肌萎縮側索硬化的診斷與治療進展

1、肌萎縮側索硬化的診斷和治療進展,韋存勝南京醫(yī)科大學附屬第四臨床學院,概念,運動神經元?。∕ND）是一種病因未明、主要累及大腦皮質、腦干和脊髓運動神經元的神經系統(tǒng)變性疾病。大多數為散發(fā)病例，5%—10%為遺傳性。分類,肌萎縮側索硬化（ALS）,原發(fā)性側索硬化（PLS）,進行性延髓麻痹(PBP),進行性肌萎縮(PMA),肌萎縮側索硬化——ALS,一、概況：1869年Charcot首次報告，本病為全球分布，患病率約為4-6/10萬，年發(fā)

2、病率約為0.4-1.8/10萬，男女之比為1.5∶1,高發(fā)年齡為47～63歲，死亡率則為2/10萬。1993 年有學者發(fā)現(xiàn)部分 FALS 患者有 Cu/Zn 超氧化物歧化酶（SOD1）基因突變，開始了 ALS 分子生物學研究的新時代 。2006 年又發(fā)現(xiàn)絕大多數 SALS 患者神經元和膠質細胞內有反式激活反應（TAR）-DNA 結合蛋白 43（TAR DNA binding protein-43，TDP43）包涵體，找到了主要疾病蛋

3、白。2009 年有學者發(fā)現(xiàn) ALS 有 FUS（fused in sarcoma protein/translocated in liposarcoma，也稱 FUS/TLS）基因突變，TDP-43 陰性及陽性的 ALS 有 FUS 包涵體，從而提出了 ALS 為 TDP-43 及 FUS 蛋白病的新觀點，并使研究方向移向了 RNA 加工的領域。,肌萎縮側索硬化(ALS)是以上下兩級運動神經元進行性丟失為特征的一種神經系統(tǒng)變性病,為最

4、常見的成年發(fā)病的運動神經元疾病。以肌無力、肌萎縮、肌束震顫、延髓麻痹和錐體束征等為主要臨床表現(xiàn),一般于發(fā)病3～5年后因呼吸肌麻痹死亡。,發(fā)病機制,（一）興奮性氨基酸毒性作用學說（二）自由基氧化損傷學說（三）自身免疫學說（四）神經營養(yǎng)因子與ALS（五）環(huán)境因素（六）病毒感染,興奮性氨基酸毒性機制,1978年，Olney等人發(fā)現(xiàn)向未成年動物注射某些興奮性氨基酸可致中樞神經系統(tǒng)局部損毀，而且不同氨基酸對神經元毒性的大小與其產生興奮性

5、電位的能力有關。Onley將這種由于暴露于興奮性氨基酸而導致的神經元損傷稱為“興奮毒性”。由于鄰近神經元的膠質細胞突觸處谷氨酸轉運體（EAAT2）缺陷，使釋放的神經遞質谷氨酸不能及時得到清除，產生毒性作用，運動神經元興奮性過度升高，受體反復激活，細胞內鈣離子超載引發(fā)中毒性的級聯(lián)反應 。,自由基氧化損傷學說,20%的FALS病人和3%—4%的SALS病人可檢測到SOD1基因的錯義突變。SOD1基因突變后，導致酶的三維結構改變，其與Zn

6、的親和力下降，無法維持袋形，Cu暴露。O2-在被SOD1清除的同時，可與NO反應生成過硝酸根（ONOO-），這一反應速度是SOD1清除O2-速度的3倍。ONOO-具有很強的硝化能力，在Cu的參與它可將蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化為3-硝基酪氨酸（NTYR）。正常SOD1的Cu位于袋底，不會與ONOO-反應，而突變SOD1由于與Zn的親和力低下，使Cu暴露，故可誘導ONOO-對Tyr的硝化反應。一旦Tyr被硝化，則疏水健被破壞，NF

7、-L失去連接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的結構被破壞，導致軸索轉運障礙，線粒體功能喪失，運動神經元死亡。,自身免疫學說,80年代未期，應用不同的實驗技術發(fā)現(xiàn)10%-75%的ALS病人神經苷酯（GM1）抗體滴度增高?，F(xiàn)在觀點認為與ALS關系不大。,神經營養(yǎng)因子與ALS,神經營養(yǎng)因子（NTF）是一類由靶細胞提供的特殊多肽或蛋白質。NTF比較突出的特性為有選擇地作用于外周和中樞神經系統(tǒng)的特定神經元，增強其存活、生長和分化的生物效應。因

8、而可防止神經細胞的自然死亡，促進受損神經元的再生。主要的NTF包括神經生長因子（NGF）、睫狀神經細胞營養(yǎng)因子（CNTF）、腦源性神經細胞營養(yǎng)因子（BDNF）、胰島素樣生長因子（IGF）、及成纖維細胞生長因子（FGFs）等。在ALS脊髓IGF結合密度減低，ALS的NGF受體異常。近年來對CNTE的研究較多，它主要在雪旺氏細胞表達，能減緩神經元死亡的過程。動物試驗顯示CNTF基因的破壞可產生肌萎縮及運動神經元的消失，在ALS脊髓側角

9、其免疫活性顯著下降。,病毒感染,英國某些地區(qū)的ALS患病人群中，既往有較高的脊髓灰質炎發(fā)病史，因而推測兩病之間可能存在密切關系，是否為脊髓灰質炎病毒或脊髓灰質炎樣病毒的慢性感染。但在ALS患者的血清及腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)脊髓灰質炎病毒抗體。在ALS患者的神經組織中亦未找到脊髓灰質炎病毒、病毒有關的抗原以及核酸系列。,ALS相關突變基因,Nature-2014Percentage ALS explained by genetic mutat

10、ion since1992,SOD1—最早發(fā)現(xiàn),Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD1)是一種廣泛存在于真核生物細胞胞漿、胞核、過氧化物酶體及線粒體膜間隙中的金屬酶。其主要作用是通過催化作用使O2-轉化為H2O2和O2，再通過體內的過氧化氫酶將H2O2轉化成H2O，從而達到清除體內氧自由基的作用。人類編碼SOD1的基因位于21號染色體上的21q22.1-22.2，其中包含5個外顯子和4個內含子;全長約11kb。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)至少160

11、種變異型，包括錯義、缺失、插入等，其中大部分導致ALS的SOD1變異為錯義突變，這些突變位點分布于整個SOD1基因序列上。約20%的FALS患者中存在SOD1的變異。各種SOD1變異的轉基因小鼠也是目前應用最多的ALS動物模型。對于變異的SOD1是如何導致ALS的發(fā)生，仍不是很清楚。,TDP-43,TARDNA結合蛋白43(TDP43)是由人類1號染色體1p36.2上的TARDBP基因編碼的由414個氨基酸組成的蛋白質。TDP-43廣

12、泛存在于神經元和神經膠質細胞中，被認為是維持細胞正常生理代謝和基因正常表達過程所必需的一種DNA/RNA結合蛋白。目前發(fā)現(xiàn)的TDP43相關的基因突變主要存在于TARDBP基因上，且已知的40余種突變形式大都為其6號外顯子上的錯譯變異。TARDBP基因變異約占家族型ALS的4%和SALS的1.5%，但與該基因相關的ALS患者大都表現(xiàn)出典型的成人ALS癥狀。,瘤融合/脂肪肉瘤轉運蛋白(FUS/TLS),FUS/TLS是一種由526個氨基酸

13、組成的蛋白質，基因位于16號染色體16q12，由15個外顯子編碼，功能上與TARDBP基因相關。在2009年，Kwiatkowski等在家族性ALS患者中發(fā)現(xiàn)了13種FUS/TLS基因突變，位于家族性ALS的16號染色體上。研究表明家族性和散發(fā)性ALS與FUS基因突變相關，其中ALS6含有FUS蛋白的細胞內包涵體。,C9orf72–最新發(fā)現(xiàn),C9orf72基因突變稱作為六核苷酸重復擴增（hexanucleotiderepeatexpa

14、nsion），即6個DNA堿基在不包含蛋白質生成指令的基因部分不斷重復。C9orf72的六核苷酸重復擴增已被認為與大部分的肌萎縮性側索硬化癥（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）的發(fā)病有關。研究表明這種突變有可能導致了4-8%的散發(fā)性ALS病例（這類病例不一定遺傳），在某些群體中這種突變導致了高達40%的遺傳ALS病例。,臨床表現(xiàn),起病以中年或中年以后多見，40歲以下起病者亦不少見。國內報告最早發(fā)病為18歲。發(fā)病年齡與發(fā)病高峰均較國外稍早。

15、男性多于女性。起病隱襲，呈慢性進展病程，部分患者為亞急性病程，少數者起病后呈急劇進展，可于病后半年左右死亡。早期癥狀為肌肉無力，肌肉萎縮及肌束顫動。常自上肢遠端手部肌肉開始，可自一側手肌開始，數月后可波及對側；也可雙側手肌同時受累，隨后波及前臂的肌肉及上臂和肩胛部肌肉。部分病人可以三角肌或岡上下肌無力開始，造成肩胛下垂，抬肩或臂上舉無力。少數病人可以下肢起病，表現(xiàn)下肢無力、沉重、走路無力，骨盆帶肌肉受累后可有上臺階、樓梯、蹲下起立困難

16、，下肢肌肉萎縮。,隨著病情的發(fā)展，肌無力和萎縮可延至頸部、軀干、面肌及延髓支配的肌肉，表現(xiàn)為抬頭困難，轉頸障礙，呼吸肌受累出現(xiàn)呼吸困難，延髓支配肌肉受累則有吞咽困難、咀嚼費力、發(fā)音障礙等。延髓麻痹通常出現(xiàn)于疾病晚期，但也可于手肌萎縮不久后出現(xiàn)，少數情況下為首發(fā)癥狀。肌束顫動為常見的癥候，可在多個肢體中發(fā)生。在舌體由于肌膜薄而可看到肌纖維顫動。,本病為上下運動神經元同時受累的疾病，因而在肌肉萎縮的同時，出現(xiàn)腱反射亢進，手部可引出Hoff

17、man及Rosolimmo等病理征。在以上肢起病的患者，下肢可現(xiàn)肌肉痙攣，肌張力增高，反射亢進，Babinski征及Chaddock征陽性。在皮質延髓束受累的情況下，可出現(xiàn)下頜反射亢進及強哭強笑。本病很少有感覺障礙，客觀感覺異常少見，有少數病人可有痛性痙攣。絕大多數患者無括約肌障礙。,臨床檢查,在腦干、頸段、胸段、腰骶段4個區(qū)域中尋找上、下運動神經元共同受累的證據，是診斷ALS的基礎。病史體格檢查,病史,是證實疾病進行性發(fā)展的主

18、要依據，應從首發(fā)無力的部位開始，追問癥狀發(fā)展、加重以及由一個區(qū)域擴展至另一個區(qū)域的時間過程。注意詢問吞咽情況、呼吸功能以及有無感覺障礙、尿便障礙等。,體格檢查,在同一區(qū)域，同時存在上、下運動神經元受累的體征，是診斷ALS的要點。(1)下運動神經元受累體征主要包括肌肉無力、萎縮和肌束顫動。通常檢查舌肌、面肌、咽喉肌、頸肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。(2)上運動神經元受累體征主要包括肌張力增高、腱反射亢進、陣攣、病理征陽性等。通常檢查

19、吸吮反射、咽反射、下頦反射、掌頦反射，四肢腱反射、肌張力，Hoffmann征、下肢病理征、腹壁反射，以及有無強哭強笑等假性延髓麻痹表現(xiàn)。（3）臨床體檢是發(fā)現(xiàn)上運動神經元受累的主要方法。在出現(xiàn)明顯肌肉萎縮無力的區(qū)域，如果腱反射不低或活躍，即使沒有病理征，也可以提示錐體束受損。（4）對患者進行隨診，動態(tài)觀察體征的變化，也可以反映出疾病的進行性發(fā)展過程。,神經電生理檢查,當臨床考慮為ALS時，需要進行神經電生理檢查，以確認臨床受累區(qū)域為下

20、運動神經元病變，并發(fā)現(xiàn)在臨床未受累區(qū)域也存在下運動神經元病變，同時排除其他疾病。神經電生理檢查可以看作是臨床體檢的延伸，應該由專業(yè)肌電圖醫(yī)生和技師完成，并依據明確標準進行判斷。一、神經傳導測定二、同芯針肌電圖檢查三、運動誘發(fā)電位四、重復神經刺激五、運動單位數目估計技術六、經顱磁剌激技術七、接觸性熱痛誘發(fā)電位八、閾值跟蹤技術,神經傳導測定,,(1)運動神經傳導測定,遠端運動潛伏期和神經傳導速度通常正常，無運動神經部分傳導阻

21、滯或異常波形離散。隨病情發(fā)展，復合肌肉動作電位波幅可以明顯降低，傳導速度也可以有輕度減慢。,(2)感覺神經傳導測定,(3)F波測定,,一般正常。當合并存在嵌壓性周圍神經病或同時存在其他的周圍神經病時，感覺神經傳導可以異常。,通常正常。當肌肉明顯萎縮時，相應神經可見F波出現(xiàn)率下降，而傳導速度相對正常。,,,,,,同芯針肌電圖檢查,下運動神經元病變的判斷主要通過同芯針肌電圖檢查。肌電圖可以證實進行性失神經和慢性失神經的表現(xiàn)。當肌電圖顯示某

22、一區(qū)域存在下運動神經元受累時，其診斷價值與臨床發(fā)現(xiàn)肌肉無力、萎縮的價值相同。,進行性失神經表現(xiàn),慢性失神經表現(xiàn),同芯針肌電圖檢查,,纖顫電位、正銳波,,時限增寬波幅增高常伴有多相波增多,,大力收縮時運動單位募集減少波幅增高嚴重時呈單純相,,發(fā)放不穩(wěn)定波形復雜的運動單位電位,共存時價值更大,注意：（1）在某些肌肉可以僅有慢性失神經表現(xiàn)，而無纖顫電位或正銳波。如果所有測定肌肉均無進行性失神經表現(xiàn)，診斷ALS需慎重。

23、（2）肌電圖診斷ALS時的檢測范圍：應對4個區(qū)域均進行肌電圖測定。其中腦干區(qū)域可選擇測定一塊肌肉，如胸鎖乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可選擇胸水平以下的脊旁肌或腹直肌進行測定。在頸段和腰骶段，應至少測定不同神經根和不同周圍神經支配的二塊肌肉。（3）在ALS病程早期，肌電圖檢查時可僅僅出現(xiàn)1個或2個區(qū)域的下運動神經元損害，此時對于臨床懷疑ALS的患者，需要間隔3個月進行隨訪復查。（4）肌電圖出現(xiàn)3個或以上區(qū)域下運動神經源性損害時

24、，并非都是ALS。電生理檢查結果應該密切結合臨床進行分析，避免孤立的對肌電圖結果進行解釋。,運動誘發(fā)電位,有助于發(fā)現(xiàn)ALS臨床下的上運動神經元病變，但敏感度不高。,重復神經刺激,重復神經電剌激是超強重復剌激神經干在相應肌肉記錄復合肌肉動作電位，是檢測神經肌肉接頭功能的重要手段。與重癥肌無力患者相似，在ALS患者也可出現(xiàn)低頻剌激波幅遞減現(xiàn)象，3-5次剌激出現(xiàn)波幅減低最明顯。,運動單位數目估計技術,MUNE的基本原理是:將一塊肌肉中全部運動

25、單位的某參數(全角通常是波幅和面積)值，與該肌肉中單個運動單位相應參數值進行比較，即可計算出這塊肌肉的運動單位數目。當逐漸增加刺激量，引起闊值最低的運動單位興奮，產生一個動作電位，繼續(xù)增加刺激量，運動單位逐個被興奮形成階梯樣增加，直至全部興奮，產生最大CMAP，MUP階梯樣變化的差值可認為是單個運動單位動作電位(singlemotorunitpotentials，SMUP);以最大CMAP的值除以平均SMUP的值，即得到這塊肌肉運動單位

26、的數目，即：MUNE=最大CMAP/SMUP平均值MUNE是一個敏感的檢測LMN損傷的電生理檢查技術，能發(fā)現(xiàn)臨床下病變，可用來評價ALS疾病的進展和臨床預后。,經顱磁剌激技術,TMS主要用于評估UMN。一個短暫的磁脈沖刺激大腦皮層，產生電流興奮皮質運動神經元和中間神經元，激活的細胞產生的沖動可以在四肢記錄到運動誘發(fā)電位為磁刺激運動誘發(fā)電位(motorevokedpotentials，MEPs)UMN、LMN運動神經元和運動單位構成了

27、MEPs的神經傳導通路，MEPs的波幅和潛伏期能直接反映此通路的完整性及UMN細胞膜的興奮性。另一個重要指標是中樞傳導時間(centralconductiontime，CCT)。CCT是指總的反應時間減去周圍傳導時間所得的差值，其延長可能反映皮質脊髓束損傷。,接觸性熱痛誘發(fā)電位,接觸性熱痛誘發(fā)電位(contactheatevokedpotential，CHEP)允許選擇性的識到、刺激Aδ纖維和C纖維傷害性感覺傳遞，引出一個較強的大腦疼

28、痛誘發(fā)電位，檢測傷害性痛覺通路的功能，為研究小纖維神經病提供了一種新的無創(chuàng)、快速、客觀的檢查方法。目前對于ALS是否累積痛覺傳導通路仍有爭議，CHEP對ALS的診斷仍需進一步探討。,閻值跟蹤技術,闊值跟蹤技術也可檢測ALS患者LMN病變。通過給予神經超極化或去極化條件刺激，得出刺激-反應曲線、強度-時間常數、電流/闊值比等參數來發(fā)現(xiàn)軸突傳導的離子通道功能障礙，包括在ALS患者持久性的鈉通道傳導增加和快鉀通道和節(jié)間慢鉀離子通道功能異常

29、。闊值跟蹤技術可發(fā)現(xiàn)運動神經元在臨床出現(xiàn)束顫電位前自發(fā)性軸突過度興奮，主要是探討ALS過度興奮的機制和靶向治療的研究工具。目前還不能作為協(xié)助診斷ALS的有力工具，但有望成為判斷其進展和預后的指標。,神經影像學檢查,1.影像學檢查不能提供確診ALS的依據，但有助于ALS與其他疾病鑒別，排除結構性損害。例如，顱底、腦干、脊髓或椎管結構性病變導致上和（或）下運動神經元受累時，相應部位的MRI檢查可以幫助鑒別診斷。2.在ALS，MRI檢查可

30、以發(fā)現(xiàn)錐體束走行部位的異常信號。3.某些常見疾病，如頸椎病、腰椎病等可與ALS合并存在，需要注意鑒別。,ALS的診斷標準——診斷的基本條件,,,,(1)病情進行性發(fā)展：通過病史、體檢或電生理檢查：證實臨床癥狀或體征在一個區(qū)域內進行性發(fā)展，或從一個區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。,(2)臨床、神經電生理或病理檢查證實有下運動神經元受累的證據。,(3)臨床體檢證實有上運動神經元受累的證據。,,排除其他疾病,ALS的診斷分級,,,,(1)臨床確診AL

31、S：通過臨床或神經電生理檢查，證實在4個區(qū)域中至少有3個區(qū)域存在上、下運動神經元同時受累的證據。,(2)臨床擬診ALS：通過臨床或神經電生理檢查，證實在4個區(qū)域中至少有2個區(qū)域存在上、下運動神經元同時受累的證據。,(3)臨床可能ALS：通過臨床或神經電生理檢查，證實僅有1個區(qū)域存在上、下運動神經元同時受累的證據，或者在2或以上區(qū)域僅有上運動神經元受累的證據。,,排除其他疾病,支持ALS診斷證據,1、一處或多處有肌索顫動2、肌電圖提示神

32、經元性損害3、運動和感覺神經傳導速度正常，但遠端運動傳導潛伏期可以延長4、沒有傳導阻滯,排除診斷證據,1、感覺障礙體征2、括約肌功能障礙3、視覺障礙4、植物神經功能障礙5、帕金森病6、Alzheimer病7、類ALS綜合征,鑒別診斷,在ALS的診斷過程中，根據癥狀和體征的不同，需要與多種疾病進行鑒別，常見的有：頸椎病腰椎病多灶性運動神經病平山病脊髓性肌萎縮肯尼迪病遺傳性痙攣性截癱副腫瘤綜合征,頸椎病,頸椎

33、病目前已是成年人中的常見疾病。臨床癥狀以頸肩部僵硬酸痛伴上肢麻木多見。當脊髓或神經根受壓時，可出現(xiàn)肢體無力和萎縮。這類患者的病程除急性外傷后加重以外，通常進展較緩慢。上肢的無力和萎縮為主，可伴有感覺障礙或神經根痛，下肢如受累則為上運動神經元性癱瘓。電生理檢查可提示上肢的慢性節(jié)段神經源性損害，但無其他區(qū)域下運動神經元損害的改變。影像學也能夠提供脊髓受壓的依據。當然在影像學提示頸椎病時， 還需根據上述要點仔細區(qū)分是單純的頸椎病，還是A

34、LS 合并頸椎病，作出準確的判斷。,脊髓性肌萎縮癥,脊髓性肌萎縮癥是一組遺傳性的脊髓前角細胞病變?；颊叱Ｓ屑易迨罚运闹藢ΨQ性無力萎縮為主。該病從嬰兒到成人均可發(fā)病，共分4 型，其中青少年型(Ⅲ型)及成人型（Ⅳ型）易與ALS 混淆，但患者不出現(xiàn)上運動神經元性損害，緩慢進展的病程，相對年輕的起病年齡，有陽性家族史，肌電圖檢查以慢性神經源性損害為主， 缺乏急性失神經改變等都是脊髓性肌萎縮癥的支持依據。SMN 基因檢測在部分年輕患者中

35、的陽性結果是確診的金標準。,X 性連鎖延髓脊髓肌萎縮癥,X 性連鎖延髓脊髓肌萎縮癥也稱肯尼迪病。該病患者常因發(fā)病年齡較晚、臨床表現(xiàn)與ALS 相似而易被誤診?；颊咭猿赡昴行詾橹鳎〕梯^長，而X 連鎖伴性遺傳的方式使患者的家族史常不明顯。X 性連鎖延髓脊髓肌萎縮癥患者臨床常表現(xiàn)為四肢近端為主的萎縮和無力，多伴有延髓麻痹，舌肌萎縮明顯， 可伴有男性乳房發(fā)育和生殖功能降低等雄激素不敏感表現(xiàn)，而血清肌酸激酶升高較顯著。典型的臨床特點結合以慢性失

36、神經改變?yōu)橹鳎?且伴有感覺神經受損的肌電圖表現(xiàn)，可與ALS 區(qū)分，而雄激素受體基因的檢測可幫助確診。,青年上肢遠端肌萎縮癥（平山?。?本病青春期好發(fā)，多為男性。主要表現(xiàn)為上肢遠端肌肉的無力及萎縮。起病隱襲，緩慢進展，多在5 年內自然中止。常有遇冷加重的特點，不伴感覺損害，無反射增高及錐體束征。通常單側受累，也可雙側不對稱累及。電生理檢查可見雙上肢以頸7 至胸1 脊椎節(jié)段損害為主的慢性失神經改變。過屈位的頸髓MRI檢查可見頸髓前緣的受壓

37、，掌握此疾病的特點也不難排除。,多灶性運動神經病,多灶性運動神經病是一類免疫介導的脫髓鞘性周圍神經病。該病患者呈現(xiàn)不對稱地起病，進行性的肌無力和萎縮，不伴臨床上感覺損害的癥狀體征使得此疾病也常被誤診。但其單純的下運動神經元損害，相對良性的進程，持續(xù)多灶的運動傳導阻滯的電生理特點及靜脈輸注丙種球蛋白后的良好療效可有助于診斷。,脊髓灰質炎后綜合征,脊髓灰質炎后綜合征患者幼年有脊髓灰質炎的病史， 間隔數十年后出現(xiàn)新發(fā)的肌無力和萎縮，伴酸痛疲

38、乏感。電生理檢查， 可看到較廣泛的神經源性損害，但多為慢性失神經改變，病程進展較緩慢，臨床上為下運動神經元性損害，結合陽性的脊髓灰質炎病史，可與ALS 進行鑒別。,其他的遺傳變性疾病,由于電生理技術的廣泛應用，在不少遺傳變性疾病如脊髓小腦性共濟失調、遺傳性痙攣性截癱等患者中， 電生理檢查都可能出現(xiàn)前角損害的表現(xiàn)，臨床上也會有上運動神經元損害的體征。但這些疾病都有其特征的表現(xiàn)，如共濟失調、錐體外系損害、相對緩慢的病程， 嚴格按照神經系

39、統(tǒng)疾病定位、定性診斷的步驟，則不易誤診。,ALS的治療,盡管ALS仍是一種無法治愈的疾病，但有許多方法可以改善患者的生活質量，應早期診斷，早期治療，盡可能延長生存期。,延緩病情發(fā)展的藥物,綜合治療,呼吸支持,營養(yǎng)管理,延緩病情發(fā)展的藥物,（1）利魯唑（riluzole）：化學名為2-氨基-6（三氟甲氧基）-苯并噻唑，其作用機制包括穩(wěn)定電壓門控鈉通道的非激活狀態(tài)、抑制突觸前谷氨酸釋放、激活突觸后谷氨酸受體以促進谷氨酸的攝取等。用法用量：

40、該藥是目前惟一經多項臨床研究證實可以在一定程度上延緩病情發(fā)展的藥物，用法為50mg，BID。不良反應：常見不良反應為疲乏和惡心，個別患者可出現(xiàn)丙氨酸氨基轉移酶升高，需注意監(jiān)測肝功能。當病程晚期患者已經使用有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸時，不建議繼續(xù)服用。,營養(yǎng)管理,能夠正常進食,吞咽困難時,咀嚼和吞咽困難的患者,吞咽明顯困難、體重下降、脫水或存在嗆咳誤吸風險,,,,,采用均衡飲食,高蛋白、高熱量飲食,進食軟食、半流食，少食多餐,應盡早行經皮內鏡

41、胃造瘺術（PEG）,呼吸支持,（1）建議定期檢杳肺功能。（2）注意患者呼吸肌無力的早期表現(xiàn)，盡早使用雙水平正壓通氣（Bi-level positive airway pressure，BiPAP）。開始無創(chuàng)通氣的指征包括：端坐呼吸用力吸氣鼻內壓（SNP）＜40cmH2O（1cmH2O=0.098kPa）最大吸氣壓力（MIP）＜60cmH2O，夜間血氧飽和度降低FVC＜70%（3）當患者咳嗽無力時（咳嗽呼氣氣流峰值低于2

42、70L/min），應使用吸痰器或人工輔助咳嗽，排除呼吸道分泌物。（4）當ALS病情進展，無創(chuàng)通氣不能維持血氧飽和度＞90%，二氧化碳分壓＜50mmHg（1mmHg=0.133kPa），或分泌物過多無法排出時，可以選擇有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸。在采用有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸后，通常難以脫機。,綜合治療,在ALS病程的不同階段，患者所面臨的問題有所不同，如抑郁焦慮、失眠、流涎、構音障礙、交流困難、肢體痙攣、疼痛等，應根據患者具體情況，給予針對性的指導