肌萎縮側(cè)索硬化的診斷與治療進(jìn)展

1、肌萎縮側(cè)索硬化的診斷和治療進(jìn)展,韋存勝南京醫(yī)科大學(xué)附屬第四臨床學(xué)院,概念,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕ND）是一種病因未明、主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。大多數(shù)為散發(fā)病例，5%—10%為遺傳性。分類,肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）,原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS）,進(jìn)行性延髓麻痹(PBP),進(jìn)行性肌萎縮(PMA),肌萎縮側(cè)索硬化——ALS,一、概況：1869年Charcot首次報(bào)告，本病為全球分布，患病率約為4-6/10萬，年發(fā)

2、病率約為0.4-1.8/10萬，男女之比為1.5∶1,高發(fā)年齡為47～63歲，死亡率則為2/10萬。1993 年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分 FALS 患者有 Cu/Zn 超氧化物歧化酶（SOD1）基因突變，開始了 ALS 分子生物學(xué)研究的新時(shí)代 。2006 年又發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù) SALS 患者神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有反式激活反應(yīng)（TAR）-DNA 結(jié)合蛋白 43（TAR DNA binding protein-43，TDP43）包涵體，找到了主要疾病蛋

3、白。2009 年有學(xué)者發(fā)現(xiàn) ALS 有 FUS（fused in sarcoma protein/translocated in liposarcoma，也稱 FUS/TLS）基因突變，TDP-43 陰性及陽性的 ALS 有 FUS 包涵體，從而提出了 ALS 為 TDP-43 及 FUS 蛋白病的新觀點(diǎn)，并使研究方向移向了 RNA 加工的領(lǐng)域。,肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是以上下兩級(jí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性丟失為特征的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性病,為最

4、常見的成年發(fā)病的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。以肌無力、肌萎縮、肌束震顫、延髓麻痹和錐體束征等為主要臨床表現(xiàn),一般于發(fā)病3～5年后因呼吸肌麻痹死亡。,發(fā)病機(jī)制,（一）興奮性氨基酸毒性作用學(xué)說（二）自由基氧化損傷學(xué)說（三）自身免疫學(xué)說（四）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與ALS（五）環(huán)境因素（六）病毒感染,興奮性氨基酸毒性機(jī)制,1978年，Olney等人發(fā)現(xiàn)向未成年動(dòng)物注射某些興奮性氨基酸可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部損毀，而且不同氨基酸對(duì)神經(jīng)元毒性的大小與其產(chǎn)生興奮性

5、電位的能力有關(guān)。Onley將這種由于暴露于興奮性氨基酸而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷稱為“興奮毒性”。由于鄰近神經(jīng)元的膠質(zhì)細(xì)胞突觸處谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（EAAT2）缺陷，使釋放的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸不能及時(shí)得到清除，產(chǎn)生毒性作用，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性過度升高，受體反復(fù)激活，細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載引發(fā)中毒性的級(jí)聯(lián)反應(yīng) 。,自由基氧化損傷學(xué)說,20%的FALS病人和3%—4%的SALS病人可檢測(cè)到SOD1基因的錯(cuò)義突變。SOD1基因突變后，導(dǎo)致酶的三維結(jié)構(gòu)改變，其與Zn

6、的親和力下降，無法維持袋形，Cu暴露。O2-在被SOD1清除的同時(shí)，可與NO反應(yīng)生成過硝酸根（ONOO-），這一反應(yīng)速度是SOD1清除O2-速度的3倍。ONOO-具有很強(qiáng)的硝化能力，在Cu的參與它可將蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化為3-硝基酪氨酸（NTYR）。正常SOD1的Cu位于袋底，不會(huì)與ONOO-反應(yīng)，而突變SOD1由于與Zn的親和力低下，使Cu暴露，故可誘導(dǎo)ONOO-對(duì)Tyr的硝化反應(yīng)。一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，NF

7、-L失去連接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致軸索轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，線粒體功能喪失，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。,自身免疫學(xué)說,80年代未期，應(yīng)用不同的實(shí)驗(yàn)技術(shù)發(fā)現(xiàn)10%-75%的ALS病人神經(jīng)苷酯（GM1）抗體滴度增高?，F(xiàn)在觀點(diǎn)認(rèn)為與ALS關(guān)系不大。,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與ALS,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）是一類由靶細(xì)胞提供的特殊多肽或蛋白質(zhì)。NTF比較突出的特性為有選擇地作用于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特定神經(jīng)元，增強(qiáng)其存活、生長(zhǎng)和分化的生物效應(yīng)。因

8、而可防止神經(jīng)細(xì)胞的自然死亡，促進(jìn)受損神經(jīng)元的再生。主要的NTF包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、睫狀神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）、腦源性神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGFs）等。在ALS脊髓IGF結(jié)合密度減低，ALS的NGF受體異常。近年來對(duì)CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細(xì)胞表達(dá)，能減緩神經(jīng)元死亡的過程。動(dòng)物試驗(yàn)顯示CNTF基因的破壞可產(chǎn)生肌萎縮及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的消失，在ALS脊髓側(cè)角

9、其免疫活性顯著下降。,病毒感染,英國(guó)某些地區(qū)的ALS患病人群中，既往有較高的脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病史，因而推測(cè)兩病之間可能存在密切關(guān)系，是否為脊髓灰質(zhì)炎病毒或脊髓灰質(zhì)炎樣病毒的慢性感染。但在ALS患者的血清及腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒抗體。在ALS患者的神經(jīng)組織中亦未找到脊髓灰質(zhì)炎病毒、病毒有關(guān)的抗原以及核酸系列。,ALS相關(guān)突變基因,Nature-2014Percentage ALS explained by genetic mutat

10、ion since1992,SOD1—最早發(fā)現(xiàn),Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)是一種廣泛存在于真核生物細(xì)胞胞漿、胞核、過氧化物酶體及線粒體膜間隙中的金屬酶。其主要作用是通過催化作用使O2-轉(zhuǎn)化為H2O2和O2，再通過體內(nèi)的過氧化氫酶將H2O2轉(zhuǎn)化成H2O，從而達(dá)到清除體內(nèi)氧自由基的作用。人類編碼SOD1的基因位于21號(hào)染色體上的21q22.1-22.2，其中包含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子;全長(zhǎng)約11kb。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)至少160

11、種變異型，包括錯(cuò)義、缺失、插入等，其中大部分導(dǎo)致ALS的SOD1變異為錯(cuò)義突變，這些突變位點(diǎn)分布于整個(gè)SOD1基因序列上。約20%的FALS患者中存在SOD1的變異。各種SOD1變異的轉(zhuǎn)基因小鼠也是目前應(yīng)用最多的ALS動(dòng)物模型。對(duì)于變異的SOD1是如何導(dǎo)致ALS的發(fā)生，仍不是很清楚。,TDP-43,TARDNA結(jié)合蛋白43(TDP43)是由人類1號(hào)染色體1p36.2上的TARDBP基因編碼的由414個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。TDP-43廣

12、泛存在于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，被認(rèn)為是維持細(xì)胞正常生理代謝和基因正常表達(dá)過程所必需的一種DNA/RNA結(jié)合蛋白。目前發(fā)現(xiàn)的TDP43相關(guān)的基因突變主要存在于TARDBP基因上，且已知的40余種突變形式大都為其6號(hào)外顯子上的錯(cuò)譯變異。TARDBP基因變異約占家族型ALS的4%和SALS的1.5%，但與該基因相關(guān)的ALS患者大都表現(xiàn)出典型的成人ALS癥狀。,瘤融合/脂肪肉瘤轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FUS/TLS),FUS/TLS是一種由526個(gè)氨基酸

13、組成的蛋白質(zhì)，基因位于16號(hào)染色體16q12，由15個(gè)外顯子編碼，功能上與TARDBP基因相關(guān)。在2009年，Kwiatkowski等在家族性ALS患者中發(fā)現(xiàn)了13種FUS/TLS基因突變，位于家族性ALS的16號(hào)染色體上。研究表明家族性和散發(fā)性ALS與FUS基因突變相關(guān)，其中ALS6含有FUS蛋白的細(xì)胞內(nèi)包涵體。,C9orf72–最新發(fā)現(xiàn),C9orf72基因突變稱作為六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增（hexanucleotiderepeatexpa

14、nsion），即6個(gè)DNA堿基在不包含蛋白質(zhì)生成指令的基因部分不斷重復(fù)。C9orf72的六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增已被認(rèn)為與大部分的肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）的發(fā)病有關(guān)。研究表明這種突變有可能導(dǎo)致了4-8%的散發(fā)性ALS病例（這類病例不一定遺傳），在某些群體中這種突變導(dǎo)致了高達(dá)40%的遺傳ALS病例。,臨床表現(xiàn),起病以中年或中年以后多見，40歲以下起病者亦不少見。國(guó)內(nèi)報(bào)告最早發(fā)病為18歲。發(fā)病年齡與發(fā)病高峰均較國(guó)外稍早。

15、男性多于女性。起病隱襲，呈慢性進(jìn)展病程，部分患者為亞急性病程，少數(shù)者起病后呈急劇進(jìn)展，可于病后半年左右死亡。早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動(dòng)。常自上肢遠(yuǎn)端手部肌肉開始，可自一側(cè)手肌開始，數(shù)月后可波及對(duì)側(cè)；也可雙側(cè)手肌同時(shí)受累，隨后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或?qū)舷录o力開始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上舉無力。少數(shù)病人可以下肢起病，表現(xiàn)下肢無力、沉重、走路無力，骨盆帶肌肉受累后可有上臺(tái)階、樓梯、蹲下起立困難

16、，下肢肌肉萎縮。,隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部、軀干、面肌及延髓支配的肌肉，表現(xiàn)為抬頭困難，轉(zhuǎn)頸障礙，呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸困難，延髓支配肌肉受累則有吞咽困難、咀嚼費(fèi)力、發(fā)音障礙等。延髓麻痹通常出現(xiàn)于疾病晚期，但也可于手肌萎縮不久后出現(xiàn)，少數(shù)情況下為首發(fā)癥狀。肌束顫動(dòng)為常見的癥候，可在多個(gè)肢體中發(fā)生。在舌體由于肌膜薄而可看到肌纖維顫動(dòng)。,本病為上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的疾病，因而在肌肉萎縮的同時(shí)，出現(xiàn)腱反射亢進(jìn)，手部可引出Hoff

17、man及Rosolimmo等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可現(xiàn)肌肉痙攣，肌張力增高，反射亢進(jìn)，Babinski征及Chaddock征陽性。在皮質(zhì)延髓束受累的情況下，可出現(xiàn)下頜反射亢進(jìn)及強(qiáng)哭強(qiáng)笑。本病很少有感覺障礙，客觀感覺異常少見，有少數(shù)病人可有痛性痙攣。絕大多數(shù)患者無括約肌障礙。,臨床檢查,在腦干、頸段、胸段、腰骶段4個(gè)區(qū)域中尋找上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元共同受累的證據(jù)，是診斷ALS的基礎(chǔ)。病史體格檢查,病史,是證實(shí)疾病進(jìn)行性發(fā)展的主

18、要依據(jù)，應(yīng)從首發(fā)無力的部位開始，追問癥狀發(fā)展、加重以及由一個(gè)區(qū)域擴(kuò)展至另一個(gè)區(qū)域的時(shí)間過程。注意詢問吞咽情況、呼吸功能以及有無感覺障礙、尿便障礙等。,體格檢查,在同一區(qū)域，同時(shí)存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的體征，是診斷ALS的要點(diǎn)。(1)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征主要包括肌肉無力、萎縮和肌束顫動(dòng)。通常檢查舌肌、面肌、咽喉肌、頸肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。(2)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累體征主要包括肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、陣攣、病理征陽性等。通常檢查

19、吸吮反射、咽反射、下頦反射、掌頦反射，四肢腱反射、肌張力，Hoffmann征、下肢病理征、腹壁反射，以及有無強(qiáng)哭強(qiáng)笑等假性延髓麻痹表現(xiàn)。（3）臨床體檢是發(fā)現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的主要方法。在出現(xiàn)明顯肌肉萎縮無力的區(qū)域，如果腱反射不低或活躍，即使沒有病理征，也可以提示錐體束受損。（4）對(duì)患者進(jìn)行隨診，動(dòng)態(tài)觀察體征的變化，也可以反映出疾病的進(jìn)行性發(fā)展過程。,神經(jīng)電生理檢查,當(dāng)臨床考慮為ALS時(shí)，需要進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，以確認(rèn)臨床受累區(qū)域?yàn)橄?/p>

20、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變，并發(fā)現(xiàn)在臨床未受累區(qū)域也存在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變，同時(shí)排除其他疾病。神經(jīng)電生理檢查可以看作是臨床體檢的延伸，應(yīng)該由專業(yè)肌電圖醫(yī)生和技師完成，并依據(jù)明確標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。一、神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定二、同芯針肌電圖檢查三、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位四、重復(fù)神經(jīng)刺激五、運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目估計(jì)技術(shù)六、經(jīng)顱磁剌激技術(shù)七、接觸性熱痛誘發(fā)電位八、閾值跟蹤技術(shù),神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定,,(1)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定,遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)潛伏期和神經(jīng)傳導(dǎo)速度通常正常，無運(yùn)動(dòng)神經(jīng)部分傳導(dǎo)阻

21、滯或異常波形離散。隨病情發(fā)展，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅可以明顯降低，傳導(dǎo)速度也可以有輕度減慢。,(2)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定,(3)F波測(cè)定,,一般正常。當(dāng)合并存在嵌壓性周圍神經(jīng)病或同時(shí)存在其他的周圍神經(jīng)病時(shí)，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)可以異常。,通常正常。當(dāng)肌肉明顯萎縮時(shí)，相應(yīng)神經(jīng)可見F波出現(xiàn)率下降，而傳導(dǎo)速度相對(duì)正常。,,,,,,同芯針肌電圖檢查,下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變的判斷主要通過同芯針肌電圖檢查。肌電圖可以證實(shí)進(jìn)行性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)。當(dāng)肌電圖顯示某

22、一區(qū)域存在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累時(shí)，其診斷價(jià)值與臨床發(fā)現(xiàn)肌肉無力、萎縮的價(jià)值相同。,進(jìn)行性失神經(jīng)表現(xiàn),慢性失神經(jīng)表現(xiàn),同芯針肌電圖檢查,,纖顫電位、正銳波,,時(shí)限增寬波幅增高常伴有多相波增多,,大力收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位募集減少波幅增高嚴(yán)重時(shí)呈單純相,,發(fā)放不穩(wěn)定波形復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)單位電位,共存時(shí)價(jià)值更大,注意：（1）在某些肌肉可以僅有慢性失神經(jīng)表現(xiàn)，而無纖顫電位或正銳波。如果所有測(cè)定肌肉均無進(jìn)行性失神經(jīng)表現(xiàn)，診斷ALS需慎重。

23、（2）肌電圖診斷ALS時(shí)的檢測(cè)范圍：應(yīng)對(duì)4個(gè)區(qū)域均進(jìn)行肌電圖測(cè)定。其中腦干區(qū)域可選擇測(cè)定一塊肌肉，如胸鎖乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可選擇胸水平以下的脊旁肌或腹直肌進(jìn)行測(cè)定。在頸段和腰骶段，應(yīng)至少測(cè)定不同神經(jīng)根和不同周圍神經(jīng)支配的二塊肌肉。（3）在ALS病程早期，肌電圖檢查時(shí)可僅僅出現(xiàn)1個(gè)或2個(gè)區(qū)域的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，此時(shí)對(duì)于臨床懷疑ALS的患者，需要間隔3個(gè)月進(jìn)行隨訪復(fù)查。（4）肌電圖出現(xiàn)3個(gè)或以上區(qū)域下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)源性損害時(shí)

24、，并非都是ALS。電生理檢查結(jié)果應(yīng)該密切結(jié)合臨床進(jìn)行分析，避免孤立的對(duì)肌電圖結(jié)果進(jìn)行解釋。,運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位,有助于發(fā)現(xiàn)ALS臨床下的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變，但敏感度不高。,重復(fù)神經(jīng)刺激,重復(fù)神經(jīng)電剌激是超強(qiáng)重復(fù)剌激神經(jīng)干在相應(yīng)肌肉記錄復(fù)合肌肉動(dòng)作電位，是檢測(cè)神經(jīng)肌肉接頭功能的重要手段。與重癥肌無力患者相似，在ALS患者也可出現(xiàn)低頻剌激波幅遞減現(xiàn)象，3-5次剌激出現(xiàn)波幅減低最明顯。,運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目估計(jì)技術(shù),MUNE的基本原理是:將一塊肌肉中全部運(yùn)動(dòng)

25、單位的某參數(shù)(全角通常是波幅和面積)值，與該肌肉中單個(gè)運(yùn)動(dòng)單位相應(yīng)參數(shù)值進(jìn)行比較，即可計(jì)算出這塊肌肉的運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目。當(dāng)逐漸增加刺激量，引起闊值最低的運(yùn)動(dòng)單位興奮，產(chǎn)生一個(gè)動(dòng)作電位，繼續(xù)增加刺激量，運(yùn)動(dòng)單位逐個(gè)被興奮形成階梯樣增加，直至全部興奮，產(chǎn)生最大CMAP，MUP階梯樣變化的差值可認(rèn)為是單個(gè)運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位(singlemotorunitpotentials，SMUP);以最大CMAP的值除以平均SMUP的值，即得到這塊肌肉運(yùn)動(dòng)單位

26、的數(shù)目，即：MUNE=最大CMAP/SMUP平均值MUNE是一個(gè)敏感的檢測(cè)LMN損傷的電生理檢查技術(shù)，能發(fā)現(xiàn)臨床下病變，可用來評(píng)價(jià)ALS疾病的進(jìn)展和臨床預(yù)后。,經(jīng)顱磁剌激技術(shù),TMS主要用于評(píng)估UMN。一個(gè)短暫的磁脈沖刺激大腦皮層，產(chǎn)生電流興奮皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中間神經(jīng)元，激活的細(xì)胞產(chǎn)生的沖動(dòng)可以在四肢記錄到運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位為磁刺激運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motorevokedpotentials，MEPs)UMN、LMN運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)單位構(gòu)成了

27、MEPs的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，MEPs的波幅和潛伏期能直接反映此通路的完整性及UMN細(xì)胞膜的興奮性。另一個(gè)重要指標(biāo)是中樞傳導(dǎo)時(shí)間(centralconductiontime，CCT)。CCT是指總的反應(yīng)時(shí)間減去周圍傳導(dǎo)時(shí)間所得的差值，其延長(zhǎng)可能反映皮質(zhì)脊髓束損傷。,接觸性熱痛誘發(fā)電位,接觸性熱痛誘發(fā)電位(contactheatevokedpotential，CHEP)允許選擇性的識(shí)到、刺激Aδ纖維和C纖維傷害性感覺傳遞，引出一個(gè)較強(qiáng)的大腦疼

28、痛誘發(fā)電位，檢測(cè)傷害性痛覺通路的功能，為研究小纖維神經(jīng)病提供了一種新的無創(chuàng)、快速、客觀的檢查方法。目前對(duì)于ALS是否累積痛覺傳導(dǎo)通路仍有爭(zhēng)議，CHEP對(duì)ALS的診斷仍需進(jìn)一步探討。,閻值跟蹤技術(shù),闊值跟蹤技術(shù)也可檢測(cè)ALS患者LMN病變。通過給予神經(jīng)超極化或去極化條件刺激，得出刺激-反應(yīng)曲線、強(qiáng)度-時(shí)間常數(shù)、電流/闊值比等參數(shù)來發(fā)現(xiàn)軸突傳導(dǎo)的離子通道功能障礙，包括在ALS患者持久性的鈉通道傳導(dǎo)增加和快鉀通道和節(jié)間慢鉀離子通道功能異常

29、。闊值跟蹤技術(shù)可發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在臨床出現(xiàn)束顫電位前自發(fā)性軸突過度興奮，主要是探討ALS過度興奮的機(jī)制和靶向治療的研究工具。目前還不能作為協(xié)助診斷ALS的有力工具，但有望成為判斷其進(jìn)展和預(yù)后的指標(biāo)。,神經(jīng)影像學(xué)檢查,1.影像學(xué)檢查不能提供確診ALS的依據(jù)，但有助于ALS與其他疾病鑒別，排除結(jié)構(gòu)性損害。例如，顱底、腦干、脊髓或椎管結(jié)構(gòu)性病變導(dǎo)致上和（或）下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累時(shí)，相應(yīng)部位的MRI檢查可以幫助鑒別診斷。2.在ALS，MRI檢查可

30、以發(fā)現(xiàn)錐體束走行部位的異常信號(hào)。3.某些常見疾病，如頸椎病、腰椎病等可與ALS合并存在，需要注意鑒別。,ALS的診斷標(biāo)準(zhǔn)——診斷的基本條件,,,,(1)病情進(jìn)行性發(fā)展：通過病史、體檢或電生理檢查：證實(shí)臨床癥狀或體征在一個(gè)區(qū)域內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展，或從一個(gè)區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。,(2)臨床、神經(jīng)電生理或病理檢查證實(shí)有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。,(3)臨床體檢證實(shí)有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。,,排除其他疾病,ALS的診斷分級(jí),,,,(1)臨床確診AL

31、S：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實(shí)在4個(gè)區(qū)域中至少有3個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的證據(jù)。,(2)臨床擬診ALS：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實(shí)在4個(gè)區(qū)域中至少有2個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的證據(jù)。,(3)臨床可能ALS：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實(shí)僅有1個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累的證據(jù)，或者在2或以上區(qū)域僅有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。,,排除其他疾病,支持ALS診斷證據(jù),1、一處或多處有肌索顫動(dòng)2、肌電圖提示神

32、經(jīng)元性損害3、運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，但遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)潛伏期可以延長(zhǎng)4、沒有傳導(dǎo)阻滯,排除診斷證據(jù),1、感覺障礙體征2、括約肌功能障礙3、視覺障礙4、植物神經(jīng)功能障礙5、帕金森病6、Alzheimer病7、類ALS綜合征,鑒別診斷,在ALS的診斷過程中，根據(jù)癥狀和體征的不同，需要與多種疾病進(jìn)行鑒別，常見的有：頸椎病腰椎病多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病平山病脊髓性肌萎縮肯尼迪病遺傳性痙攣性截癱副腫瘤綜合征,頸椎病,頸椎

33、病目前已是成年人中的常見疾病。臨床癥狀以頸肩部僵硬酸痛伴上肢麻木多見。當(dāng)脊髓或神經(jīng)根受壓時(shí)，可出現(xiàn)肢體無力和萎縮。這類患者的病程除急性外傷后加重以外，通常進(jìn)展較緩慢。上肢的無力和萎縮為主，可伴有感覺障礙或神經(jīng)根痛，下肢如受累則為上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性癱瘓。電生理檢查可提示上肢的慢性節(jié)段神經(jīng)源性損害，但無其他區(qū)域下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的改變。影像學(xué)也能夠提供脊髓受壓的依據(jù)。當(dāng)然在影像學(xué)提示頸椎病時(shí)， 還需根據(jù)上述要點(diǎn)仔細(xì)區(qū)分是單純的頸椎病，還是A

34、LS 合并頸椎病，作出準(zhǔn)確的判斷。,脊髓性肌萎縮癥,脊髓性肌萎縮癥是一組遺傳性的脊髓前角細(xì)胞病變?；颊叱Ｓ屑易迨罚运闹藢?duì)稱性無力萎縮為主。該病從嬰兒到成人均可發(fā)病，共分4 型，其中青少年型(Ⅲ型)及成人型（Ⅳ型）易與ALS 混淆，但患者不出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性損害，緩慢進(jìn)展的病程，相對(duì)年輕的起病年齡，有陽性家族史，肌電圖檢查以慢性神經(jīng)源性損害為主， 缺乏急性失神經(jīng)改變等都是脊髓性肌萎縮癥的支持依據(jù)。SMN 基因檢測(cè)在部分年輕患者中

35、的陽性結(jié)果是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。,X 性連鎖延髓脊髓肌萎縮癥,X 性連鎖延髓脊髓肌萎縮癥也稱肯尼迪病。該病患者常因發(fā)病年齡較晚、臨床表現(xiàn)與ALS 相似而易被誤診?；颊咭猿赡昴行詾橹鳎〕梯^長(zhǎng)，而X 連鎖伴性遺傳的方式使患者的家族史常不明顯。X 性連鎖延髓脊髓肌萎縮癥患者臨床常表現(xiàn)為四肢近端為主的萎縮和無力，多伴有延髓麻痹，舌肌萎縮明顯， 可伴有男性乳房發(fā)育和生殖功能降低等雄激素不敏感表現(xiàn)，而血清肌酸激酶升高較顯著。典型的臨床特點(diǎn)結(jié)合以慢性失

36、神經(jīng)改變?yōu)橹鳎?且伴有感覺神經(jīng)受損的肌電圖表現(xiàn)，可與ALS 區(qū)分，而雄激素受體基因的檢測(cè)可幫助確診。,青年上肢遠(yuǎn)端肌萎縮癥（平山?。?本病青春期好發(fā)，多為男性。主要表現(xiàn)為上肢遠(yuǎn)端肌肉的無力及萎縮。起病隱襲，緩慢進(jìn)展，多在5 年內(nèi)自然中止。常有遇冷加重的特點(diǎn)，不伴感覺損害，無反射增高及錐體束征。通常單側(cè)受累，也可雙側(cè)不對(duì)稱累及。電生理檢查可見雙上肢以頸7 至胸1 脊椎節(jié)段損害為主的慢性失神經(jīng)改變。過屈位的頸髓MRI檢查可見頸髓前緣的受壓

37、，掌握此疾病的特點(diǎn)也不難排除。,多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病,多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病是一類免疫介導(dǎo)的脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。該病患者呈現(xiàn)不對(duì)稱地起病，進(jìn)行性的肌無力和萎縮，不伴臨床上感覺損害的癥狀體征使得此疾病也常被誤診。但其單純的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，相對(duì)良性的進(jìn)程，持續(xù)多灶的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯的電生理特點(diǎn)及靜脈輸注丙種球蛋白后的良好療效可有助于診斷。,脊髓灰質(zhì)炎后綜合征,脊髓灰質(zhì)炎后綜合征患者幼年有脊髓灰質(zhì)炎的病史， 間隔數(shù)十年后出現(xiàn)新發(fā)的肌無力和萎縮，伴酸痛疲

38、乏感。電生理檢查， 可看到較廣泛的神經(jīng)源性損害，但多為慢性失神經(jīng)改變，病程進(jìn)展較緩慢，臨床上為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性損害，結(jié)合陽性的脊髓灰質(zhì)炎病史，可與ALS 進(jìn)行鑒別。,其他的遺傳變性疾病,由于電生理技術(shù)的廣泛應(yīng)用，在不少遺傳變性疾病如脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、遺傳性痙攣性截癱等患者中， 電生理檢查都可能出現(xiàn)前角損害的表現(xiàn)，臨床上也會(huì)有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征。但這些疾病都有其特征的表現(xiàn)，如共濟(jì)失調(diào)、錐體外系損害、相對(duì)緩慢的病程， 嚴(yán)格按照神經(jīng)系

39、統(tǒng)疾病定位、定性診斷的步驟，則不易誤診。,ALS的治療,盡管ALS仍是一種無法治愈的疾病，但有許多方法可以改善患者的生活質(zhì)量，應(yīng)早期診斷，早期治療，盡可能延長(zhǎng)生存期。,延緩病情發(fā)展的藥物,綜合治療,呼吸支持,營(yíng)養(yǎng)管理,延緩病情發(fā)展的藥物,（1）利魯唑（riluzole）：化學(xué)名為2-氨基-6（三氟甲氧基）-苯并噻唑，其作用機(jī)制包括穩(wěn)定電壓門控鈉通道的非激活狀態(tài)、抑制突觸前谷氨酸釋放、激活突觸后谷氨酸受體以促進(jìn)谷氨酸的攝取等。用法用量：

40、該藥是目前惟一經(jīng)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)可以在一定程度上延緩病情發(fā)展的藥物，用法為50mg，BID。不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)為疲乏和惡心，個(gè)別患者可出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，需注意監(jiān)測(cè)肝功能。當(dāng)病程晚期患者已經(jīng)使用有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)，不建議繼續(xù)服用。,營(yíng)養(yǎng)管理,能夠正常進(jìn)食,吞咽困難時(shí),咀嚼和吞咽困難的患者,吞咽明顯困難、體重下降、脫水或存在嗆咳誤吸風(fēng)險(xiǎn),,,,,采用均衡飲食,高蛋白、高熱量飲食,進(jìn)食軟食、半流食，少食多餐,應(yīng)盡早行經(jīng)皮內(nèi)鏡

41、胃造瘺術(shù)（PEG）,呼吸支持,（1）建議定期檢杳肺功能。（2）注意患者呼吸肌無力的早期表現(xiàn)，盡早使用雙水平正壓通氣（Bi-level positive airway pressure，BiPAP）。開始無創(chuàng)通氣的指征包括：端坐呼吸用力吸氣鼻內(nèi)壓（SNP）＜40cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）最大吸氣壓力（MIP）＜60cmH2O，夜間血氧飽和度降低FVC＜70%（3）當(dāng)患者咳嗽無力時(shí)（咳嗽呼氣氣流峰值低于2

42、70L/min），應(yīng)使用吸痰器或人工輔助咳嗽，排除呼吸道分泌物。（4）當(dāng)ALS病情進(jìn)展，無創(chuàng)通氣不能維持血氧飽和度＞90%，二氧化碳分壓＜50mmHg（1mmHg=0.133kPa），或分泌物過多無法排出時(shí)，可以選擇有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。在采用有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸后，通常難以脫機(jī)。,綜合治療,在ALS病程的不同階段，患者所面臨的問題有所不同，如抑郁焦慮、失眠、流涎、構(gòu)音障礙、交流困難、肢體痙攣、疼痛等，應(yīng)根據(jù)患者具體情況，給予針對(duì)性的指導(dǎo)