2型糖尿病口服降糖藥的應(yīng)用-備案

1、2型糖尿病口服降糖藥的應(yīng)用,,各種口服降糖藥的作用特點(diǎn)瑞格列奈是胰島素促泌劑的理想選擇 瑞格列奈具有理想的腎臟安全性,內(nèi)容提要,患病率 Diabetes 11.6%知曉率 Awareness 30.1%控制率 Good-Control 39.7%,,多階段分層整群

2、抽樣覆蓋全部31個(gè)省市自治區(qū)調(diào)查具全國(guó)代表性的 98,658 人,我國(guó)糖尿病的總體狀況不容樂(lè)觀,Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-958,糖尿病患病率,總體男性女性,正 常,代償期,糖尿病,胰島素分泌,胰島素抵抗,空腹血糖,糖尿病進(jìn)程,Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA.Diabetes Care-Rev. 1990. 13:610–630,早相缺失和胰

3、島素抵抗是T2DM的兩大病理生理缺陷,常用的口服降糖藥一覽,5,5,DPP：二肽基肽酶 TZDs： 噻唑烷二酮類,,促進(jìn)胰島素分泌,格列奈類,雙胍，TZDs,,,,雙胍類,延緩碳水化合物的吸收,α糖苷酶抑制劑,抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出,↓血糖,磺脲類,增加葡萄糖攝取和代謝,,口服降糖藥的作用機(jī)制,DPP-4i,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1↑葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 ↑胰島素受體底物1 ↑,磷酸烯醇丙酮酸↓葡萄糖-6-磷酸酶↓固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白

4、1 ↓-脂肪酸合酶-乙酰輔酶A羧化酶1,激素敏感性脂肪酶↓,,雙胍類,,,脂肪酸↓,甘油三酯↓,葡萄糖↓,,,,,,AMPK激活,雙胍類藥理作用,雙胍類,適應(yīng)癥及禁忌癥超重肥胖或體重正常的2型糖尿??；與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用；胰島素治療時(shí)（包括1型糖尿?。┘佑秒p胍類有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量。乳酸性酸中毒、嚴(yán)重缺氧、心衰、嚴(yán)重肝腎疾病和哺乳期禁用。使用碘造影劑前后應(yīng)暫停雙胍類藥物。常用的藥物有二甲雙胍，每日劑量50

5、0～2500mg，分2～3次口服；苯乙雙胍易誘發(fā)乳酸酸中毒，現(xiàn)已很少用，有些國(guó)家已禁用。不良反應(yīng) 常見(jiàn)不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，進(jìn)餐中服藥或由小劑量開(kāi)始可減輕。偶有過(guò)敏反應(yīng)。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是誘發(fā)乳酸性酸中毒，但二甲雙胍很少見(jiàn)。,,,,,,,,胰島素釋放,,,,,K+,,,,,,,,,,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,,Ca2+ 內(nèi)流 ?,Ca2+,,磺脲類

6、的藥理機(jī)制,磺脲類,適應(yīng)證與用法 飲食治療和體育鍛煉不能使血糖獲得良好控制的2型糖尿??；2型糖尿病應(yīng)用雙胍類等藥物治療后血糖控制仍不滿意或因胃腸道反應(yīng)不能耐受者；應(yīng)在餐前服用。禁忌證 1型糖尿??；2型糖尿病并嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征等，圍手術(shù)期應(yīng)暫停SU，改為胰島素治療；合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或伴肝、腎功能不全時(shí)；妊娠期和哺乳期糖尿病。,磺脲類,SU失效原發(fā)性失效：指以前未使用過(guò)SU，本次接受足量或次

7、足量連續(xù)治療一個(gè)月，空腹血糖仍高于10mmol/L（180mg/dl），約占治療患者的5%，多見(jiàn)于胰島β細(xì)胞儲(chǔ)備功能低下者，此時(shí)可加用雙胍類，或其他口服降糖藥，或胰島素治療。繼發(fā)性失效：指SU治療已取得良好療效，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后療效逐漸減弱，需加大劑量，直至服用足量或次足量仍不能滿意血糖控制，年發(fā)生率為5%～10%，原因主要是隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，胰島功能逐步衰退。失效后應(yīng)重新審查適應(yīng)證及可能存在的可消除性誘因（如應(yīng)激、飲食治療依從

8、性、藥物服用方法等），并予以糾正；經(jīng)處理后血糖仍未得到良好控制，可聯(lián)用其他降糖藥或胰島素治療。,磺脲類,分類：第一代SU：以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲為代表，現(xiàn)國(guó)內(nèi)基本不用。第二代：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)是低血糖，一般與劑量過(guò)大、飲食配合不妥、使用長(zhǎng)效制劑或同時(shí)應(yīng)用增強(qiáng)SU降糖作用的藥物有關(guān)。另一不良反應(yīng)是體重增加?？沙霈F(xiàn)惡心、嘔吐、消化不良、皮膚瘙癢、皮疹和光敏性皮炎等，如癥

9、狀輕微，多可耐受；如癥狀逐漸加重，或發(fā)生嚴(yán)重肝損害、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血、溶血性貧血、血小板減少性紫癜等明顯毒副作用時(shí)，應(yīng)立即停藥，并給予相應(yīng)處理。,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,,TZD,葡萄糖,脂肪酸,,PPARγ-RXR,胰島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄,糖攝取和利用↑,脂蛋白酯酶↑,脂肪生成和脂質(zhì)堆積↓,Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: S10–S15.,噻唑烷二酮類,適應(yīng)證與用法 主要用于2型糖尿病，尤

10、其適合于伴有明顯胰島素抵抗者?？蓡为?dú)或與其他口服降糖藥、胰島素聯(lián)合應(yīng)用，但不用于1型糖尿病、酮癥酸中毒、嚴(yán)重和三級(jí)以上心衰及ALT>正常上限2.5倍者。吡格列酮的起始劑量15～30mg/d，最大劑量45mg/d。不良反應(yīng) ：水腫、體重增加、頭痛、頭暈、乏力、惡心和腹瀉，貧血、心衰和女性四肢遠(yuǎn)端骨折。可使絕經(jīng)前無(wú)排卵型婦女恢復(fù)排卵。,葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)制,競(jìng)爭(zhēng)性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和異麥芽糖酶延緩葡萄糖吸收抑

11、制碳水化合物分解延緩葡萄糖和果糖吸收不影響乳糖的消化吸收,,,抑制劑,寡糖,糖苷酶,葡萄糖苷酶抑制劑,適應(yīng)證與用法 可用于2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用可降低餐后血糖和血漿胰島素水平，與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用可提高療效；對(duì)于1型糖尿病或胰島素治療的2型糖尿病患者，加用本藥可改善血糖控制，減少胰島素用量。阿卡波糖，起始劑量25～50mg，1日3次，日最大劑量為300mg；伏格列波糖，起始劑量0.2mg，1日3次，日最大劑量為0.9mg

12、。米格列醇，用法和用量同阿卡波糖。進(jìn)餐時(shí)嚼服,葡萄糖苷酶抑制劑,禁忌證 對(duì)此藥過(guò)敏或腸道炎癥、潰瘍、消化不良、疝等；血肌酐>180 μmol/L（2.0mg/dL）；肝硬化；妊娠與哺乳期婦女（尚無(wú)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)）；合并感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷或酮癥酸中毒等。不良反應(yīng) 主要的不良反應(yīng)是腹脹、排氣增加、腹痛、腹瀉等。合用α-糖苷酶抑制劑的患者如果出現(xiàn)低血糖，治療時(shí)需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。,格列

13、奈類作用機(jī)制--關(guān)閉β細(xì)胞膜的KATP,主要通過(guò)刺激胰島素的早時(shí)相分泌而降低餐后血糖。需在餐前即刻服用，可單獨(dú)使用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用（磺脲類除外）主要有瑞格列奈和那格列奈,瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)和高親和力的36kD結(jié)合位點(diǎn)是瑞格列奈重塑早相分泌的重要機(jī)制,Kazuaki, et al. Diabetes Research and Clinical Practice. 2004;66S:S75-S78.,各種口服降

14、糖藥的作用特點(diǎn)瑞格列奈是胰島素促泌劑的理想選擇 瑞格列奈具有理想的腎臟安全性,內(nèi)容提要,促泌劑仍是T2DM患者的一種重要治療選擇,,降糖藥的使用比例,口服降糖藥的使用比例,胰島素51%,口服降糖藥49%,China IMS CHPA Data. Aug 2013,,T2DM: 2型糖尿病,促泌劑成為T2DM治療重要選擇的原因,,,β細(xì)胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改變，促泌劑治療主要針對(duì)這一病理生理改變,,,促泌劑強(qiáng)效

15、的降糖能力是血糖達(dá)標(biāo)的有力保證,,,以促泌劑為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期強(qiáng)化降糖治療可以減少血管并發(fā)癥,促泌劑始終是各國(guó)糖尿病指南的重要選擇,中國(guó)指南將促泌劑作為符合中國(guó)國(guó)情的一線用藥,中國(guó)2型糖尿病防治指南 中華糖尿病雜志 2010年11月第2卷增刊2: 1-56,,注：HbA1c: 糖化血紅蛋白; DPP-4:二肽基肽酶-4； GLP-1:胰高血糖素樣肽-1,1、國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病學(xué)》

16、第14版,磺脲類藥物的特點(diǎn)及缺陷,,,,,,,9,2~4,6-12,1-2,10,半衰期(h)1,腎臟60%,腎臟80%,主要經(jīng)腎臟,肝臟,腎臟、膽道各50%,排泄途徑1,1.5-2%,~4,2~3,1~3,NA,1.5-4.5,1.4%,1.5-1.84%,NA,格列喹酮,格列齊特,格列吡嗪,格列苯脲,達(dá)峰時(shí)間(h)1,1.2-1.9%,療效(HbA1C)2,格列美脲,,瑞格列奈相較磺脲類藥物的優(yōu)勢(shì)1,,,,有禁忌,無(wú)禁忌癥,腎功能不

17、全,2-320mg/d,0.5-4mg ac,劑量,較多,小,餐后血糖波動(dòng),發(fā)生率較高,重度低血糖罕見(jiàn)/比磺脲類低,低血糖,餐時(shí)服用方便靈活,,,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG為主，部分降PPG為主,體重增加,不影響,2–5kg,每日1-2次,給藥方式,瑞格列奈(非磺脲類藥物),磺脲類藥物,符合生理性促泌,1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–72.,,瑞格列奈具有理想的降糖療效,Sh

18、eehan MT, et al. Clinical Medicine & Research. 2003;1(3):189-200.,中國(guó)T2DM患者中瑞格列奈的研究,瑞格列奈+二甲雙胍 (218例),瑞格列奈(215例),時(shí)間 (周),2,4,8,6,10,12,14,16,0,T2DM 年齡:18-75歲 未接受過(guò)OAD治療 HbA1c ＞8.5% BMI ≤35kg/m2,為期16周、 多中心、 開(kāi)放、平行隨機(jī)對(duì)照研

19、究,主要入選標(biāo)準(zhǔn),退出標(biāo)準(zhǔn),不能耐受最小治療劑量(瑞格列奈+二甲雙胍1mg/500mg TID 或瑞格列奈 1mg TID) 無(wú)法控制的高血糖/低血糖,藥物劑量調(diào)整期,藥物劑量維持期,,隨機(jī) 入組,篩 查,-2,,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.,單藥及聯(lián)合組均有理想的降糖療效,,0,,,,,,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,瑞格列奈＋二

20、甲雙胍,瑞格列奈,血糖降幅(mmol/l),,,,,,HbA1c 降幅（%）,,,,,,,基線,10.91,,0,,,,,,,,,,,10.73,-4.05,P=0.0017,基線,11.17,10.74,19.21,18.71,-3.78,P=0.0002,-6.60,P=0.0233,,,,,,,,,-4.51,-4.80,-7.70,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (

21、18): 2791-9.,,Ning G et al.Expert Opin. Pharmacother. 2011;12 (18): 2791-9.郭曉蕙等.中華糖尿病雜志.2012. 4(8):474-478,單藥及聯(lián)合組均有理想的降糖達(dá)標(biāo)率,HbA1c < 7.0%,瑞格列奈+二甲雙胍,瑞格列奈,78.9%,69.6%,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,達(dá)標(biāo)

22、率(%),35.3%,目前的降糖達(dá)標(biāo)率*,,* Zhongguo T2DM,單藥/聯(lián)合治療降低HbA1c超過(guò)4％的同時(shí)均無(wú)重度低血糖事件發(fā)生,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,總計(jì),重度,輕度,癥狀性,日間,夜間,,,,,低血糖事件發(fā)生率（次/患者年）,瑞格列奈+二甲雙胍,瑞格列奈,,,Ning G et al.Expert Opin. Pharmac

23、other. 2011;12 (18): 2791-9.,*排除標(biāo)準(zhǔn)：處于臨床活躍期的心血管疾病（心功能分級(jí)NYHA III和IV），包括研究前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死和卒中。肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于2.5倍正常值上限），目前接受影響糖代謝調(diào)節(jié)的藥物治療（糖皮質(zhì)激素）。,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,,聯(lián)合二甲雙胍，瑞格列奈與格列美脲的比較,二甲雙胍＋瑞格列奈

24、,二甲雙胍＋格列美脲,,,瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍：餐后血糖控制和HbA1c降低幅度顯著優(yōu)于格列美脲,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,低血糖發(fā)生次數(shù)(次),0,0,5,7,兩組低血糖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,+ 瑞格列奈,Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009; 110(6): 335-339.,中國(guó)人群研究的薈萃研究顯示：與磺脲類相比

25、，瑞格列奈療效及安全性更佳,Repa,瑞格列奈SU,磺脲類BMI,體重指數(shù),紀(jì)立農(nóng)等. 中國(guó)糖尿病雜志. 2013. 10(21):907-912,瑞格列奈降HbA1C優(yōu)于磺脲類,瑞格列奈低血糖發(fā)生率低于磺脲類,瑞格列奈體重降低優(yōu)于磺脲類,Repa占優(yōu) SU占優(yōu),Repa占優(yōu) SU占優(yōu),小結(jié),口服降糖藥在2型糖尿病的治療中具有重要地位 促泌劑的使用得到國(guó)內(nèi)外指南的認(rèn)可 瑞格列奈相較磺脲類藥物具有多種優(yōu)勢(shì) 瑞格列奈單

26、藥、聯(lián)合雙胍血糖控制均理想，無(wú)重度低血糖,各種口服降糖藥的作用特點(diǎn)瑞格列奈是胰島素促泌劑的理想選擇 瑞格列奈具有理想的腎臟安全性,內(nèi)容提要,,,,,,腎糖異生作用減弱,胰島素半衰期延長(zhǎng),低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-154,合并慢性腎臟病需關(guān)注降糖藥的腎臟安全性,,,藥物清除率降低,血糖控制目標(biāo)個(gè)體化原則 血糖達(dá)標(biāo)值為HbA1C <7

27、.0% 1,2 嚴(yán)格控制血糖可顯著減少腎損害，降低死亡率臨床治療上的挑戰(zhàn)1 腎功能不全是導(dǎo)致低血糖的最常見(jiàn)病因之一 很多降糖藥在CKD禁用 部分降糖藥缺乏在CKD人群中的研究和臨床數(shù)據(jù),1 KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-1542 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S

28、11-63,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者應(yīng)慎選降糖藥,*GFR<40時(shí)初始劑量0.5mg，GFR單位：mL/min/1.73m2,1. American Journal of Kidney Diseases. 2007;49(2,sup2):S12-154 2. Masanori Abe, et al. Current Drug Metabolism. 2011;12:57-69,,2007年美國(guó)腎臟協(xié)會(huì)指南1：在T2DM 合

29、并CKD患者瑞格列奈可全程安全使用,,,表示用藥經(jīng)驗(yàn)有限,,,阿卡波糖,,,,減量,,,,減 量,減 量,,減 量,,,減 量,,,,,,,,減 量,CKD分期,GFR(mL/min/1.73m2),Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012 epub,2012年瑞士?jī)?nèi)分泌及糖尿病學(xué)會(huì)指南：在CKD患者瑞格列奈可全程安全使用,,減 量,,2013年加拿大糖尿病學(xué)會(huì)指南：在CKD患者瑞

30、格列奈可全程安全使用,Canadian J Diabetes.2013,37(sup 1):s1-196,,,,,,,,,,GFR單位：ml/min,,,,,,,,,,,,,格列苯脲瑞格列奈噻唑烷二酮類,2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥應(yīng)用原則中國(guó)專家共識(shí)已發(fā)表,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者：患病率高低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著增加多種口服降糖藥由于增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)慎用或禁用瑞格列奈在慢性腎臟病可全程使用,,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口

31、服降糖藥應(yīng)用原則 中國(guó)專家共識(shí).中國(guó)糖尿病雜志.2013.21(10):865-870,中國(guó)專家共識(shí)：瑞格列奈是唯一在慢性腎臟病全程使用的口服降糖藥,,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應(yīng)用原則 中國(guó)專家共識(shí).中國(guó)糖尿病雜志.2013.21(10):865-870,瑞格列奈經(jīng)腎臟排泄少,參見(jiàn)FDA(美國(guó)食品藥物管理局)、EMEA(歐洲藥物評(píng)審局)、SFDA(中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū),瑞格列奈只有＜8%經(jīng)腎臟代謝瑞

32、格列奈代謝產(chǎn)物沒(méi)有降糖活性瑞格列奈是第一個(gè)被FDA去除腎功能不全禁忌癥的口服降糖藥,,,瑞格列奈,格列本脲,格列齊特,那格列奈,格列吡嗪,＜8%,50%,60-70%,85%,90%,,,,,,格列美脲,60%,,,瑞格列奈在慢性腎臟病患者體內(nèi)無(wú)蓄積,多中心、平行對(duì)照組、I期臨床試驗(yàn)，連續(xù)7天服用瑞格列奈(第1天 2mg；其余2mg Tid )根據(jù)肌酐清除率分3組：腎功能正常組 n=6；輕/中度CKD組 n=6；重度CKD組 n=7

33、研究結(jié)果：各組組內(nèi)比較，第1天與第7天血藥濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別腎功能正常組與輕中度CKD組比較，血藥濃度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別,Marbury TC, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;67(1):7-15,p>0.05,p>0.05,p>0.05,Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-891,,,,1-4周劑量調(diào)整期,停用原藥，改

34、為瑞格列奈治療。藥物劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)：FPG 4.4-6.1mmol/L，瑞格列奈起始劑量0.5mg, 最大至4mg每日3次,,繼續(xù)入組前降糖藥治療,,,,,,3個(gè)月維持治療期,瑞格列奈治療期,肌酐清除率（ml?min-1?1.73m-2）正常 >80輕度 60-80中度 40-60重度 30-40極重度 20-30,

35、,,導(dǎo)入期6周,,,研究對(duì)象： N=281、年齡≥35歲的患者，平均年齡>60歲 其中腎功能正常151例，不同程度腎功能不全共130例研究終點(diǎn)事件： 低血糖事件及降糖療效,瑞格列奈治療2型糖尿病伴腎功能不全的安全性,原降糖藥治療期,,瑞格列奈未顯著增加低血糖發(fā)生率,Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-891,就診于內(nèi)分泌及腎內(nèi)科的患者的橫斷面研究 研究人群

36、 在西班牙使用口服降糖藥治療的2型糖尿病患者 n=304 年齡 74.2±9歲 GFR<60ml/min/1.73m2,透過(guò)數(shù)據(jù)看口服降糖藥在CKD患者的臨床應(yīng)用：西班牙口服降糖藥處方研究,Del Pozo-Fernández C , et al. Nefrologia .2012;32(3):367-73,(mL/min/1.73m2),藥物使用比例(%),0,20,40,60,80,2型糖尿病

37、合并慢性腎臟病患者中瑞格列奈得到廣泛應(yīng)用,Del Pozo-Fernández C , et al. Nefrologia .2012;32(3):367-73,,2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，瑞格列奈應(yīng)用劑量推薦,1. American Journal of Kidney Diseases. 2007;49(2,sup2):S12-154 2. Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012

38、epub 3. 諾和龍®(瑞格列奈)藥品說(shuō)明書(shū)。 2010年。,,瑞格列奈,,無(wú)需調(diào)整劑量；推薦起始劑量0.5mg/餐前,最大到4mg/餐前,,劑量無(wú)需調(diào)整,,,,調(diào)節(jié)范圍廣，推薦從小劑量0.5mg/餐前開(kāi)始，最大到4mg/餐前可根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，三餐前劑量可不均一,,,2型糖尿病患者，瑞格列奈應(yīng)用劑量推薦,,根據(jù)血糖調(diào)整劑量，最大到4mg/餐前,起始劑量,起始劑量,1. Schmitz O,et al.Diab

39、etes car. 2002:25(2):342-6.2. Van Gaal LF,et al. Diabet Res Clin Pract. 2001:53(3):141-8.3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2004:27(6):1265-70.4. Jovanovic L, et al. J Clin Pharm. 2000;40(1):49-57.,,總 結(jié),促泌劑廣泛用于2型糖