急性腦梗塞靜脈溶栓治療的研究

1、急性腦梗塞靜脈溶栓治療的研究,,,急性腦血管病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，給人類和社會(huì)造成了十分巨大的危害。在我國(guó)，急性腦血管病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的36.35%，其中缺血性中風(fēng)發(fā)病率占60—80%。是中老年人最重要的致殘和死亡原因。因此，長(zhǎng)久以來(lái)對(duì)腦卒中的治療和預(yù)防是醫(yī)藥界尤其是神經(jīng)科學(xué)界的重大科研內(nèi)容，也被列為歷年來(lái)的國(guó)家攻關(guān)課題項(xiàng)目。,急性腦血管病治療現(xiàn)況,急性腦血管病治療現(xiàn)況（續(xù)）,長(zhǎng)期以來(lái)，人類一直在探索治療急性腦梗塞的有效方

2、法，我國(guó)在20世紀(jì)60年代已開始應(yīng)用靜脈溶栓治療急性腦梗死，但由于適應(yīng)癥及劑量掌握不夠嚴(yán)格，導(dǎo)致出血的發(fā)生率過(guò)高而停止應(yīng)用。從20世紀(jì)80年代開始，由于心肌梗死應(yīng)用溶栓治療取得顯著成績(jī)后，國(guó)際上又重新重視靜脈溶栓治療急性腦梗死的積極作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，如閉塞血管能及時(shí)開通則可減少梗死灶體積，且能增加半暗帶的神經(jīng)細(xì)胞的存活率（1-2）。,急性腦血管病治療現(xiàn)況（續(xù)）,溶栓治療是當(dāng)今急性腦梗死的一個(gè)最主要研究課題，約80-90%急性腦梗死是血

3、栓堵塞腦動(dòng)脈所致，而溶解血栓可特異性地逆轉(zhuǎn)此病理過(guò)程。溶栓治療急性腦梗死的目的就是在缺血腦組織出現(xiàn)壞死之前，溶解血栓，再通閉塞的腦血管，及時(shí)恢復(fù)缺血腦組織的供血，從而挽救缺血腦組織，減少或避免腦功能的缺損。,腦的正常血供和氧代謝及病理生理,腦是全身需氧、需血最多的器官。腦的重量占體重的2%，但腦的耗氧量是全身耗氧量的10%，腦血流（CBF）正常的為55ml/100g·min，占全身血流量15%。腦的耗氧量為156umol/10

4、0g·min由于腦細(xì)胞的需血和氧量特別大，所以腦組織的代謝特別旺盛，但是腦組織對(duì)缺血缺氧的耐受性特別差，CBF一旦發(fā)生障礙，很快就會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能異常；缺血達(dá)到一定程度后，局部腦細(xì)胞發(fā)生缺血壞死，而周邊半暗帶區(qū)對(duì)缺血的耐受時(shí)間較長(zhǎng)，因此溶栓治療的主要目的是挽救那些尚未壞死的缺血周邊半暗帶區(qū)腦組織。 在人類，完全中斷腦供血6秒鐘，出現(xiàn)意識(shí)喪失。心臟停搏10秒鐘，自發(fā)腦電活動(dòng)消失，5分鐘即開始產(chǎn)生永久性的腦細(xì)胞損害。缺血

5、10-20分鐘，產(chǎn)生嚴(yán)重的廣泛的選擇性神經(jīng)元壞死；缺血1-2小時(shí)出現(xiàn)局灶性腦梗死。,腦組織缺血缺氧后的病理生理演變過(guò)程的2個(gè)階段,第一階段“突觸傳遞衰竭”。CBF閾值為（18±2）ml/100g·min，此時(shí)腦自發(fā)電活動(dòng)和誘發(fā)電位均消失，產(chǎn)生持續(xù)性意識(shí)喪失。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雖然腦組織血氧供應(yīng)水平較低，但并沒(méi)有達(dá)到致死的血氧水平。因此，若能在3~6h內(nèi)獲得再灌注，大部分神經(jīng)元可獲修復(fù)，腦損害是可逆的。 第二

6、階段“膜泵衰竭”。腦細(xì)胞的生存取決于細(xì)胞內(nèi)外離子平衡→依靠膜泵功能維持，腦細(xì)胞內(nèi)外離子平衡破壞，出現(xiàn)腦細(xì)胞水腫、壞死等一系列不可逆的損害，故常危及患者生命。,急性腦梗死的溶栓治療時(shí)間窗,缺血性腦卒中可進(jìn)行有效治療的時(shí)間稱為治療時(shí)間窗。溶栓治療是唯一能迅速使閉塞血管再通的治療方法，關(guān)鍵在于時(shí)間窗。90年代根據(jù)動(dòng)物模型對(duì)缺血半暗帶的病理形態(tài)，圖像分析不同時(shí)間中心壞死區(qū)和半暗帶不同改變，提出缺血治療時(shí)間窗為1-3小時(shí)。根據(jù)文獻(xiàn)記載，時(shí)間窗一般

7、控制在3h或6h之內(nèi)，如超過(guò)12h，即使頭顱CT完全正常也不宜推薦應(yīng)用溶栓治療（3）。有許多因素可以影響急性腦梗死的溶栓治療時(shí)間窗。不同個(gè)體的溶栓治療時(shí)間窗存在較大的個(gè)體差異。根據(jù)所有研究資料來(lái)看，急性腦梗死發(fā)病3小時(shí)內(nèi)絕大多數(shù)患者采用溶栓治療是有效的；發(fā)病3-6小時(shí)大部分溶栓治療可能有效；發(fā)病6-12h小部分溶栓治療也可能有效。1994年以后歐美國(guó)家開展了數(shù)個(gè)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究（4.。5），提倡超早期溶栓時(shí)

8、間＜6h。近來(lái)我國(guó)參考了國(guó)外多中心的研究結(jié)果，嚴(yán)格控制了適應(yīng)癥，時(shí)間窗，做為國(guó)家級(jí)“九五”攻關(guān)課題，對(duì)511例急性腦梗塞6h內(nèi)靜脈溶栓是較安全有效的（6）。,對(duì)急性進(jìn)展性卒中溶栓時(shí)間的觀點(diǎn),Baron在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明可逆性腦缺血轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡嫘裕X梗塞在時(shí)間上是個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，而不是時(shí)間內(nèi)的固定現(xiàn)象。梗塞容積常常在閉塞后24h以前甚至更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的仍未達(dá)到高峰（7）。急性進(jìn)展型腦梗死多有血流變指標(biāo)異常；血黏度高，血小板黏附性強(qiáng)，纖維蛋白原升高

9、及血管內(nèi)皮損傷等易于血栓形成條件。其主要發(fā)病機(jī)制是血栓的擴(kuò)延和形成（8）。而尿激酶能直接使纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，起到纖維蛋白降解，血栓或（和）栓子的溶解作用，并具有降低血黏度，降低血小板黏附性，降低纖維蛋白原，改善血流速度，改善微循環(huán)的作用。多數(shù)人主張6h以內(nèi)溶栓可以最大限度減少梗死灶出血及避免再灌注損傷。也有人認(rèn)為24h以內(nèi)小劑量溶栓治療亦有效，安全，特別適用于急性進(jìn)展型腦梗死，仍可達(dá)到縮小梗死灶，減輕腦水腫，改善神經(jīng)功能的效果（9）。

10、在卒中后24h內(nèi)，許多病人存在可逆的缺血半暗帶，而決定時(shí)間窗的關(guān)鍵因素是側(cè)支循環(huán)（10）。,對(duì)急性進(jìn)展性卒中溶栓時(shí)間的觀點(diǎn)（續(xù)）,綜上所述，嚴(yán)格把握溶栓適應(yīng)癥，控制血壓非常重要，一般控制在180/100mmHg以下，時(shí)間在發(fā)病6h以內(nèi)進(jìn)行溶栓治療。但對(duì)進(jìn)展性腦卒中和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦卒中，溶栓治療的時(shí)間可以放寬。但是療效和風(fēng)險(xiǎn)共存，對(duì)于溶栓治療應(yīng)采取慎重的態(tài)度。并注意溶栓治療相關(guān)個(gè)體化的問(wèn)題，如時(shí)間窗的個(gè)體化，劑量的個(gè)體化，梗塞病理變化的

11、個(gè)體化等，采取相關(guān)的個(gè)體化治療，爭(zhēng)取更好的溶栓效果。但對(duì)于低血壓，低灌注性偏癱不要溶栓。 治療時(shí)間越早，效果越好，“時(shí)間就是生命，時(shí)間就是大腦”，從國(guó)內(nèi)眾多報(bào)導(dǎo)來(lái)看，溶栓治療時(shí)間窗各家報(bào)道不一，在發(fā)病6、12、24、72h不等，仍給予不同劑量的溶栓治療，從療效來(lái)看多數(shù)是滿意的。,對(duì)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)血栓的溶栓時(shí)間 窗的觀點(diǎn),椎基底動(dòng)脈缺血性卒中占腦卒中的20%，死亡率達(dá)90%。由于椎基底動(dòng)脈缺血性卒中預(yù)后

12、差，其首選治療方法仍難以確定，針對(duì)椎一基底動(dòng)脈缺血性卒中設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)很少，僅限于動(dòng)脈溶栓，且操作過(guò)程復(fù)雜，即使血管再通后仍有50%的死亡率。Russel認(rèn)為動(dòng)脈、靜脈用藥，兩者無(wú)明顯差別。Davis等用靜脈溶栓治療基底動(dòng)脈梗塞12例，再通率77%。與國(guó)內(nèi)報(bào)導(dǎo)結(jié)果相似，在椎基底動(dòng)脈溶栓中發(fā)現(xiàn)，基底動(dòng)脈尖型再通率高，而基底動(dòng)脈中部、尾部，結(jié)合部則低。意識(shí)障礙越輕，溶栓效果越好，而治療的成功常取決于缺血的時(shí)間，有人提出對(duì)推基底動(dòng)脈的血栓溶栓

13、的時(shí)間可以延長(zhǎng)至24h。,對(duì)急性腦梗塞晚期溶栓的觀點(diǎn),但限于目前的條件，很難做到全部患者在6小時(shí)內(nèi)用藥國(guó)外僅占15%（18）。河北張東素報(bào)道對(duì)80例急性腦梗塞患者進(jìn)行了晚期溶栓治療，對(duì)40例發(fā)病在12~24h的急性腦梗塞采用小劑量尿激酶30~40萬(wàn)U溶栓治療取得了明顯的療效，特別是一周以內(nèi)的療效顯著，總顯效率達(dá)88.8%（11），與相關(guān)報(bào)道一致。（12~13） 所以在嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥的前提下，急性腦梗塞（和進(jìn)展型卒中）溶栓治療的時(shí)間窗可以

14、適當(dāng)放寬，通過(guò)改善血流和建立側(cè)支循環(huán)，挽救缺血半暗帶，一般掌握對(duì)進(jìn)展性卒中，溶栓時(shí)間可以延長(zhǎng)至12h左右。,對(duì)急性腦梗塞晚期溶栓的觀點(diǎn)(續(xù)）,時(shí)間窗應(yīng)根據(jù)：①臨床病情：若臨床癥狀體征來(lái)的快而且重，治療時(shí)間窗短（6h之內(nèi)）。而相對(duì)輕，進(jìn)展快，（進(jìn)展性卒中）時(shí)間延長(zhǎng)至12h。②梗死類型：栓塞如果在大腦中動(dòng)脈主干、栓子大，治療時(shí)間3-4h，栓子小，而且閉塞不完全，治療時(shí)間可延長(zhǎng)。③側(cè)支循環(huán)建立：如大腦中動(dòng)脈深穿支閉塞，因是終末動(dòng)脈，側(cè)支循環(huán)差

15、，治療時(shí)間短，如大腦中動(dòng)脈M2M3段閉塞，由于大腦皮層側(cè)支循環(huán)好，治療時(shí)間可以超過(guò)6h。如果血管照影顯示血管已通，但肢體功能還沒(méi)恢復(fù)，常常是穿通動(dòng)脈的栓塞；相反，血管未通，肢體功能已恢復(fù)，說(shuō)明側(cè)支循環(huán)已建立，或是責(zé)任血管沒(méi)受累，根據(jù)偏癱來(lái)確定動(dòng)脈通與不通是不科學(xué)的。,溶栓藥物及劑量,目前溶栓的藥物主要有鏈激酶，尿激酶及r-tpA，鏈激酶由于具有較強(qiáng)的抗原性和較高的出血率，國(guó)內(nèi)已極少應(yīng)用。1997年美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）正式批準(zhǔn)基

16、因重組纖溶酶原激活劑（r-tpA）可用于急性腦梗死的溶栓治療，時(shí)間窗定為3h之內(nèi)，劑量為0.9mg/kg靜脈點(diǎn)滴。但由于其致死率及出血率較高且價(jià)格昂貴，美國(guó)國(guó)內(nèi)權(quán)威人士對(duì)rt-pA的應(yīng)用觀點(diǎn)也不一致，我國(guó)專家認(rèn)為對(duì)r-tpA溶栓治療不宜期望過(guò)高，認(rèn)為除了3小時(shí)的治療窗的限制外，還有幾個(gè)根本性的缺點(diǎn)。①不能影響缺血后即刻發(fā)動(dòng)的一系列的細(xì)胞與分子水平的生物學(xué)反應(yīng)的進(jìn)展。②由于藥物不是針對(duì)血栓形成的病理基礎(chǔ)，而且半衰期很短，不能防止停藥后血管

17、再閉塞。③溶栓如果成功，有可能引起新灌流性損害。④強(qiáng)烈迅速的溶栓可引起體內(nèi)與腦血管內(nèi)凝血機(jī)制反跳性亢進(jìn)，導(dǎo)致凝血與纖溶兩大系統(tǒng)之間失衡。所以r-tpA難以在國(guó)內(nèi)推廣。,,尿激酶無(wú)抗原性，它能激活循環(huán)中的纖維蛋白酶原，使其作用于血栓表面，并迅速滲入血栓內(nèi)部，激活血栓內(nèi)的纖維蛋白溶酶原，是目前國(guó)內(nèi)最為常用的溶栓藥物。一般多采用靜脈給藥法。,劑量及方法,關(guān)于溶栓劑量，各家報(bào)道不一致。國(guó)家“九五”攻關(guān)課題，采用人尿提取的尿激酶“洛欣”作為急性腦

18、梗死的靜脈溶栓治療是有效的。用量150萬(wàn)+NS150ml（155例），100萬(wàn)+NS150ml（162例），均在30分鐘滴完。采用歐洲卒中量表（ESS）評(píng)分，結(jié)果，150萬(wàn)u優(yōu)于100萬(wàn)u。我院為“九五”攻關(guān)課題的協(xié)助單位，。嚴(yán)格按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)入選病例共38例結(jié)果如下。,劑量及方法（續(xù)）,溶栓后各時(shí)間點(diǎn)ESS分值（x±s）時(shí)間點(diǎn) ESS分值 溶栓前 50

19、.33±15.2 溶栓后 2h 70.67±24.88 24h 71.04±25.62 3d 71.78±25.99 7d

20、 73.52±26.23 14d 74.67±25.81 30d 80.00±24.52 90d 83.85±22.22,,,150萬(wàn)u治療組2周內(nèi)ESS分值明顯高于100萬(wàn)u組（P＜0.05），后者又明顯高于安慰劑組

21、（P＜0.01）；90天時(shí)，150萬(wàn)u與100萬(wàn)u治療組無(wú)顯著性差異，但治療組明顯高于安慰劑組（P＜0.01）。北海市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（14）,,,uk150萬(wàn)組，予以u(píng)k50萬(wàn)+NS40ml，靜脈推注，30分鐘推完，之后uk100萬(wàn)u+NS100ml靜脈滴注30分鐘滴完。另一組，uk50萬(wàn)u×3組，予以u(píng)k50萬(wàn)u+NS100ml靜脈滴注，30分鐘滴完，連用3天。 結(jié)果：uk150萬(wàn)U組總有效率53.3%，uk50萬(wàn)U

22、×3天組總有效率80%，說(shuō)明延長(zhǎng)溶栓時(shí)間是可行的。兩組并發(fā)腦出血率分別為13.3%和6.7%，均未造成嚴(yán)重危害。 由于uk半衰期短，溶栓治療后，雖然機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能明顯改善，但持續(xù)時(shí)間短，且血管內(nèi)膜較粗糙，殘存的血栓有強(qiáng)烈的促凝作用，這樣就有可能增加了溶栓后血管再閉塞的發(fā)生率，如果在溶栓治療的第2天，給予uk5-10萬(wàn)u?？伸柟摊熜Х乐乖俟Ｈ?。,,提示：大劑量尿激酶150萬(wàn)靜脈溶栓治療時(shí)間窗應(yīng)選擇在病后3-6小時(shí)內(nèi)

23、，而小劑量溶栓治療適用于急性進(jìn)展性卒中（6~24h）。為什么血管再通后肢體功能不能恢復(fù)？血管再通并不等于就恢復(fù)了供血，因?yàn)榭赡艽嬖谘茉偻ê鬅o(wú)營(yíng)養(yǎng)血流灌注現(xiàn)象，占16%。在缺血性腦卒中，低灌注的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間才是決定最終腦梗死范圍因素，延遲性的血管再通不僅沒(méi)有益處，相反還可能繼發(fā)腦出血，加重腦水腫，造成腦損害。,,急性缺血性卒中溶栓治療的有效性已有大宗報(bào)道（15~17），而其安全性卻不容忽視。溶栓治療的主要并發(fā)癥為顱內(nèi)出血。通

24、常分為腦實(shí)質(zhì)出血和出血性梗塞，腦出血常是致命性并發(fā)癥，其主要的危險(xiǎn)因素有：①  與劑量有關(guān)，劑量大，并發(fā)出血機(jī)會(huì)多。②  與治療時(shí)間有關(guān)，發(fā)?。?h進(jìn)行溶栓，出血的并發(fā)率高。③  血壓過(guò)高是一危險(xiǎn)因素，而BP＞200/120mmg是禁忌的。④  與腦水腫嚴(yán)重程度有關(guān)。⑤  與梗死面積過(guò)大有關(guān)。⑥  合并有糖尿病且血糖控制不好有關(guān)。⑦  CT已顯示明確的

25、低密度政變。? 與年齡有關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)，動(dòng)脈粥樣硬化及血管病變程度加重。，因此年齡對(duì)溶栓療效也有影響。,,總之，尿激酶靜脈溶栓治療超早期腦梗塞，在使用得當(dāng)?shù)那闆r下，其溶栓效應(yīng)使腦梗塞區(qū)血液供應(yīng)得以迅速恢復(fù)，挽救半影區(qū)，減輕病殘程度，明顯提高腦梗塞的治愈率，提高患者的生存及生活質(zhì)量，另外，尿激酶靜脈溶栓療法簡(jiǎn)便易行，藥源豐富。費(fèi)用低廉。適合于我國(guó)國(guó)情，因此，尿激酶靜脈溶栓療法仍是目前治療腦梗塞的主要手段之一。,腦保護(hù)聯(lián)合用藥

26、刻不容緩,目前正在進(jìn)行的溶栓治療聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)劑治療的臨床試驗(yàn)有望進(jìn)一步延長(zhǎng)急性腦梗死治療的時(shí)間窗。 已知缺血引發(fā)的生物學(xué)反應(yīng)涉及興奮性氨基酸受體、離子通道，特別是細(xì)胞內(nèi)鈣超載，線粒體，能量代謝，細(xì)胞膜磷脂代謝，自由基，白細(xì)胞，粘附分子，生長(zhǎng)因子，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，炎癥與免疫細(xì)胞因子，基因表達(dá)，細(xì)胞凋亡，以及信息傳遞通路上各個(gè)環(huán)節(jié)等。這多方面的變化在時(shí)間上又可大致劃分為三個(gè)階段：誘導(dǎo)期、擴(kuò)增期與表達(dá)期。誘導(dǎo)期的變化，主要有能量代謝的降