH欠穩(wěn)定 進(jìn)食 有利于CLA、PAS吸收 制酸藥 胃P

23、H↑ 影響吸收,策略與管理方面的因素,DOTS、DOTS-Plus策略貫徹不力培訓(xùn)不力對患者的解釋、說理不足藥物保管欠妥善藥物質(zhì)量問題,MDR-TB治療模式,標(biāo)準(zhǔn)化治療標(biāo)準(zhǔn)化治療后個(gè)體化治療經(jīng)驗(yàn)性治療后個(gè)體化治療,MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化治療 是指根據(jù)代表性DST資料而制定的方案。便于操作，方案簡單統(tǒng)一，便于培訓(xùn)，不當(dāng)治療較少發(fā)生，對高水平實(shí)驗(yàn)室依賴少

24、,MDR-TB經(jīng)驗(yàn)性治療,是根據(jù)既往用藥史及代表性DST資料制定,個(gè)人DST結(jié)果等待中,個(gè)體化治療 是根據(jù)既往用藥史及個(gè)人DST結(jié)果制定,個(gè)體化治療需要有高水平、高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行二線藥物的DST；其優(yōu)點(diǎn)是可根據(jù)個(gè)人的DST結(jié)果進(jìn)行治療，避免接受已耐藥的藥物而發(fā)生的毒副反應(yīng)。,抗結(jié)核藥物分類（WHO,2008）,MDR-TB方案基本原則（1）,基于患者既往用藥史須考慮到該地區(qū)一、二線藥物耐藥情況至少含4種肯定或基本肯定的有效