新晶型DL1505抗糖尿病并發(fā)肝損傷作用及機制研究.pdf

1、隨著全球糖尿病發(fā)病人數(shù)的增加，糖尿病肝損傷患者的死亡率在逐年上升。然而目前臨床上并沒有療效確切的治療糖尿病肝損傷的藥物，因此研究防治糖尿病肝病的藥物具有重要意義。新晶型DL1505是一種具有新晶型狀態(tài)的異黃酮類化合物，早期研究證明，該化合物具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗肝損傷等廣泛藥理作用。本實驗室通過晶型研究，發(fā)現(xiàn)了新的晶型，初步研究結果提示新晶型藥物DL1505相比于原料藥晶型具有給藥后吸收快，最大血藥濃度高，維持時間長等優(yōu)點。本文

2、研究了新晶型DL1505對血糖、糖尿病合并肝損傷的作用和機制，并初步探討其藥代動力學特征。
　　本研究分為三個部分：第一章新晶型DL1505對1型糖尿病小鼠糖脂代謝和肝功能的作用及機制研究。通過對C57/BL6J小鼠腹腔注射130 mg·kg-1鏈脲佐菌素建立1型糖尿病小鼠模型，連續(xù)3周灌胃給予不同劑量新晶型DL1505（100、200、400mg·kg-1）。測定動物體重、進食飲水量、血糖、血脂、口服糖耐量、血漿胰島素及肝功能，

3、觀察胰腺組織病理學變化。實驗結果表明，新晶型DL1505能夠減少1型糖尿病小鼠的食水攝入量，降低空腹血糖、餐后血糖以及血脂水平，改善糖脂代謝異常，其作用機制可能與改善1型糖尿病小鼠糖耐量和胰島組織損傷，增加胰島素分泌有關。同時，新晶型DL1505能夠降低1型糖尿病小鼠肝臟MDA的量和ALT、AST水平，增加SOD活力和GSH生成，改善肝功能。結果提示，新晶型DL1505對1型糖尿病肝病具有一定的改善作用，作用機制與改善肝臟氧化應激有關。

4、第二章新晶型DL1505對2型糖尿病大鼠肝損傷的作用及機制研究。采用高糖高脂飲食聯(lián)合腹腔注射45 mg·kg-1鏈脲佐菌素誘導建立2型糖尿病大鼠模型。2型糖尿病大鼠經(jīng)新晶型DL1505（100 mg·kg-1）灌胃給藥8周，觀察體重、進食飲水量、血糖、血脂、肝功能、肝臟組織學及氧化應激反應的變化；免疫組化方法檢測肝臟組織CD68，α-SMA和TGF-β1的表達；RT-PCR檢測肝組織炎癥因子mRNA表達；Western blot檢測NF

5、-κB和TGF-β1/Smad信號通路相關蛋白表達。實驗結果表明，新晶型 DL1505能夠改善2型糖尿病大鼠糖脂代謝異常，增強 SOD活力，減少MDA和8-OHdG含量，降低ALT，AST水平。病理組織學結果顯示新晶型DL1505能夠緩解2型糖尿病大鼠肝臟脂肪變性，改善肝臟炎癥和纖維化病變。進一步研究表明，新晶型DL1505能夠降低2型糖尿病大鼠肝組織IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的mRNA和蛋白表達水平，抑制肝纖維化相關蛋

6、白TGF-β1、p-Smad2/3、α-SMA的表達。結果提示，新晶型DL1505可減輕2型糖尿病大鼠肝臟炎癥和纖維化，作用機制可能與抑制NF-κB和TGF-β1/Smad信號通路的激活有關。第三章新晶型DL1505在恒河猴體內(nèi)的藥代動力學研究。建立LC-MS檢測血漿樣品中新晶型 DL1505藥物濃度的方法，并初步探討新晶型DL1505在恒河猴體內(nèi)的藥代動力學特點。結果顯示，建立的檢測方法能夠簡單、快速、靈敏地對目標化合物進行測定，且不