化療罕見嚴重急癥及其機制

1、化療所致罕見嚴重急癥概述,浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 陳建,Published online Jan 27th, 2011Lancet Oncology,罕見：<1%嚴重急癥：Develop as immediate life-threatening illnesses,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal

2、emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥---致命性的心律失常,化療時出現(xiàn)暈厥、心悸和胸痛癥狀，此時應考慮到可能與藥物有關可導致嚴重心律失常： 紫杉醇類、蒽環(huán)類、異環(huán)磷酰胺、 氟尿嘧啶、吉西他濱、順鉑,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥

3、---致命性的心律失常,蒽環(huán)類 ：常導致良性心律失常，但也有發(fā)生惡性心律失常 順鉑 ：急性心律失常有室上性、室性心律失常及束支傳導阻滯。兩種機制導致順鉑的心臟毒性：①對心肌的直接毒性作用；②繼發(fā)于藥物導致的電解質(zhì)紊亂。因此，在順鉑使用前后，須積極糾正患者低鎂和低鉀，從而降低心律失常的風險。 環(huán)磷酰胺 ：用大劑量環(huán)磷酰胺預處理進行骨髓移植時，從無癥狀的心電圖改變到致命性心律失常均可發(fā)生，且起病急，難以預測?？赡苁怯捎谒幬飳π募〉闹?/p>

4、接損害。另外，細胞毒性藥物引起急性交感神經(jīng)興奮，繼發(fā)惡心、嘔吐和水電解質(zhì)紊亂可能與心律失常的發(fā)生有關。,處理：立即停用該藥，并及時糾正相關的水電解質(zhì)紊亂，行心電監(jiān)護至少24小時，予以抗心律失常藥物治療，必要時可安置起搏器。 后續(xù)化療須謹慎選擇細胞毒性藥物。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥---致命性的心律失常,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥---自發(fā)性氣胸,多與化療敏感性腫瘤相關，如生殖細胞腫瘤、淋巴瘤和肉瘤。發(fā)生：自發(fā)性氣胸常在化療后的第2~7天發(fā)生，單

5、側和雙側均有可能。表現(xiàn)：化療后患者出現(xiàn)呼吸困難,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥---自發(fā)性氣胸,機制：由于細胞毒性藥物使腫瘤溶解或壞死，導致外周帶肺泡破裂，與胸膜腔、支氣管或兩者同時相通，并伴瘺形成的可能。存在基礎肺病或已接受放療患者的氣胸發(fā)生率會增高。處理：治療應根據(jù)氣胸量的多少選擇穿刺抽氣或胸腔閉式引流，氣胸的持續(xù)存在與瘺形成有關，此時可能需急診手術治療。后續(xù)化療中須警惕氣胸的反復出現(xiàn)。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥---急性肺炎,鑒別：對于化療后出現(xiàn)

6、急性呼吸困難、干咳、低熱的患者，在排除感染后，應考慮化療相關性肺炎，明確診斷后停止化療。胸部X線有助于診斷，有條件者可行高分辨率CT檢查。處理：立即使用大劑量類固醇激素（潑尼松龍60~100 mg/d）治療，因為只有在急性炎癥階段激素治療才有效。多數(shù)化療相關性肺炎患者對激素治療反應良好，但應小心緩慢地減量，以防復發(fā)。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥---急性肺炎,較易引起的藥物： 博來霉素、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺博來霉素表現(xiàn)：致命性

7、間質(zhì)性肺炎或體質(zhì)特異性藥物反應。 發(fā)生：大劑量，用藥后立即發(fā)生或延遲數(shù)小時發(fā)生，通常發(fā)生于第1、2次使用博來霉素時。多于肺部和皮膚，因為這些器官缺乏使其失活的水解酶。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥---急性肺炎,處理：靜脈用大劑量甲潑尼龍或口服潑尼松龍（60~100 mg/d），而累及肺部的體質(zhì)特異性藥物反應則需擴容，血管升壓、抗組胺藥物及大劑量類固醇激素治療。低氧患者可予以低濃度氧治療，高濃度氧會導致氧自由基的形成，加重肺損傷，故不主張

8、高濃度氧治療。后續(xù)化療不建議再使用博來霉素。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥---ARDS,有引起ARDS相關報道的藥物： 吉西他濱、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤，多西他賽臨床表現(xiàn)：為迅速起病的呼吸困難伴頑固性低氧血癥和彌漫性肺部滲出 建議：如果進行性呼吸困難加重，最好立即停止化療，后續(xù)化療不宜再次使用相同藥物。,循環(huán)呼吸系統(tǒng)急癥---ARDS,吉西他濱 吉西他濱引起的ARDS 可發(fā)生在末次用藥后11 天，并在數(shù)個療

9、程后才發(fā)生。 吉西他濱多引起輕度的呼吸道癥狀，其中8%~10%的患者出現(xiàn)短暫的呼吸困難，但罕見發(fā)生ARDS（0.002%）。,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-in

10、duced hepatotoxicity Acute vascular events,血液系統(tǒng)急癥---急性溶血性貧血,立即停止化療、大量液體輸注、抗感染，輸血以維持Hb 濃度＞8 g/L，嚴密監(jiān)測腎功能、血漿生化指標和尿量，以防發(fā)生溶血尿毒綜合征。若經(jīng)上述積極處理后，患者病情仍持續(xù)惡化，可予以大劑量類固醇激素（靜脈用甲潑尼龍500 mg/d）治療和血漿置換術。嚴禁再次使用相同化療藥物進行化療。,氟達拉濱、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑

11、,表現(xiàn)：急性背痛、發(fā)熱和寒顫，呼吸困難、心衰加重和溶血（黃疸、尿色加深）癥狀,血液系統(tǒng)急癥---急性血小板減少,患者臨床表現(xiàn)為皮膚瘀斑或出血，通常發(fā)生在用藥后數(shù)小時至48小時內(nèi)。 化療后數(shù)小時患者出現(xiàn)血小板減少，伴或不伴急性溶血時都應考慮到可能是化療藥物引起的急性血小板減少 立即停用細胞毒性藥物，并進行血常規(guī)和凝血功能檢查。輸注血小板至安全范圍，不建議再次使用相同的化療藥。,鉑類（尤其奧沙利鉑）、環(huán)磷酰胺、伊立替康、放線菌

12、素D 、氟達拉濱,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,消化系統(tǒng)急癥---中性粒細胞減少性盲腸炎

13、,易引起該急癥的藥物 紫杉醇類、順鉑、奧沙利鉑、伊立替康、蒽環(huán)類臨床特點：腸壁全層炎癥，通常累及回盲部，伴骨髓抑制和明顯的中性粒細胞減少。機制：細胞毒性藥物引起急性黏膜損傷，導致處于免疫抑制狀態(tài)的患者腸壁繼發(fā)感染，引起膿腫和腸穿孔。,消化系統(tǒng)急癥---中性粒細胞減少性盲腸炎,處理：可禁食輸液并予以廣譜（覆蓋厭氧菌）抗生素，對有全身感染征象的患者予以粒細胞集落刺激因子治療。初始治療并不推薦外科手術 ，療效不明確，但當保

14、守治療無效，病情加重，發(fā)生如腸梗阻、穿孔或壞死等并發(fā)癥時，仍可選擇手術治療。 不推薦后續(xù)化療再次使用相同藥物。,消化系統(tǒng)急癥---中毒性巨結腸,MACE 、ChlVPP 、FEC 方案可見機制：可能是由于化療引起腸壁損傷，推測與缺血性損傷有關。須與感染區(qū)別，尤其是難辨梭菌的感染。,消化系統(tǒng)急癥---中毒性巨結腸,處理初始治療：為對癥支持治療，包括補液、糾正電解質(zhì)紊亂、禁食和使用廣譜抗生素，必要時還需鎮(zhèn)痛和輸血制品。若保

15、守治療無效，則需手術治療。不建議后續(xù)化療使用相同藥物。,消化系統(tǒng)急癥---急性胰腺炎,相關藥物： 紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、長春瑞濱、順鉑、阿糖胞苷、維A酸、左旋門冬酰胺酶 發(fā)生：用藥后數(shù)小時內(nèi)（也可能化療后1個月）出現(xiàn)上腹痛，多伴惡心和嘔吐。處理：多數(shù)化療導致的胰腺炎均采用保守治療，包括靜脈補液、鎮(zhèn)痛和腸外營養(yǎng)。是否繼續(xù)化療需要視患者情況單獨評估,Cardiorespiratory emergencies Haemato

16、logical emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,神經(jīng)系統(tǒng)急癥----腦卒中,化療后缺血性腦卒中發(fā)生率：0.137%。 75%發(fā)生在化療后10天內(nèi)，63%發(fā)生在第1個療程化療后 。

17、 多以順鉑為基礎的化療方案導致，其他還有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和左旋門冬酰胺酶 預后差,神經(jīng)系統(tǒng)急癥----腦卒中,最易：順鉑機制：可能是因為其導致腎小管功能障礙，引起低鎂血癥，導致血管痙攣、缺血，鎂濃度降低繼發(fā)高腎素血癥也是原因之一。血清膽固醇水平升高，也可能降低纖維蛋白溶解酶活性，升高纖維蛋白肽A濃度，使血液處于高凝狀態(tài)，增加腦血管風險。,神經(jīng)系統(tǒng)急癥----可逆性后白質(zhì)腦病綜合征,典型表現(xiàn)：突然發(fā)作的頭痛、行為改變或意識

18、狀態(tài)改變，多有癲癇性發(fā)作和視力改變。機制：可能是由于繼發(fā)性腦血管自動調(diào)節(jié)機制缺失和容易發(fā)生在后循環(huán)部的小動脈滲漏，細胞毒性藥物亦能直接損傷其血管內(nèi)皮細胞。 處理：去除致病因素，病變是可逆的，可在數(shù)月內(nèi)恢復。在癥狀完全緩解后，化療（包括鞘內(nèi)注射）還可繼續(xù)進行。,順鉑、吉西他濱、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷,Cardiorespiratory emergencies Haematological emergen

19、cies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,急性皮膚反應---中毒性表皮壞死,難以確定是否藥物導致，何種藥物導致。中毒性表皮壞死一般累及30%以上的皮膚，且?guī)缀蹙橛叙つな芾?。在累及皮膚的同時伴發(fā)熱和乏力的

20、全身癥狀。 機制：可能是因免疫介導的皮膚損傷，導致皮膚黏膜剝脫和壞死。中毒性表皮壞死的死亡率高達20%~30%。,急性皮膚反應---中毒性表皮壞死,須立即給予支持治療，包括大量補液、皮膚破損處的護理、營養(yǎng)支持、眼睛保護和抗生素治療。尚不清楚類固醇激素治療是否有效。不建議再次使用同類藥物化療。,溶血尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜,很罕見的化療急癥，但已有明確的報道。 共同特點：血小板減少和微血管病性溶血性貧血，伴多系統(tǒng)受

21、累和器官衰竭。溶血尿毒綜合征（HUS）：腎皮質(zhì)壞死導致的急性腎衰竭，,血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇性發(fā)作和昏迷。,,溶血尿毒綜合征、血栓性血小板減少性紫癜,相關藥物：順鉑、長春堿類和吉西他濱 機制：由于藥物對內(nèi)皮細胞的損傷，與藥物劑量有關。 處理：停用可疑藥物、嚴格控制血壓，必要時行血透治療。通常情況下，如果該病由化療所致，則血漿置換無效。（？？）,Cardiorespiratory emergenci

22、es Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,藥物相關肝毒性----急性爆發(fā)性肝衰竭,相關藥物：吉西他濱、多西他賽和脂質(zhì)體多柔比星機制：藥物導致的膽汁淤積

23、、肝壞死及靜脈閉塞性疾病 靜脈閉塞性疾病：與大劑量化療方案有關，10%~20%的患者接受大劑量環(huán)磷酰胺、白消安、塞替派、美法侖和長春新堿治療后會出現(xiàn)靜脈閉塞性疾病。,藥物相關肝毒性----急性爆發(fā)性肝衰竭,應與病毒性肝炎、腫瘤轉移灶進展、肝衰竭時藥物排泄減少導致的全身毒性反應進行鑒別處理方法：立即停藥并予保肝治療確定存在爆發(fā)性肝衰竭，在適宜情況下，肝臟移植是唯一可行的選擇,Cardiorespiratory emergenc

24、ies Haematological emergencies Gastrointestinal emergencies Nervous-system emergencies Acute skin reactions Drug-induced hepatotoxicity Acute vascular events,急性血管事件,包括：腦血管事件、靜脈血栓栓塞、肺栓塞和心肌梗死順鉑和氟尿嘧啶與血管事件的發(fā)生有關，特別是順

25、鉑,急性血管事件----急性動脈阻塞,臨床表現(xiàn)：逐漸加重的劇痛、麻木、患肢蒼白、發(fā)涼等病情嚴重時會癱瘓?zhí)幚恚红o脈用肝素抗凝，必要時手術取栓、經(jīng)皮血管內(nèi)成形術實現(xiàn)血管再通。若無禁忌證，則可行溶栓治療。不推薦再次使用同類藥物化療 。,,以順鉑或卡鉑為基礎的方案,急性血管事件----急性腸系膜缺血,典型表現(xiàn)：急性發(fā)作的腹痛，多數(shù)患者還伴腹膜炎體征。處理：大量補液、使用廣譜抗生素和急診手術處理。 急性腸系膜缺血的死亡率很高，不建