耐多藥結核病的的治療探討

1、,,,,,,,,,,,耐多藥結核病的治療探討青海省第四人民醫(yī)院戴景濤,內容,可獲得的藥品經驗治療基于藥敏結果的治療治療的評價治療轉歸（定義）,4,第一組：乙胺丁醇,高劑量的殺菌作用 劑量:15-25 mg/kg/天：僅在初始階段使用高劑量，長期治療劑量控制在15 mg/kg/天左右腎衰：同樣的劑量，但是每周給藥3次肥胖：根據理想體重（IBW）校正劑量與食物一同進食/空腹服用,男性理想體重（IBW） (kg)

2、= [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 50 女性理想體重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 45.5,5,第一組：吡嗪酰胺,劑量： 25 mg/kg/天 (每天最大劑量為2克)兒童：20-40 mg/kg/天腎衰：25 mg/kg 每周3次；血液透析后額外給一次藥肝臟疾?。盒⌒?！肥胖：根據理想體重給藥與食物一同進食/空腹服用,6,吡嗪酰胺,不良事件： 痛風，關節(jié)痛

3、肝毒性皮疹光敏性胃腸道不良事件,第一組：利福布丁,劑量： 5 mg/kg/天 (最大劑量 300 mg)兒童: ? 5 – 10 mg/kg/天腎衰： 腎小球濾過率GFR < 30 mL/’: 減少50%的劑量與食物一同進食/空腹服用如果進行抗逆轉錄病毒治療，則需要調整劑量??！,8,利福布丁,不良事件： 白細胞減少癥——血小板減少癥皮疹——皮膚變色前葡萄膜炎，其它眼毒性肝毒性關節(jié)痛,9,第二組：注射劑

4、,應該是MDR-TB治療的組成部分選擇依據：以前可能用過的注射劑耐藥的可能性（已知MDR-TB患者的密切接觸者）可獲得性成本優(yōu)先選擇的順序：卷曲霉素 > 卡那霉素 >阿米卡星,10,注射劑,卷曲霉素：第一選擇局限性：可獲得性保質期短需要電解質監(jiān)測成本卡那霉素：相對便宜容易獲得阿米卡星： 普遍可獲得不良事件常見,11,注射劑 – 交叉耐藥,鏈霉素耐藥： 通常對卡那霉素，阿米卡星和卷曲霉素敏

5、感很少出現(xiàn)鏈霉素和卡那霉素同時耐藥的基因突變卷曲霉素耐藥： 通常對卡那霉素和阿米卡星敏感如果交叉耐藥：卡那霉素耐藥 >> 阿米卡星耐藥阿米卡星耐藥：通常對所有的注射劑耐藥卡那霉素耐藥： 對阿米卡星和卷曲霉素的交叉耐藥不確定,注射劑 – 不良事件,肌肉注射：如果困難：可以改成靜脈注射，有時在藥品核準標示外使用靜脈注射（例如 僅用于肌肉注射的卷曲霉素）中毒性腎損害第八顱神經損害卷曲霉素：電解質紊亂 (低

6、鉀血癥) 監(jiān)測： 腎功+ 電解質監(jiān)測聽力測定：預先監(jiān)測 & 萬一出現(xiàn)癥狀（耳鳴, 聽力喪失，前庭疾?。?注射劑 – 應用方面,每日治療：前 2-3 個月通常只要住院（在6次涂片陰性之后，每次涂片間隔1周）因此： 每周5次：直到至少3次培養(yǎng)陰轉每周3次：余下的強化期!!! 只有耐多藥結核病治療的藥品才可以使用非每日給藥治療 !!!,,注射劑 – 應用方面,很強的抗結核藥品劑量：監(jiān)測濃度！15 mg/kg/天

7、, 初始階段每周5-7次間歇劑量：15 – 25 mg/kg/次≥ 60歲: 10mg/kg/天兒童： 15-30 mg/kg/天 (最大劑量 1g)峰值目標 ： 35-45µg/mL (25-35 µg/mL 可以接受),15,注射劑 – 應用方面,特殊情況： 腎衰/透析：12-15 mg/kg/次； 每周2-3 次肥胖患者：使用理想體重調節(jié)劑量：? 校正體重：理想體重（IBW） + 超出體重的4

8、0 %,男性理想體重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 50 女性理想體重（IBW） (kg) = [(身高 (cm) -154) x 0.9] + 45.5,16,第三組：氟喹諾酮類,新一代FQ (Lfx, Mfx, Gfx) >> 前一代FQ (Ofx, Cfx)左氧氟沙星 (1000 mg/天)低劑量效果不好 (500mg/天)莫西沙星 (400 mg/天)體外實驗：是

9、抗結核分枝桿菌效果最好的FQ比氧氟沙星效果好；沒有與左氧氟沙星進行比較的研究。,17,氟喹諾酮類,環(huán)丙沙星 比氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的臨床效果差考克藍meta分析： 使用環(huán)丙沙星與 Ofx, Lfx, Mfx比較： ? 復發(fā)率? 痰菌陰轉時間加替沙星與Mfx, Lfx相似有血糖代謝障礙的風險,18,氟喹諾酮類（FQ）,所有FQ均為一個靶基因 (gyrA gene)同時使用> 1

10、FQ 治療不去作用沒有完全的交叉耐藥:如果耐Ofx，對Lfx/Mfx ... 可能仍然敏感,氟喹諾酮類 – 不良事件（AE）,心律失常：治療前一定要作心電圖ECG：QT間期延長?對心悸、無前兆的不舒服等要進行心臟學檢查其它糾正QT延長的藥品!?血糖代謝障礙：加替沙星跟腱滑膜炎Tendinosynovitis ± 斷裂rupture (Achilles’ tendon!跟腱),QT間期延長的藥品,QT間期延長的

11、藥品,22,左氧氟沙星,劑量:500-1000 mg / day (通常 750 – 1000 mg)兒童: > 5歲 : 10mg/kg/天< 5歲 : 15-20 mg/kg/天腎衰: 750-1000 mg 每周三次攝入下列物品后2小時內不服用： 奶制品抗酸劑AntacidsFe2+, Mg 2+, Ca 2+, Zn2+ , 維生素， 雙脫氧腺苷（抗艾滋病藥）,23,莫西沙星,劑量： 400 mg

12、 每日一次兒童?腎衰無需對劑量進行調節(jié)攝入下列物品后2小時內不服用： 奶制品抗酸劑AntacidsFe2+, Mg 2+, Ca 2+, Zn2+ , 維生素， 雙脫氧腺苷（抗艾滋病藥）,第四組：乙硫異煙胺/丙硫異煙胺（Eth/Pth),抑制分枝菌酸的合成結構 ~ INH ? 同樣有交叉耐藥(inhA基因突變),不良事件： 惡心、嘔吐肝炎神經系統(tǒng)紊亂激素效應： 甲狀腺機能減退男性乳房增生，脫發(fā)（禿頭癥），陽

13、痿，粉刺，月經不調監(jiān)測： 基線和每月肝功檢查基線和每3個月甲狀腺功能檢查,第四組：乙硫異煙胺/丙硫異煙胺,乙硫異煙胺/丙硫異煙胺,劑量：15-20 mg/kg/日通常 750 mg (單劑量/2次服用), 每日最大劑量 1000mg兒童：15-20 mg/kg/日(分2-3次服用)腎衰：250mg 每日, 500mg 每周3次同時給予VitB6 (100 mg 每日)最好吃飯時服用,第四組：環(huán)絲氨酸,分枝桿菌細胞壁

14、形成所需酶的阻斷劑不良事件： 皮膚反應，斯-約綜合征（Stevens-Johnson）-多形糜爛性紅斑的一型心理綜合征：精神病，焦慮，重度抑郁 癲癇發(fā)作減低神經毒性的危險： 吡哆醇 (維生素B6)：50 mg 每250 mg環(huán)絲氨酸如果已知有神經精神問題/或酗酒，最好避免使用,28,環(huán)絲氨酸,劑量：10-15 mg/kg/日通常250mg每日3次，每日最大劑量1000mg （750mg)兒童：10-20 mg/

15、kg/日 (分2次服用)腎衰：250mg 每日, 500mg每周3次最好不要與食品同時服用抗酸劑/橙汁...沒有影響 監(jiān)測：峰值 20-35 µg/mL如果> 35 µg/mL有中樞神經系統(tǒng)(CNS)毒性的危險,29,第四組：對氨基水楊酸(PAS),阻礙葉酸代謝?抑制結核桿菌生長效果有限耐受性較差(胃腸道不良事件)? 腸溶型制劑：不良事件較少不良事件： 胃腸道肝毒性和凝血障礙（罕見

16、）可逆的甲狀腺機能減退(若與Eth/Pth合用危險性增加）,30,對氨基水楊酸(PAS),劑量： 8 – 12 g 每日，分2-3次服用兒童：200-300 mg/kg/日 (2 – 4次服用)腎衰無需調整劑量冰箱（低溫）保存 可以不與食物共同服用，但比較困難 ? 與酸奶，蘋果醬，酸性果汁合服,劑量的逐步增加,32,第五組：氯法齊明 Clofazimine,用于治療麻風病作用機理不清楚劑量： 通常100mg 每日

17、有時初期2個月的每日200mg，然后轉到每日100mg最好與食物共同服用不良事件： 光敏反應 Photosensitivity皮膚變色，皮膚干燥，皮疹，瘙癢胃的耐受性視網膜病腸梗阻，腸道出血,第五組：阿莫西林-克拉維酸,對TB作用? 可能是早期殺菌作用（EBA）與碳青霉烯類合用阻斷bèta-內酰胺酶劑量： 500/125 mg tid，作為碳青霉烯類的輔助劑2000/125 mg bid，作為抗結核藥

18、兒童：80 mg/kg/日，分2次服用腎衰：腎小球濾過率（GFR） 10-30 mL/’: 1000/62,5 mg bidGFR < 10 mL/’: 1000/62,5 mg 每日一次透析：每日一次 + 血液透析（HD）后最好與食物共同服用,34,第五組：利奈唑胺Linezolid,劑量: 600 mg 每日一次兒童: 10 mg/kg/dose, tid與Vit B6合用不良事件: 骨髓抑制神經病變,

19、利奈唑胺 Linezolid,36,第五組：碳青霉烯Carbapenems,碳青霉烯: 亞胺培南 imipenem和 美羅培南meropenem體外對結核桿菌有效 應用的局限性: 昂貴靜脈用藥（IV），每日2 – 3次臨床經驗有限 ? 我們布魯塞爾中心使用的病例最多,37,第五組：碳青霉烯,劑量: 初始20-40 mg/kg 每日3次, 最大劑量2g per dose院外治療: 2g 每日2次腎衰:GFR: 20-

20、40 mL/’: 500mg 每日3次GFR < 20 mL/’: 500 mg 每日2次靜脈用藥IV ? 通常需要留置導管,第五組：氨苯硫脲Thioacetazone,抑菌作用強毒性:! 特別是對HIV+患者：高頻率的斯-約綜合癥（Stevens-Johnson）,第五組：克拉霉素Clarithromycin,對結核桿菌的作用有限監(jiān)測: ECG: QT間期延長?,第五組：大劑量異煙肼（INH）,檢查對不同濃度IN

21、H的耐藥:低劑量 R/S at 0,2 mg/mL高劑量 R/S at 1 mg/mL如果對高劑量敏感：INH900 – 1200 mg/天 ，初始階段每天，然后每周2-3次。同時加VitB6最好空腹服藥 如果有下列情況會影響吸收: 與油膩食物同服同時服用抗酸藥物(分開服用),交叉耐藥,MDR-TB的治療,理想狀況下應基于DST結果通常沒有基線數據 開始MDR的經驗性治療- 基于以前的治療方案

22、- 基于所接觸病人的DST的結果,,,2011年WHO指南,,對MDR-TB的治療，應使用一種喹諾酮類藥物,對MDR-TB的治療，近代的喹諾酮類藥物要優(yōu)于早期的產品。,對MDR-TB的治療，應使用乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺）,2011年WHO指南,對MDR TB的治療，強化期（療程的前期，此階段應用一種非腸道制劑）應有4種可能有效的二線抗結核藥（包括一種二線非腸道注射劑卡那霉素，丁胺卡那或卷曲霉素），加上吡嗪酰胺。,2011年WHO指

23、南,對MDR TB的治療，用藥方案至少應包含吡嗪酰胺、一種喹諾酮類藥物、一種非腸道制劑（卡那霉素、丁胺卡那或卷曲霉素）、乙硫異煙胺（或丙硫異煙胺）以及環(huán)絲氨酸（如果環(huán)絲氨酸不能使用可用PAS)。,經驗治療,回顧 以前的用藥? 任何使用 > 30 天的制劑：可能降低效果以前的依從性,經驗治療,4種一線制劑：INH-RMP-PZA-EMB+ 二線注射劑+ 佛喹諾酮類+ 最后第四組藥物：確保至少4種有效藥物

24、+ 第五組藥物如果需要（很有可能XDR-TB),49,基于DST結果的治療,強化期 (≥ 8 個月)至少4種有效藥物二線注射劑吡嗪酰胺（無論體外耐藥與否）繼續(xù)期(整個療程應 ≥ 20 個月)停止注射劑 (沒有/或很少其它有效藥物除外),基于DST結果的治療,抗TB藥的選擇: 盡量使用第一組藥物二線注射劑佛喹諾酮類第四組藥物: 乙硫異煙胺 > 環(huán)絲氨酸 > PAS第五組藥物: 根據可獲得性、價格、可

25、否監(jiān)測、副作用的危險程度等 2種作為1種用,基于DST結果的治療,絕不能對失敗的方案僅添加一種藥物!!!!強制性DOTS由于缺乏人力，即使在比利時也不總是DOT? 重點對以前治療失敗的患者,治療效果的評價,每月痰涂片和培養(yǎng)如果治療3個月仍培養(yǎng)陽性? 進行新的DST,治療轉歸,治愈:完成了治療 ~ 規(guī)劃的方案治療的后12個月 ≥ 5次連續(xù)培養(yǎng)陰性(標本收集至少間隔30天)! 后12個月一次培養(yǎng)陽性:? 如果沒有

26、臨床癥狀惡化，并且陽性培養(yǎng)后≥ 3次培養(yǎng)陰性(至少間隔30天)，仍可為治愈,治療轉歸,治療完成:完成了治療 ~ 規(guī)劃方案缺少細菌學結果不符合治愈的定義死亡:治療期間任何原因的死亡,治療轉歸,治療失敗:治療后12個月≥ 2 培養(yǎng)陽性或任何最后3次培養(yǎng)有一次陽性或臨床決定提前停止治療(臨床/放射檢查結果不好或嚴重的不良事件),治療轉歸,丟失:非醫(yī)療性的治療中斷 ≥ 連續(xù)2個月遷出:患者轉到其它單位

27、 + 不知道治療轉歸結果,治療轉歸,預期成功治療的因素: 外科手術EMB/PZA-敏感喹諾酮的應用歲數年輕 HIV陰性 (! 對HIV陽性者要進行及時的ART !),治療轉歸,培養(yǎng)陰轉的時間: 治療轉歸的階段性指標:下列情況可使陰轉滯后 之前有過MDR-TB的治療初始痰培養(yǎng)菌落計數高胸片雙側空洞耐藥程度高,59,治療轉歸,預期治療失敗的因素：以前有治療的歷史耐藥數量多胸片有空洞治療2 - 3 個月后培養(yǎng)仍然陽