急性腦梗塞靜脈溶栓治療的研究

1、急性腦梗塞靜脈溶栓治療的研究,,,急性腦血管病是嚴重危害人類健康的常見病，給人類和社會造成了十分巨大的危害。在我國，急性腦血管病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的36.35%，其中缺血性中風發(fā)病率占60—80%。是中老年人最重要的致殘和死亡原因。因此，長久以來對腦卒中的治療和預防是醫(yī)藥界尤其是神經(jīng)科學界的重大科研內(nèi)容，也被列為歷年來的國家攻關課題項目。,急性腦血管病治療現(xiàn)況,急性腦血管病治療現(xiàn)況（續(xù)）,長期以來，人類一直在探索治療急性腦梗塞的有效方

2、法，我國在20世紀60年代已開始應用靜脈溶栓治療急性腦梗死，但由于適應癥及劑量掌握不夠嚴格，導致出血的發(fā)生率過高而停止應用。從20世紀80年代開始，由于心肌梗死應用溶栓治療取得顯著成績后，國際上又重新重視靜脈溶栓治療急性腦梗死的積極作用。動物實驗證明，如閉塞血管能及時開通則可減少梗死灶體積，且能增加半暗帶的神經(jīng)細胞的存活率（1-2）。,急性腦血管病治療現(xiàn)況（續(xù)）,溶栓治療是當今急性腦梗死的一個最主要研究課題，約80-90%急性腦梗死是血

3、栓堵塞腦動脈所致，而溶解血栓可特異性地逆轉(zhuǎn)此病理過程。溶栓治療急性腦梗死的目的就是在缺血腦組織出現(xiàn)壞死之前，溶解血栓，再通閉塞的腦血管，及時恢復缺血腦組織的供血，從而挽救缺血腦組織，減少或避免腦功能的缺損。,腦的正常血供和氧代謝及病理生理,腦是全身需氧、需血最多的器官。腦的重量占體重的2%，但腦的耗氧量是全身耗氧量的10%，腦血流（CBF）正常的為55ml/100g·min，占全身血流量15%。腦的耗氧量為156umol/10

4、0g·min由于腦細胞的需血和氧量特別大，所以腦組織的代謝特別旺盛，但是腦組織對缺血缺氧的耐受性特別差，CBF一旦發(fā)生障礙，很快就會出現(xiàn)神經(jīng)功能異常；缺血達到一定程度后，局部腦細胞發(fā)生缺血壞死，而周邊半暗帶區(qū)對缺血的耐受時間較長，因此溶栓治療的主要目的是挽救那些尚未壞死的缺血周邊半暗帶區(qū)腦組織。 在人類，完全中斷腦供血6秒鐘，出現(xiàn)意識喪失。心臟停搏10秒鐘，自發(fā)腦電活動消失，5分鐘即開始產(chǎn)生永久性的腦細胞損害。缺血

5、10-20分鐘，產(chǎn)生嚴重的廣泛的選擇性神經(jīng)元壞死；缺血1-2小時出現(xiàn)局灶性腦梗死。,腦組織缺血缺氧后的病理生理演變過程的2個階段,第一階段“突觸傳遞衰竭”。CBF閾值為（18±2）ml/100g·min，此時腦自發(fā)電活動和誘發(fā)電位均消失，產(chǎn)生持續(xù)性意識喪失。動物實驗表明，雖然腦組織血氧供應水平較低，但并沒有達到致死的血氧水平。因此，若能在3~6h內(nèi)獲得再灌注，大部分神經(jīng)元可獲修復，腦損害是可逆的。 第二

6、階段“膜泵衰竭”。腦細胞的生存取決于細胞內(nèi)外離子平衡→依靠膜泵功能維持，腦細胞內(nèi)外離子平衡破壞，出現(xiàn)腦細胞水腫、壞死等一系列不可逆的損害，故常危及患者生命。,急性腦梗死的溶栓治療時間窗,缺血性腦卒中可進行有效治療的時間稱為治療時間窗。溶栓治療是唯一能迅速使閉塞血管再通的治療方法，關鍵在于時間窗。90年代根據(jù)動物模型對缺血半暗帶的病理形態(tài)，圖像分析不同時間中心壞死區(qū)和半暗帶不同改變，提出缺血治療時間窗為1-3小時。根據(jù)文獻記載，時間窗一般

7、控制在3h或6h之內(nèi)，如超過12h，即使頭顱CT完全正常也不宜推薦應用溶栓治療（3）。有許多因素可以影響急性腦梗死的溶栓治療時間窗。不同個體的溶栓治療時間窗存在較大的個體差異。根據(jù)所有研究資料來看，急性腦梗死發(fā)病3小時內(nèi)絕大多數(shù)患者采用溶栓治療是有效的；發(fā)病3-6小時大部分溶栓治療可能有效；發(fā)病6-12h小部分溶栓治療也可能有效。1994年以后歐美國家開展了數(shù)個大規(guī)模、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究（4.。5），提倡超早期溶栓時

8、間＜6h。近來我國參考了國外多中心的研究結(jié)果，嚴格控制了適應癥，時間窗，做為國家級“九五”攻關課題，對511例急性腦梗塞6h內(nèi)靜脈溶栓是較安全有效的（6）。,對急性進展性卒中溶栓時間的觀點,Baron在動物實驗中證明可逆性腦缺血轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡嫘?，腦梗塞在時間上是個動態(tài)的過程，而不是時間內(nèi)的固定現(xiàn)象。梗塞容積常常在閉塞后24h以前甚至更長時間內(nèi)的仍未達到高峰（7）。急性進展型腦梗死多有血流變指標異常；血黏度高，血小板黏附性強，纖維蛋白原升高

9、及血管內(nèi)皮損傷等易于血栓形成條件。其主要發(fā)病機制是血栓的擴延和形成（8）。而尿激酶能直接使纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，起到纖維蛋白降解，血栓或（和）栓子的溶解作用，并具有降低血黏度，降低血小板黏附性，降低纖維蛋白原，改善血流速度，改善微循環(huán)的作用。多數(shù)人主張6h以內(nèi)溶栓可以最大限度減少梗死灶出血及避免再灌注損傷。也有人認為24h以內(nèi)小劑量溶栓治療亦有效，安全，特別適用于急性進展型腦梗死，仍可達到縮小梗死灶，減輕腦水腫，改善神經(jīng)功能的效果（9）。

10、在卒中后24h內(nèi)，許多病人存在可逆的缺血半暗帶，而決定時間窗的關鍵因素是側(cè)支循環(huán)（10）。,對急性進展性卒中溶栓時間的觀點（續(xù)）,綜上所述，嚴格把握溶栓適應癥，控制血壓非常重要，一般控制在180/100mmHg以下，時間在發(fā)病6h以內(nèi)進行溶栓治療。但對進展性腦卒中和椎基底動脈系統(tǒng)腦卒中，溶栓治療的時間可以放寬。但是療效和風險共存，對于溶栓治療應采取慎重的態(tài)度。并注意溶栓治療相關個體化的問題，如時間窗的個體化，劑量的個體化，梗塞病理變化的

11、個體化等，采取相關的個體化治療，爭取更好的溶栓效果。但對于低血壓，低灌注性偏癱不要溶栓。 治療時間越早，效果越好，“時間就是生命，時間就是大腦”，從國內(nèi)眾多報導來看，溶栓治療時間窗各家報道不一，在發(fā)病6、12、24、72h不等，仍給予不同劑量的溶栓治療，從療效來看多數(shù)是滿意的。,對椎基底動脈系統(tǒng)血栓的溶栓時間 窗的觀點,椎基底動脈缺血性卒中占腦卒中的20%，死亡率達90%。由于椎基底動脈缺血性卒中預后

12、差，其首選治療方法仍難以確定，針對椎一基底動脈缺血性卒中設計的臨床試驗很少，僅限于動脈溶栓，且操作過程復雜，即使血管再通后仍有50%的死亡率。Russel認為動脈、靜脈用藥，兩者無明顯差別。Davis等用靜脈溶栓治療基底動脈梗塞12例，再通率77%。與國內(nèi)報導結(jié)果相似，在椎基底動脈溶栓中發(fā)現(xiàn)，基底動脈尖型再通率高，而基底動脈中部、尾部，結(jié)合部則低。意識障礙越輕，溶栓效果越好，而治療的成功常取決于缺血的時間，有人提出對推基底動脈的血栓溶栓

13、的時間可以延長至24h。,對急性腦梗塞晚期溶栓的觀點,但限于目前的條件，很難做到全部患者在6小時內(nèi)用藥國外僅占15%（18）。河北張東素報道對80例急性腦梗塞患者進行了晚期溶栓治療，對40例發(fā)病在12~24h的急性腦梗塞采用小劑量尿激酶30~40萬U溶栓治療取得了明顯的療效，特別是一周以內(nèi)的療效顯著，總顯效率達88.8%（11），與相關報道一致。（12~13） 所以在嚴格掌握適應癥的前提下，急性腦梗塞（和進展型卒中）溶栓治療的時間窗可以

14、適當放寬，通過改善血流和建立側(cè)支循環(huán)，挽救缺血半暗帶，一般掌握對進展性卒中，溶栓時間可以延長至12h左右。,對急性腦梗塞晚期溶栓的觀點(續(xù)）,時間窗應根據(jù)：①臨床病情：若臨床癥狀體征來的快而且重，治療時間窗短（6h之內(nèi)）。而相對輕，進展快，（進展性卒中）時間延長至12h。②梗死類型：栓塞如果在大腦中動脈主干、栓子大，治療時間3-4h，栓子小，而且閉塞不完全，治療時間可延長。③側(cè)支循環(huán)建立：如大腦中動脈深穿支閉塞，因是終末動脈，側(cè)支循環(huán)差

15、，治療時間短，如大腦中動脈M2M3段閉塞，由于大腦皮層側(cè)支循環(huán)好，治療時間可以超過6h。如果血管照影顯示血管已通，但肢體功能還沒恢復，常常是穿通動脈的栓塞；相反，血管未通，肢體功能已恢復，說明側(cè)支循環(huán)已建立，或是責任血管沒受累，根據(jù)偏癱來確定動脈通與不通是不科學的。,溶栓藥物及劑量,目前溶栓的藥物主要有鏈激酶，尿激酶及r-tpA，鏈激酶由于具有較強的抗原性和較高的出血率，國內(nèi)已極少應用。1997年美國食品與藥物管理局（FDA）正式批準基

16、因重組纖溶酶原激活劑（r-tpA）可用于急性腦梗死的溶栓治療，時間窗定為3h之內(nèi)，劑量為0.9mg/kg靜脈點滴。但由于其致死率及出血率較高且價格昂貴，美國國內(nèi)權(quán)威人士對rt-pA的應用觀點也不一致，我國專家認為對r-tpA溶栓治療不宜期望過高，認為除了3小時的治療窗的限制外，還有幾個根本性的缺點。①不能影響缺血后即刻發(fā)動的一系列的細胞與分子水平的生物學反應的進展。②由于藥物不是針對血栓形成的病理基礎，而且半衰期很短，不能防止停藥后血管

17、再閉塞。③溶栓如果成功，有可能引起新灌流性損害。④強烈迅速的溶栓可引起體內(nèi)與腦血管內(nèi)凝血機制反跳性亢進，導致凝血與纖溶兩大系統(tǒng)之間失衡。所以r-tpA難以在國內(nèi)推廣。,,尿激酶無抗原性，它能激活循環(huán)中的纖維蛋白酶原，使其作用于血栓表面，并迅速滲入血栓內(nèi)部，激活血栓內(nèi)的纖維蛋白溶酶原，是目前國內(nèi)最為常用的溶栓藥物。一般多采用靜脈給藥法。,劑量及方法,關于溶栓劑量，各家報道不一致。國家“九五”攻關課題，采用人尿提取的尿激酶“洛欣”作為急性腦

18、梗死的靜脈溶栓治療是有效的。用量150萬+NS150ml（155例），100萬+NS150ml（162例），均在30分鐘滴完。采用歐洲卒中量表（ESS）評分，結(jié)果，150萬u優(yōu)于100萬u。我院為“九五”攻關課題的協(xié)助單位，。嚴格按照統(tǒng)一標準入選病例共38例結(jié)果如下。,劑量及方法（續(xù)）,溶栓后各時間點ESS分值（x±s）時間點 ESS分值 溶栓前 50

19、.33±15.2 溶栓后 2h 70.67±24.88 24h 71.04±25.62 3d 71.78±25.99 7d

20、 73.52±26.23 14d 74.67±25.81 30d 80.00±24.52 90d 83.85±22.22,,,150萬u治療組2周內(nèi)ESS分值明顯高于100萬u組（P＜0.05），后者又明顯高于安慰劑組

21、（P＜0.01）；90天時，150萬u與100萬u治療組無顯著性差異，但治療組明顯高于安慰劑組（P＜0.01）。北海市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（14）,,,uk150萬組，予以uk50萬+NS40ml，靜脈推注，30分鐘推完，之后uk100萬u+NS100ml靜脈滴注30分鐘滴完。另一組，uk50萬u×3組，予以uk50萬u+NS100ml靜脈滴注，30分鐘滴完，連用3天。 結(jié)果：uk150萬U組總有效率53.3%，uk50萬U

22、×3天組總有效率80%，說明延長溶栓時間是可行的。兩組并發(fā)腦出血率分別為13.3%和6.7%，均未造成嚴重危害。 由于uk半衰期短，溶栓治療后，雖然機體纖溶系統(tǒng)功能明顯改善，但持續(xù)時間短，且血管內(nèi)膜較粗糙，殘存的血栓有強烈的促凝作用，這樣就有可能增加了溶栓后血管再閉塞的發(fā)生率，如果在溶栓治療的第2天，給予uk5-10萬u。可鞏固療效防止再梗塞。,,提示：大劑量尿激酶150萬靜脈溶栓治療時間窗應選擇在病后3-6小時內(nèi)

23、，而小劑量溶栓治療適用于急性進展性卒中（6~24h）。為什么血管再通后肢體功能不能恢復？血管再通并不等于就恢復了供血，因為可能存在血管再通后無營養(yǎng)血流灌注現(xiàn)象，占16%。在缺血性腦卒中，低灌注的嚴重程度和持續(xù)時間才是決定最終腦梗死范圍因素，延遲性的血管再通不僅沒有益處，相反還可能繼發(fā)腦出血，加重腦水腫，造成腦損害。,,急性缺血性卒中溶栓治療的有效性已有大宗報道（15~17），而其安全性卻不容忽視。溶栓治療的主要并發(fā)癥為顱內(nèi)出血。通

24、常分為腦實質(zhì)出血和出血性梗塞，腦出血常是致命性并發(fā)癥，其主要的危險因素有：①  與劑量有關，劑量大，并發(fā)出血機會多。②  與治療時間有關，發(fā)病＞6h進行溶栓，出血的并發(fā)率高。③  血壓過高是一危險因素，而BP＞200/120mmg是禁忌的。④  與腦水腫嚴重程度有關。⑤  與梗死面積過大有關。⑥  合并有糖尿病且血糖控制不好有關。⑦  CT已顯示明確的

25、低密度政變。? 與年齡有關，隨著年齡增長，動脈粥樣硬化及血管病變程度加重。，因此年齡對溶栓療效也有影響。,,總之，尿激酶靜脈溶栓治療超早期腦梗塞，在使用得當?shù)那闆r下，其溶栓效應使腦梗塞區(qū)血液供應得以迅速恢復，挽救半影區(qū)，減輕病殘程度，明顯提高腦梗塞的治愈率，提高患者的生存及生活質(zhì)量，另外，尿激酶靜脈溶栓療法簡便易行，藥源豐富。費用低廉。適合于我國國情，因此，尿激酶靜脈溶栓療法仍是目前治療腦梗塞的主要手段之一。,腦保護聯(lián)合用藥

26、刻不容緩,目前正在進行的溶栓治療聯(lián)合神經(jīng)保護劑治療的臨床試驗有望進一步延長急性腦梗死治療的時間窗。 已知缺血引發(fā)的生物學反應涉及興奮性氨基酸受體、離子通道，特別是細胞內(nèi)鈣超載，線粒體，能量代謝，細胞膜磷脂代謝，自由基，白細胞，粘附分子，生長因子，神經(jīng)營養(yǎng)因子，炎癥與免疫細胞因子，基因表達，細胞凋亡，以及信息傳遞通路上各個環(huán)節(jié)等。這多方面的變化在時間上又可大致劃分為三個階段：誘導期、擴增期與表達期。誘導期的變化，主要有能量代謝的降