從作用機(jī)制看ltra兒童哮喘

1、從機(jī)制看LTRA一線哮喘控制劑地位,05-2016-RESP-1118524-0000,主要內(nèi)容,白三烯是哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)白三烯的生物合成白三烯是強(qiáng)效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用孟魯司特用于兒童哮喘療效的臨床研究哮喘控制劑長(zhǎng)期應(yīng)用的耐受性考慮激素對(duì)兒童生長(zhǎng)速率的影響孟魯司特不影響兒童生長(zhǎng)速率激素抵抗的機(jī)制國(guó)內(nèi)外指南中白三烯受體拮抗劑的推薦地位,氣道炎癥是導(dǎo)致哮喘癥狀的根本原因,感冒病毒,運(yùn)動(dòng),變應(yīng)原,,觸

2、發(fā),,觸發(fā),常見(jiàn)哮喘癥狀1：喘息 氣促咳嗽 胸悶,癥狀,氣道炎癥,1. Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997.,,觸發(fā),,白三烯是氣道炎癥的重要介質(zhì),GINA 2014指出2：半胱氨酰白三烯哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)之一主要由肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)效的致支氣管收縮和促炎因子唯一的一類被抑制后即可見(jiàn)肺功能和哮喘癥狀改善的炎

3、癥介質(zhì),2. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014: Online Appendix. Available from: http://www.ginasthma.org/,白三烯是哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì),白三烯的生物合成,胞膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,環(huán)氧化酶,前列腺素

4、,血栓素,,PGE2PGD2PGF2PGI2,,,,血栓合成酶,,3. Spector SL. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75(6 Pt 1):463-470, 473; quiz 473-474.,,*LTC4被特異的跨膜轉(zhuǎn)移蛋白移到細(xì)胞外，再被γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分別代謝為L(zhǎng)TD4和LTE4。5-LO = 5-脂氧合酶，F(xiàn)LAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素

5、，LT=白三烯,白三烯的生物合成4,花生四烯酸,,,LTA4,,1988年克隆9,1990年發(fā)現(xiàn)10,1981年合成5-8,1999年克隆11,4. Shirasaki H. Expert Opin Ther Targets 2008;12(4):415-423.5. Young, R. N. (2012) Discovery and Development of Montelukast (Singulair®), in C

6、ase Studies in Modern Drug Discovery and Development (eds X. Huang and R. G. Aslanian), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA. doi: 10.1002/9781118219683.ch8 6. Rokach J, et al. Tetrahedron Lett 1981;22(29):2759

7、-2762. 7. Rokach J, et al. Tetrahedron Lett 1981;22(29):2763-2766. 8. Rokach J, et al, Tetrahedron Lett 1981;22:979-982. 9. Dixon RA, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1988;85(2):416-420. 10. Dixon RA, e

8、t al. Nature 1990;343(6255):282-284. 11. Lynch KR, et al. Nature 1999;399(6738):789-793.,5-LO = 5-脂氧合酶，F(xiàn)LAP = 5-脂氧合酶激活蛋白,,,LTC4、LTD4和LTE4均含氨基酸半胱氨酰，因此稱為半胱氨酰白三烯,,Leuko：由白細(xì)胞合成Tri-enes：3個(gè)共軛雙鍵 (烯烴),,,LTA4,COOH,花生四烯酸,,,Cyste

9、inyl：含氨基酸半胱氨酰,,,,,4. Shirasaki H. Expert Opin Ther Targets 2008;12(4):415-423.12. Montuschi P, et al. Drug Discov Today 2007;12(9-10):404-412.,,,OOH,COOH,5-HPETE,LTB4,LTC4,LTD4,LTE4,,,LTC4、LTD4、LTE4,13. 陳強(qiáng)等.實(shí)用兒科臨床雜志 20

10、08,23(16):1284-1286.14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007;357(18):1841-1854.15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.,半胱氨酰白三烯13,,,LTC4,LTD4,LTE4,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶,半胱氨酰甘氨酸二肽酶,(可在尿液中測(cè)量其水平)

11、,多種炎癥細(xì)胞合成白三烯,,14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007;357(18):1841-1854.,白三烯是哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì),白三烯是強(qiáng)效的促炎因子,LTC4 → LTD4 → LTE4,15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.,,CysLT受體,支氣管收縮、粘液分泌,炎癥

12、反應(yīng),Th2免疫反應(yīng),氣道重塑/組織纖維化,白三烯引起支氣管痙攣以及粘液分泌增加,13. 陳強(qiáng)等.實(shí)用兒科臨床雜志 2008,23(16):1284-1286.16. Hay DWP, et al. Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.,減少粘液運(yùn)輸 →,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氣道上皮細(xì)胞,增加粘液分泌,陽(yáng)離子蛋白(上皮細(xì)胞損傷),增加速激肽釋放,感覺(jué)神經(jīng)C纖維,平滑肌,支氣管收縮和增殖,血管,水腫,白三烯,嗜酸性粒細(xì)胞聚集,炎癥細(xì)胞(如肥大細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞),作用于呼吸道黏膜上皮，使粘液分泌增加，破壞纖毛削弱其活動(dòng)，使粘液的轉(zhuǎn)運(yùn)減慢，加上壞死

15、脫落的上皮細(xì)胞，形成活栓，部分或完全堵塞管腔，導(dǎo)致肺氣腫、肺不張、呼吸道阻力增加和通氣、灌注血流比例失調(diào)13,,作用于血管，使血漿成分外滲而引起黏膜水腫13,,作用于支氣管平滑肌，引起支氣管痙攣13,,白三烯的支氣管收縮效應(yīng)比組胺強(qiáng)1000倍*,17. Dahlén SE, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1983;80(6):1712-1716.,,LTC4,,LTD4,,LTE4,,組胺,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,一項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示17：,*以摩爾為單位。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)基礎(chǔ)研究，研究人員從實(shí)驗(yàn)室或供應(yīng)商獲得白三烯等炎癥介質(zhì)，從2名因支氣管癌而接受手術(shù)的哮喘患者中獲得肺組織（濕重約200g），這2名哮喘患者過(guò)敏性哮喘至少10年內(nèi)，并對(duì)白樺花粉過(guò)敏。研究旨在確定哮喘患者的肺部是否可以產(chǎn)生白三烯，并確定半胱氨酰白三烯（LTC4、LTD4、LTE4）對(duì)

17、過(guò)敏原誘導(dǎo)的支氣管收縮的作用。,白三烯是強(qiáng)效的促炎因子,LTC4 → LTD4 → LTE4,15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.,,CysLT受體,支氣管收縮、粘液分泌,炎癥反應(yīng),Th2免疫反應(yīng),氣道重塑/組織纖維化,CysLT1受體在多種炎癥細(xì)胞中表達(dá),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,中性粒細(xì)胞,單核細(xì)胞,巨噬細(xì)

18、胞,嗜堿性粒細(xì)胞,多能造血干細(xì)胞,T細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞,,,,,,,M-CSF、GM-CSF、IL-3,LTC4、LTD4、LTE4,肥大細(xì)胞,LTC4,LTD4,LTE4,,M-CSF,GM-CSF,IL-5,IL-3,GM-CSF,LTC4,LTD4,LTE4,,,,,,,14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007;357(18):1841-1854.18. F

19、igueroa DJ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(1):226-233.,白三烯增加嗜酸性粒細(xì)胞的移行、黏附、存活和活化,組織,血液,半胱氨酰白三烯可激發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞的多種功能,19. Rothenberg ME. N Engl J Med 1998;338(22):1592-1600.,Ref 8, P 1594, Fig 1,白三烯是強(qiáng)效的促炎因子,LTC4 → LTD4

20、→ LTE4,15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.,,CysLT受體,支氣管收縮、粘液分泌,炎癥反應(yīng),Th2免疫反應(yīng),氣道重塑/組織纖維化,白三烯與Th2應(yīng)答相互作用 - 放大炎癥反應(yīng),Th2細(xì)胞釋放的白介素(IL)-13上調(diào)LTD4的合成與CysLT1受體表達(dá)LTD4上調(diào)IL-13的合成及其受體的表達(dá)，并通過(guò)CysLT1受體信號(hào)傳導(dǎo)，影響免疫反

21、應(yīng)的啟動(dòng),14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007;357(18):1841-1854.15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.,白三烯是強(qiáng)效的促炎因子,LTC4 → LTD4 → LTE4,15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep

22、2008;8(4):367-373.,,CysLT受體,支氣管收縮、粘液分泌,炎癥反應(yīng),Th2免疫反應(yīng),氣道重塑/組織纖維化,白三烯對(duì)氣道重塑的影響,在LTD4、LTE4作用下，氣道上皮細(xì)胞表達(dá)粘蛋白、層粘連蛋白β2亞基的水平上調(diào)，引起氣道收縮，減少氣道順應(yīng)性，引起氣道重塑，加重哮喘病理改變20,21一項(xiàng)體外試驗(yàn)顯示21,a：,20. 韋歡, 歐維琳. 醫(yī)藥前沿 2012,2(17):341-343.21. Altraja S, e

23、t al. Respir Res. 2008;9:44.,研究設(shè)計(jì)：a. 一項(xiàng)體外試驗(yàn)，旨在探討半胱氨酰白三烯對(duì)氣道上皮細(xì)胞中粘蛋白（Tn）、層粘連蛋白（Ln）β2亞基合成的影響，并闡明白三烯受體對(duì)這種效應(yīng)的作用。研究人員使用LTD4和LTE4刺激BEAS-2B人氣道上皮細(xì)胞，并使用免疫細(xì)胞化學(xué)、免疫印跡法、流式細(xì)胞術(shù)和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）評(píng)估。此外，研究人員使用孟魯司特或BAY u9773阻斷白三烯受體。,**,**,

24、*,*,**,與對(duì)照組相比，*P<0.01，**P<0.001,白三烯在炎癥反應(yīng)中廣泛的生物學(xué)作用,14. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. N Engl J Med 2007;357(18):1841-1854.,白三烯是哮喘氣道炎癥的重要介質(zhì)，參與哮喘發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程20,收縮氣道平滑肌、增加血管通透性、促進(jìn)粘液分泌13促進(jìn)炎性細(xì)胞的募集，引起炎癥反應(yīng)13；與其他炎癥介質(zhì)相互作用，導(dǎo)

25、致炎癥的持續(xù)存在和繼續(xù)發(fā)展22影響免疫反應(yīng)15引起氣道重塑，加重哮喘病理改變20,13. 陳強(qiáng)等.實(shí)用兒科臨床雜志 2008,23(16):1284-1286.15. Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373.20. 韋歡, 歐維琳. 醫(yī)藥前沿 2012,2(17):341-343.22. Peters-Golden M, Sampson AP. J

26、Allergy Clin Immunol 2003;111(1 Suppl):S37-S42.,白三烯是哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì),激素是否能夠有效抑制白三烯的形成？,胞膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,環(huán)氧化酶,前列腺素,LTA4,LTC4合成酶,,PGE2PGD2PGF2PGI2,,,,LTA4 水解酶,,5-LO FLAP,3. Spector SL. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75(6 Pt

27、 1):463-470, 473; quiz 473-474.,糖皮質(zhì)激素,,?,血栓素,,血栓合成酶,,LTB4,LTC4,,LTD4,LTE4,,*,*LTC4被特異的跨膜轉(zhuǎn)移蛋白移到細(xì)胞外，再被γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分別代謝為L(zhǎng)TD4和LTE4。5-LO = 5-脂氧合酶，F(xiàn)LAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯,口服激素治療難以有效抑制哮喘患者氣道中的白三烯,0,,,,,,,,,,,LT

28、C4,,10,20,30,40,50,60,70,80,,(n=14),LTE4,治療前,支氣管肺泡灌洗液中含量 (pg/ml),23. Dworski R, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.,一項(xiàng)納入14名過(guò)敏性哮喘患者的研究顯示23：,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)研究共納入14名過(guò)敏性哮喘患者，患者在入組前2個(gè)月內(nèi)未接受類固醇或色甘酸鈉治療，僅在需要時(shí)使用β受體激動(dòng)劑。患者接受過(guò)

29、敏原干預(yù)至少2周后，接受口服強(qiáng)的松9天減量治療（60mg治療3天，40mg治療3天，20mg治療3天）或口服強(qiáng)的松60mg/天的7天治療，在基線和激素治療后，搜集1個(gè)肺的支氣管肺泡灌洗液，過(guò)敏原支氣管鏡灌注5分鐘后，搜集另一個(gè)肺的支氣管肺泡灌洗液，比較基線以及接受治療后過(guò)敏原支氣管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在評(píng)估激素對(duì)花生四烯酸通路的影響。,強(qiáng)的松治療后,治療前,強(qiáng)的松治療后,強(qiáng)的松的劑量為20-60mg/日,口服激素治療難以有效

30、抑制哮喘患者尿白三烯,過(guò)敏原灌注前,過(guò)敏原灌注后,,,對(duì)照組強(qiáng)的松(20-60mg/日)組,*與過(guò)敏原灌注前相比，P<0.05,23. Dworski R, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.,,,尿LTE4 (ng/mg肌酐),,0.30,,,,,,,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0,(n=9),一項(xiàng)納入14名過(guò)敏性哮喘患者的研究顯示23：,

31、,ICS治療難以有效抑制哮喘患者的尿白三烯水平,18.7,,P=NS,一項(xiàng)納入11名過(guò)敏性哮喘患者的研究顯示24：,24. O‘ Shaughnessy KM, et al. Am Rev Respir Dis 1993;147:1472-1476.,ICS = 吸入性糖皮質(zhì)激素研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究，共納入11名輕度過(guò)敏性哮喘患者，研究由2個(gè)為期14天的治療期組成，2個(gè)治療期期間有為期21天的洗脫期。在每個(gè)治療期中，患者

32、隨機(jī)接受每日2次，每次2噴ICS或安慰劑治療14天，在服用完最后一劑藥物后1小時(shí)，進(jìn)行支氣管過(guò)敏原激發(fā)。4小時(shí)后收集尿液以測(cè)定LTE4含量，第1次過(guò)敏原激發(fā)后6小時(shí)進(jìn)行第2次激發(fā)。研究主要評(píng)估吸入性糖皮質(zhì)激素對(duì)變應(yīng)原誘發(fā)的支氣管狹窄、氣道高反應(yīng)性和尿LTE4的影響。,氟替卡松1000μg/日,安慰劑,,,尿LTE4 (ng/mg肌酐),,20,,,,,,16,12,8,4,0,(n=11),18.4,0,,,,,,,,,,,10,20,

33、30,40,50,60,70,80,,呼出氣冷凝液中白三烯含量 (pg/ml),ICS治療難以有效抑制哮喘兒童的白三烯水平,不使用ICS(n=11),不使用ICS(n=11),低劑量ICS(n=13),高劑量ICS(n=13),正常,哮喘,輕度間歇,輕度持續(xù),中重度持續(xù),P<0.05,P<0.01,P=0.01,25. Csoma Z, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;1

34、66(10):1345-1349.,低劑量ICS：布地奈德0.2-0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.1-0.2mg/日；高劑量ICS：布地奈德>0.4mg/日或丙酸氟替卡松>0.2mg/日。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，旨在探討通過(guò)哮喘患兒的呼出氣冷凝液檢測(cè)白三烯的可能性和激素對(duì)白三烯的作用。研究共納入48名7-14歲的兒童，包括11名健康兒童、11名輕度間歇性哮喘患兒、13名輕度持續(xù)性哮喘患兒和13名中至重度持續(xù)性哮喘患兒。輕

35、度間歇性哮喘患兒的癥狀少于每周1次，僅在需要時(shí)使用β2受體激動(dòng)劑；輕度持續(xù)性哮喘患兒接受ICS（布地奈德0.2-0.4mg/日或丙酸氟替卡松0.1-0.2mg/日）治療；中至重度持續(xù)性哮喘患兒接受高劑量ICS（布地奈德>0.4mg/日或丙酸氟替卡松>0.2mg/日），部分患者的激素劑量≥布地奈德1mg/日或丙酸氟替卡松0.5mg/日?；颊邲](méi)有接受白三烯受體拮抗劑治療。測(cè)量參數(shù)包括肺功能、呼出氣中NO水平、呼出氣冷凝液中白三烯

36、水平。,一項(xiàng)納入11名過(guò)敏性哮喘患者的研究顯示25：,盡管使用激素，嗜酸性粒細(xì)胞水平仍然較高,26. Louis R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):9-16.,嗜酸性粒細(xì)胞 (103/g),對(duì)照組 低劑量ICS 高劑量ICS OCS OCS ± ICS

37、 (n=10) (n=15) (n=10) (n=7) 輕至中度哮喘 重度哮喘,20,000,10,00

38、0,1,000,100,10,1,P<0.01,P<0.01,P<0.001,P<0.001,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ICS = 吸入性糖皮質(zhì)激素；OCS = 口服糖皮質(zhì)激素研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)研究共納入74名哮喘患者和22名健康非特應(yīng)性受試者，其中2名間歇性哮喘患者、25名輕至中度哮喘患者和15名重度哮喘患者接受常規(guī)劑量IC

39、S（200~3000μg/日）治療，4名中度和7名重度哮喘患者接受口服強(qiáng)的松（4-45mg/日）治療，13名輕至中度和14名重度哮喘患者接受常規(guī)LABA治療。研究旨在確立氣道炎癥與哮喘疾病活動(dòng)度之間的關(guān)系。,一項(xiàng)納入74名哮喘患者和22名健康非特應(yīng)性受試者的研究顯示26：,主要內(nèi)容,白三烯是哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)白三烯的生物合成白三烯是強(qiáng)效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用孟魯司特用于兒童哮喘療效的臨床研究哮喘控制劑長(zhǎng)期應(yīng)用的

40、耐受性考慮激素對(duì)兒童生長(zhǎng)速率的影響孟魯司特不影響兒童生長(zhǎng)速率激素抵抗的機(jī)制國(guó)內(nèi)外指南中白三烯受體拮抗劑的推薦地位,LTRA為輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑,中國(guó)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008)》指出27： 白三烯調(diào)節(jié)劑能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和支氣管痙攣LTRA可單獨(dú)應(yīng)用于輕度持續(xù)哮喘的治療，尤其適用于無(wú)法應(yīng)用或不愿使用ICS、或伴過(guò)敏性鼻炎的患兒,LT

41、RA = 白三烯受體拮抗劑,27. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2008,46(10):745-753.,孟魯司特單藥治療顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒的發(fā)作頻率,PREVIA研究,孟魯司特組(n=265),安慰劑組(n=257),P≤0.001,,32%,一項(xiàng)納入549名間歇性哮喘患者的研究顯示28：,28. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;1

42、71(4):315-322.,研究設(shè)計(jì)：PREVIA研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的平行分組研究，共納入549名2-5歲間歇性哮喘患兒，隨機(jī)接受孟魯司特4mg qd（n=278）或安慰劑（n=271）治療12個(gè)月，治療期間不允許使用其他預(yù)防性治療。主要研究終點(diǎn)為哮喘急性發(fā)作次數(shù)（定義為任意連續(xù)3天出現(xiàn)日間癥狀和每天至少使用2次β受體激動(dòng)劑治療，或至少1天的口服/吸入糖皮質(zhì)激素急救或因哮喘而住院）。次要研究終點(diǎn)包括口服和吸入糖皮質(zhì)激素的療程

43、，哮喘持續(xù)發(fā)作時(shí)間，無(wú)哮喘天數(shù)比例，哮喘惡化嚴(yán)重程度，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，哮喘發(fā)作患者比例，第一次哮喘發(fā)作時(shí)間和哮喘相關(guān)藥物使用。,孟魯司特單藥治療顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒因急性發(fā)作使用ICS達(dá)39.8%,P<0.024,P<0.027,P<0.368,一項(xiàng)納入549名間歇性哮喘患者的研究顯示28：,PREVIA研究,28. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Me

44、d 2005;171(4):315-322.29. Online data supplement (Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):315-322.),沒(méi)有哮喘的一天定義為沒(méi)有日間和夜間癥狀，不使用β受體激動(dòng)劑、口服糖皮質(zhì)激素或吸入性糖皮質(zhì)激素，不利用哮喘相關(guān)醫(yī)療資源的一天。29哮喘急性發(fā)作時(shí)允許使用糖皮質(zhì)激素，一個(gè)療程定義為3天口服糖皮質(zhì)激素或3-1

45、4天吸入性糖皮質(zhì)激素治療。29,孟魯司特單藥治療顯著減少2-5歲間歇性哮喘患兒哮喘急性發(fā)作,一項(xiàng)納入549名間歇性哮喘患者的研究顯示28：,PREVIA研究,28. Bisgaard H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):315-322.,調(diào)整季節(jié)的影響后，與安慰劑相比，孟魯司特顯著減少哮喘發(fā)作(P<0.017)孟魯司特治療和季節(jié)的相互作用無(wú)顯著性，提示治療作用全年一致

46、,月份 (按北半球標(biāo)準(zhǔn)),孟魯司特單藥治療12周顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒癥狀,*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.05,*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.05,30. 董文芳等. 中國(guó)循征兒科雜志 2011,6(4):245-249.,日間癥狀評(píng)分包括咳嗽、喘息、呼吸困難和活動(dòng)受限，各個(gè)癥狀從輕至重分為0~5分6個(gè)等級(jí)。夜間癥狀評(píng)分包括咳嗽、夜間覺(jué)醒次數(shù)，癥狀

47、從輕至重分為0~4分5個(gè)等級(jí)。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入131名5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒，研究旨在評(píng)估孟魯司特單藥治療5-14歲輕度持續(xù)哮喘患兒的療效和安全性。2周安慰劑洗脫期后，患者隨機(jī)接受安慰劑（n=42）或孟魯司特5mg（n=89）治療12周。記錄患兒日間及夜間哮喘癥狀評(píng)分，PEF值，每周短效β2受體激動(dòng)劑的使用頻率，因哮喘急性加重而需計(jì)劃外急診或住院的次數(shù)以及不良反應(yīng)。,一項(xiàng)納入131名輕度持續(xù)性哮喘患

48、者的研究顯示30：,孟魯司特單藥治療12周顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒的肺功能,*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.05,30. 董文芳等. 中國(guó)循征兒科雜志 2011,6(4):245-249.,PEF = 最大呼氣峰流速,一項(xiàng)納入131名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示30：,孟魯司特單藥治療12周顯著改善5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒的肺功能,P<0.05,P<0.05,30. 董文

49、芳等. 中國(guó)循征兒科雜志 2011,6(4):245-249.,FEV1 = 第一妙用力呼氣量，F(xiàn)EF 25%~75% = 呼氣峰流速占用力肺活量的25%~75%,一項(xiàng)納入131名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示30：,孟魯司特單藥治療12周，顯著減少5-14歲輕度持續(xù)性哮喘患兒SABA的使用次數(shù),*與基線相比，P<0.05?與安慰劑組相比，P<0.05,30. 董文芳等. 中國(guó)循征兒科雜志 2011,6(4):245-24

50、9.,一項(xiàng)納入131名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示30：,SABA = 短效β2受體激動(dòng)劑,孟魯司特單藥治療輕度持續(xù)性哮喘，哮喘無(wú)急救天數(shù)不亞于氟替卡松,孟魯司特5mg/日 (n=482),氟替卡松200μg/日(n=484),31. Garcia Garcia ML, et al. Pediatrics 2005;116(2):360-369.,研究設(shè)計(jì)：MOSAIC研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、非劣性研究，共納入994名6-14

51、歲輕度持續(xù)性哮喘患兒，隨機(jī)接受孟魯司特5mg qd（n=495）或吸入氟替卡松100μg bid（n=499）治療12個(gè)月。主要研究終點(diǎn)為治療期間哮喘無(wú)急救天的比例。,MOSAIC研究,一項(xiàng)納入994名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示31：,P=NS,主要內(nèi)容,白三烯是哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)白三烯的生物合成白三烯是強(qiáng)效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用孟魯司特用于兒童哮喘療效的臨床研究哮喘控制劑長(zhǎng)期應(yīng)用的耐受性考慮激素對(duì)兒童生長(zhǎng)

52、速率的影響孟魯司特不影響兒童生長(zhǎng)速率激素抵抗的機(jī)制國(guó)內(nèi)外指南中白三烯受體拮抗劑的推薦地位,糖皮質(zhì)激素可直接抑制生長(zhǎng)板和結(jié)締組織膠原合成，從而影響哮喘患兒生長(zhǎng)速率,32. Pedersen S. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(4):521-535.33. Allen DB. Acta Paediatr 1998;87(2):123-129.,肝臟,生長(zhǎng)板,外源性糖皮質(zhì)激素,結(jié)締組織 (膠原合

53、成),腎上腺 (性激素分泌↓),中斷,IGF-1循環(huán),自分泌IGF-1,+,+,+,+,-,-,+,+,-,-,-,(GH受體的表達(dá)與結(jié)合↓),(IGF-1活性↓),“+”代表刺激作用“-”代表抑制作用,下丘腦,脈動(dòng)性GH分泌,垂體,糖皮質(zhì)激素可直接作用于骨細(xì)胞，增加骨細(xì)胞凋亡，從而增加骨壞死、骨折風(fēng)險(xiǎn),34. Weinstein RS. Glucocorticoid-induced bone disease. N Engl J Me

54、d 2011;365(1):62-70.,糖皮質(zhì)激素(過(guò)量),破骨細(xì)胞,破骨細(xì)胞形成降低早期一過(guò)性增加：破骨細(xì)胞存活率松質(zhì)骨破骨細(xì)胞骨重吸收作用,成骨細(xì)胞形成降低細(xì)胞凋亡率增加早期持續(xù)性降低：松質(zhì)骨成骨細(xì)胞合成能力骨形成,成骨細(xì)胞,骨細(xì)胞,凋亡率增加,小管循環(huán)降低,骨質(zhì)降低,骨折,股骨頭壞死,棕色的細(xì)胞表示凋亡的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。骨細(xì)胞凋亡破壞了骨陷窩小管的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。,激素可抑制成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的形成,*即地塞米

55、松濃度為0。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)體外試驗(yàn)，在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中，探討糖皮質(zhì)激素刺激cAMP釋放的機(jī)制。研究人員從肽鼠（20天）的顱骨中獲得骨細(xì)胞，使用膠原酶順序消化法分別獲得成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，然后進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)以及一系列分析。,35. Chen TL, Feldman D. J Clin Invest 1979;63(4):750-758.,,,一項(xiàng)體外試驗(yàn)顯示35：,低劑量的糖皮質(zhì)激素也可能減慢生長(zhǎng)速率,36. Crowley S, e

56、t al. J Pediatr 1995;126(2):297-303.,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)縱向研究，旨在探討哮喘和吸入性糖皮質(zhì)激素治療對(duì)青春期前兒童的生長(zhǎng)、線性生長(zhǎng)速率、生長(zhǎng)激素軸的影響。研究共納入56名4.4-11.7歲的哮喘患兒，分別進(jìn)入以下四組：非激素治療組（n=13）、布地奈德組（平均劑量762μg/m2/日，n=19）、倍氯米松組（平均劑量560μg/m2/日，n=20）和強(qiáng)的松組（n=4），觀察時(shí)間為12個(gè)月。研究人員每3個(gè)月

57、測(cè)量一次患兒的身高、體重、皮褶厚度和肺功能，半年測(cè)量一次24小時(shí)血漿生長(zhǎng)激素濃度和胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平，于研究開(kāi)始和結(jié)束時(shí)測(cè)量骨齡。,一項(xiàng)納入56名哮喘患者的研究顯示36：,,,非激素組(n=13),布地奈德組(n=19),倍氯米松組(n=20),強(qiáng)的松組(n=4),,,,,,,,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,,生長(zhǎng)速率標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分 (SDS),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

58、,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.03,-0.20,-1.04,-1.58,-0.8SDS生長(zhǎng)遲緩的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),,出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩的患兒布地奈德劑量：1555μg/m2/日 (n=1)985μg/m2/日 (n=1)630μg/m2/日 (n=1)565μg/m2/日 (n=1),出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩的患兒倍氯米松劑量：1000μg/m2/日 (n=1)655μg/m2/日 (n=7)355μg/m2/日 (n=1)310

59、μg/m2/日 (n=1),孟魯司特不影響兒童生長(zhǎng)速率,P=NS {,} P<0.001,一項(xiàng)納入360名輕度持續(xù)性哮喘患者的研究顯示37：,研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)兩個(gè)階段、包括16周單盲、安慰劑導(dǎo)入期和56周雙盲治療期的研究，共納入360名6-9歲輕度持續(xù)性哮喘兒童，隨機(jī)接受孟魯司特5 mg每日一次、吸入倍氯米松200 μg每日2次或安慰劑治療。研究的主要終點(diǎn)是線性生長(zhǎng)率。,37. Becker AB, et al. Ann Aller

60、gy Asthma Immunol 2006;96:800-807.,糖皮質(zhì)激素抵抗的機(jī)制,多種不同的分子機(jī)制導(dǎo)致了糖皮質(zhì)激素抗炎作用的減弱這些分子機(jī)制包括：家族性激素耐藥糖皮質(zhì)激素受體的磷酸化使核轉(zhuǎn)錄降低：如IL-2+IL-4、IL-13或巨噬細(xì)胞移行抑制因子(MIF)引起p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活，炎性細(xì)胞因子引起c-jun氨基末端激酶(JNK)激活，微生物超抗原引起細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)激活糖皮質(zhì)激素受

61、體的亞硝基化(NO含量增加)、泛素化，從而降解糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素受體β表達(dá)的增加，這種受體與糖皮質(zhì)激素結(jié)合，可能抑制糖皮質(zhì)激素的抗炎作用致炎轉(zhuǎn)錄因子的增加，包括激活蛋白-1、JNK等組蛋白乙酰化存在缺陷：氧化應(yīng)激作用、磷酸肌醇-3激酶激活增加P糖蛋白增加：增加激素外排,38. Barnes PJ. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;120(2-3):76-85.,主要內(nèi)容,白三烯是哮喘的關(guān)鍵炎

62、癥介質(zhì)白三烯的生物合成白三烯是強(qiáng)效的促炎因子激素難以有效抑制白三烯的作用孟魯司特用于兒童哮喘療效的臨床研究哮喘控制劑長(zhǎng)期應(yīng)用的耐受性考慮激素對(duì)兒童生長(zhǎng)速率的影響孟魯司特不影響兒童生長(zhǎng)速率激素抵抗的機(jī)制國(guó)內(nèi)外指南中白三烯受體拮抗劑的推薦地位,中國(guó)《兒童支氣管哮喘防治指南 (2008)》對(duì)LTRA的介紹27,新的非激素類抗炎藥，能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加，氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和支

63、氣管痙攣LTRA可單獨(dú)應(yīng)用于輕度持續(xù)哮喘的治療，尤其適用于無(wú)法應(yīng)用或不愿使用ICS、或伴過(guò)敏性鼻炎的患兒　有證據(jù)表明LTRA可減少2-5歲間歇性哮喘患兒的病毒誘發(fā)性喘息發(fā)作LTRA可部分預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性支氣管痙攣與ICS聯(lián)合治療中重度持續(xù)性哮喘患兒，可減少糖皮質(zhì)激素的劑量，并提高ICS的療效,27. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2008,46(10):745-753.,EAACI/AAAAI - PRACTALL

64、兒科共識(shí)報(bào)告(2008)指出39：LTRA為輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑,*若患者合并鼻炎，LTRA治療可能特別有效**檢查患者的依從性，避免過(guò)敏原，重新評(píng)估診斷結(jié)果***檢查患者的依從性，考慮向?qū)＜易稍?對(duì)2歲以上的哮喘患兒預(yù)防性治療的方案,39. Bacharier LB, et al. Allergy 2008;63(1):5–34.,EAACI/AAAAI-PRACTALL兒科共識(shí)報(bào)告(2008)對(duì)LTRA的推薦39,持續(xù)性哮

65、喘的一線控制劑有證據(jù)支持LTRA用于兒童輕度哮喘的初始治療，年齡10歲以下和高尿白三烯水平均提示治療反應(yīng)較好適用于不能或不愿使用ICS的兒童，如果患者合并鼻炎，尤其有益與ICS作用機(jī)制不同，具有互補(bǔ)作用，因此聯(lián)合治療同樣有效建議病毒誘發(fā)性喘息的低齡兒童使用6個(gè)月齡*患兒使用也有獲益,39. Bacharier LB, et al. Allergy 2008;63(1):5–34.,*順爾寧® (孟魯司特鈉)中國(guó)說(shuō)明書(shū)

66、適應(yīng)癥：最小可用于1歲哮喘患兒。,ICON兒科哮喘國(guó)際共識(shí)(2012)中LTRA的治療地位,1. Papadopoulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997.,ICON兒科哮喘國(guó)際共識(shí)(2012)對(duì)LTRA的推薦,有效改善各年齡段哮喘患者的癥狀和肺功能，并可預(yù)防哮喘發(fā)作孟魯司特在全球應(yīng)用最為廣泛在運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘中孟魯司特尤其有效，可能優(yōu)于其他治療孟魯司特不良反應(yīng)少,1. Papadop

67、oulos NG, et al. Allergy. 2012;67(8):976-997.,總結(jié),白三烯是哮喘的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，而激素治療難以有效抑制白三烯的作用國(guó)內(nèi)外指南一致推薦，白三烯受體拮抗劑為兒童輕度持續(xù)性哮喘一線控制劑顯著改善哮喘日夜間癥狀，無(wú)急救天數(shù)不亞于氟替卡松孟魯司特具有良好耐受性，不影響兒童的生長(zhǎng)速率,aIMS Health, MIDAS Prescribing Insights, MAT December 201

68、1, IMS Health Incorporated. All rights reserved.b3rd party analysis of IMS data including ages 6 months to 18 years. IMS Midas Sales, IMS National Disease and Therapeutic Index (NDTI) and Thomson Reuters MedStat, IMS da

69、ta accessed June 2011. All rights reserved.,順爾寧® (孟魯司特鈉)簡(jiǎn)明處方資料,[通用名稱] 孟魯司特鈉顆粒；孟魯司特鈉咀嚼片[適應(yīng)癥] 適用于1歲至14歲兒童哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過(guò)敏性鼻炎引起的癥狀(2歲至14歲兒童的季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和常年性過(guò)敏性鼻炎)。[規(guī)格]顆

70、粒劑：0.5g:4mg (以孟魯司特計(jì))。咀嚼片劑：5mg，4mg (以孟魯司特計(jì))。[用法用量] 顆粒劑：1歲至2歲兒童哮喘患者以及2歲至5歲兒童哮喘和/或過(guò)敏性鼻炎患者，每日一次，每次一袋。咀嚼片：2至5歲哮喘和/或過(guò)敏性鼻炎兒童患者，每日一次，每次一片(4mg)；6至14歲哮喘和/或過(guò)敏性鼻炎兒童患者，每日一次，每次一片(5mg)。[不良反應(yīng)] 本品一般耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應(yīng)發(fā)