早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進(jìn)展高喜容

1、早產(chǎn)兒呼吸暫停,湖南省兒童醫(yī)院 新生兒科 高喜容2016年2月,早產(chǎn)兒最初幾天所面臨的問(wèn)題,呼吸問(wèn)題：RDS 呼吸暫停喂養(yǎng)、液體與血糖問(wèn)題感染體溫維持,早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）： 呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心動(dòng)過(guò)緩(心率 <100 次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過(guò) 心電監(jiān)護(hù)/血氧儀作出診斷 ?周期性呼吸：

2、 呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停止交替出現(xiàn)且呼吸 停止≥３次/分，持續(xù)時(shí)間＞3s，一般無(wú)心率和皮膚 顏色的改變,AOP的類型,?中樞性呼吸暫停：呼吸運(yùn)動(dòng)和氣流均停止 10-25% ?阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運(yùn)動(dòng)，但氣流停止 10-25% ?混合性呼

3、吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時(shí)間內(nèi)多導(dǎo)睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (2011) 170:1097–1105,AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān),?國(guó)外報(bào)告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達(dá)85%

4、 胎齡越小發(fā)生比例越高 ?國(guó)內(nèi)近年來(lái)報(bào)告AOP發(fā)病率約為23% 在極低出生體重兒發(fā)病率高達(dá)90% ?胎齡越小,AOP消失需要的時(shí)間越長(zhǎng) Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3. 趙婧等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。 臨床兒

5、科雜志，2012；30,（3）:291-294,AOP的終止時(shí)間與胎齡呈負(fù)相關(guān),胎齡<34周 呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周） ?胎齡<28周 糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）,胎齡<34周 呼吸暫停足月時(shí)消失（37-40周） ?胎齡<28周 糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）,Scott A. Lorch ,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolu

6、tion in Premature Infants. Pediatrics. 2011;128(2): e366-e373,中樞是產(chǎn)生和調(diào)節(jié)呼吸運(yùn)動(dòng)的核心,延髓：自主無(wú)意識(shí)的呼吸 基本節(jié)律 ?腦橋：呼吸調(diào)節(jié)中樞, 調(diào)節(jié)呼吸的頻率和時(shí)間 ?機(jī)體多種感受器的傳入沖動(dòng)： 可以通過(guò)反射影響呼吸運(yùn)動(dòng) 如條件性反射和化學(xué)性反射,神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過(guò)程,胎齡

7、 神經(jīng)發(fā)育 3-4周 起始 10-20周 胚胎生發(fā)層基質(zhì)(GM)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)源地， 分化為各種功能神經(jīng)元 24周 逐漸出現(xiàn)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞 24-32周 胚胎生發(fā)層基質(zhì)提供成膠質(zhì)細(xì)胞 并分化 成少膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞,早產(chǎn)兒呼吸中樞調(diào)節(jié)障礙,延髓的中樞化學(xué)感受器,早

8、產(chǎn)兒CNS結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不全,中樞化學(xué)感受器敏感性低,對(duì)CO2 升高的反應(yīng)性降低,并抑制肺牽張反射 ?低氧時(shí)外周化學(xué)感受器對(duì)呼吸中樞的興奮作用---不足以克服低氧對(duì)中樞的直接抑制作用,田欣等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。重慶醫(yī)學(xué)，2010;39(17):2387-2389.,早產(chǎn)兒呼吸特點(diǎn),呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運(yùn)動(dòng)腹式呼吸 快動(dòng)眼睡眠(REM)時(shí)，呼吸不規(guī)則加重 對(duì)低氧的反應(yīng)表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)

9、較長(zhǎng)時(shí)間的通氣下降 對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)表現(xiàn)為延長(zhǎng)呼氣時(shí)間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降 存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會(huì)導(dǎo)致呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩及低血壓 趙婧等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進(jìn)展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294,早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療,非藥物治療改變體位解除氣道梗阻，頭抬高15度俯臥物理刺激吸氧CP

10、AP , NIPPV機(jī)械通氣藥物治療甲基黃嘌呤類甲黃嘌呤類藥物+nCPAP？,Bhatia J, Clin Pedri, 2000 39 327-336,早產(chǎn)兒呼吸暫停（Apnea of prematurity）,藥物治療：甲黃嘌呤類藥物，多沙普侖； 目前“推崇”首選的治療藥物：咖啡因（枸櫞酸咖啡因）,單純的C

11、PAP對(duì)中樞刺激作用不明顯,CPAP對(duì)有呼吸道阻塞的早產(chǎn)兒AOP具有一定緩解作用 但對(duì)中樞性效果并不是十分有效 CPAP可在于藥物治療效果欠佳時(shí)的聯(lián)合使用 ？？？ ------藥物治療是基礎(chǔ)，單純的輔助通氣不能代替藥物 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Peri

12、natology.2011,31:302–310 G. Moriette ,et al.Apnea of prematurity: what's new? Archives de pédiatrie ,2010,17:186–190,藥物治療AOP治療的基礎(chǔ),甲基黃嘌呤類藥物的作用機(jī)制為： 透過(guò)血腦屏障，與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b和A3結(jié)合發(fā)揮作用 增加中樞對(duì)CO2的敏感性/刺激呼吸 增

13、加膈肌收縮力 AOP ↓ 降低由低氧引起的呼吸抑制 毛健, 早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Perinatolog

14、y .2011,31:302–310,,AOP監(jiān)測(cè),心肺監(jiān)護(hù)儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩 脈搏血氧儀：?jiǎn)渭兒粑鼤和２话镾pO2下降和心動(dòng)過(guò)緩 難以監(jiān)測(cè) Steven MS,Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 24 (2010) 323–336過(guò)濾胸阻抗技術(shù)：監(jiān)測(cè)

15、中樞性呼吸暫停，更早發(fā)現(xiàn)AOP Hoshik Lee，et al. A new algorithm for detecting central apnea in neonates. IOP Publishing.2012 33:1-17,興奮呼吸中樞是控制AOP的核心,AOP發(fā)生的中樞機(jī)制主要包括： 中樞化學(xué)敏感性降低 缺氧對(duì)通氣反應(yīng)的抑制 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)上調(diào)(GABA,腺苷)星形膠質(zhì)發(fā)育不成熟等 -----

16、-刺激呼吸中樞是AOP治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié) 毛健, 早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621,枸櫞酸咖啡因的發(fā)展史,,,1970,2000,2005,2011,,2006,2013,使用咖啡因自制制劑,枸櫞酸咖啡因FDA獲批,CAP短期數(shù)據(jù)新英格蘭雜志發(fā)表CAP中期數(shù)據(jù)新英格蘭雜志發(fā)表CAP長(zhǎng)期數(shù)據(jù)2012年JAMA發(fā)表,倍優(yōu)諾®歐洲上市,歐洲指南推薦,倍優(yōu)諾®登陸中國(guó)

17、,1990,歐美茶堿和氨茶堿淘汰,內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值,為何在1990年后，歐美開(kāi)始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？,咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿,陳超。早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治。小兒急救醫(yī)學(xué)2003年8月第10卷第4期，204-206,理由1,咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿口服或靜脈均可,Pediatr Drug 200

18、1;3(1):61,理由1,咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于氨茶堿,,,80mg/kg-loading dose,20mg/kg-loading dose,47.4(18.9-79.8),14.7(4.8-25),Charles BG,et al-110 ELBW-DOL12-27W-30WThe Drug Monit.2008;30:709-716.,理由1,咖啡因?qū)ο到y(tǒng)功能反應(yīng)與茶堿比較,理由2,Adapted with permissio

19、n of the publisher from Aranda JV, Cook CE,Gorman W,et al .Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea J Pediatr 1979:94:663-668,咖啡因?qū)χ袠泻秃粑拇碳?yōu)于茶堿,枸櫞酸咖啡因全球注冊(cè)臨床,,研究背景：甲基黃嘌呤已使用了二十多年，但并未進(jìn)行過(guò)

20、任何安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)其療效。需要一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照臨床研究來(lái)確認(rèn)。,篩選,,隨機(jī),1：1,安慰劑37例,枸櫞酸咖啡因45例負(fù)荷劑量20mg/kg維持劑量 5mg/kg,28–32 周孕后期且出生超過(guò) 24 小時(shí)的或 24 小時(shí)之內(nèi)呼吸暫停發(fā)作六次以上,主要終點(diǎn)：觀察10天內(nèi)的AOP發(fā)生率改變,,第12天進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽,理由3,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the

21、Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸櫞酸咖啡因治療7-10天，AOP發(fā)作次數(shù)減少≥50%和AOP終止患兒比例顯著高于安慰劑組,AOP發(fā)作次數(shù)減少≥ 50%和AOP終止的患兒比例,P=0.02,P=0.005,Erenberg A et al.

22、 Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸櫞酸咖啡因治療7-10天，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似,枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率,Erenberg A et al. Caffeine

23、Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,P Value: Ns,,,咖啡因與茶堿的隨機(jī)臨床試驗(yàn)解讀,M Skouroliakou et al. Journal of Paediatrics and Child H

24、ealth 45 (2009) 587–592,主要觀察終點(diǎn)：AOP發(fā)生次數(shù)的改變次要觀察終點(diǎn)兩個(gè)藥物的血漿濃度和呼吸暫停發(fā)生相關(guān)性是否需要血藥濃度監(jiān)測(cè),,隨機(jī),1：1,茶堿37例負(fù)荷劑量4.8 mg/kg維持劑量 2 mg/kg,枸櫞酸咖啡因33例負(fù)荷劑量20mg/kg維持劑量 5mg/kg,使用至34周,理由4,3次AOP治療使用24h<3次AOP預(yù)防使用,研究主要終點(diǎn)顯示咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生似乎

25、占優(yōu),Apnea events / day,Days,M Skouroliakou et al. Journal of Peadiatrics and Child Health 45 (2009) 587–592,P=0.1224,甲基黃嘌呤類藥物治療AOPMeta分析,理由5,Henderson-Smart DJ, This is a reprint of a Cochrane review, prepared and mainta

26、ined by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2013, Issue 3,咖啡因和茶堿不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析,0.005,0.1,1,10,200,支持咖啡因,支持茶堿,,,,,匯總分析證實(shí)：咖啡因治療AOP更安全,Henderson-Smart DJ, This is a reprint of a Cochrane review,

27、 prepared and maintained by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2013, Issue 3,為何在1990年后，歐美開(kāi)始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？,理由1：咖啡因的藥代動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)于氨茶堿理由2：咖啡因?qū)χ袠泻粑碳?yōu)于茶堿理由3：咖啡因治療AOP療效顯著理由4：咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生比茶堿較優(yōu)理

28、由5：咖啡因比其他甲基黃嘌呤藥物AOP更安全,內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值,,倍優(yōu)諾®標(biāo)準(zhǔn)劑量的推薦,負(fù)荷劑量20mg/kg,維持劑量5mg/kg,常規(guī),維持劑量5mg/kg,維持劑量5mg/kg,維持劑量5mg/kg,≥34周,,負(fù)荷劑量20mg/kg,進(jìn)階,維持劑量5mg/kg,維持劑量5mg/kg,

29、維持劑量5mg/kg,≥34周,負(fù)荷劑量20mg/kg,,負(fù)荷劑量20mg/kg,進(jìn)階,維持劑量10mg/kg,維持劑量10mg/kg,維持劑量10mg/kg,≥34周,維持劑量10mg/kg,倍優(yōu)諾使用說(shuō)明書(shū),優(yōu)化劑量的研究,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：回顧性分析美國(guó)北卡羅來(lái)納州兒童醫(yī)院09年－11年小于28周的早產(chǎn)兒使用不同維持劑量咖啡因后，治療的結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果：89位，中位體重0.844kg，使用維持劑量低于 7.9 mg/kg/

30、day的患者中94.1％的早產(chǎn)兒需要其他治療方法介入。而維持劑量 >7.9 mg/kg/day的早產(chǎn)兒只有76.3%需要其他治療方法的介入。并且心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生無(wú)差異。,咖啡因的最優(yōu)劑量問(wèn)題，倍優(yōu)諾中國(guó)上市后將會(huì)被不斷探索,SJ Francart, et al.J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18(1):45–52,內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡

31、34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值,枸櫞酸咖啡因里程碑研究CAP研究試驗(yàn)設(shè)計(jì),,體重<1250g同意出生10天內(nèi)接受咖啡因治療N＝2006,枸櫞酸咖啡因組N＝1006,1：1,安慰劑N＝1000,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Sc

32、hmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,負(fù)荷劑量20mg/kg，維持劑量5mg/kg，如持續(xù)AOP，維持劑量增加至10mg/kg兩組用藥停止時(shí)間平均為至胎齡34周主要研究終點(diǎn)為出生后18-21個(gè)月時(shí)，死亡率、腦癱、認(rèn)知功能發(fā)育遲緩

33、、耳聾以及失明發(fā)生率；次要研究終點(diǎn)為出生后5年，死亡率、1項(xiàng)或多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)障礙 、認(rèn)知功能障礙 、健康狀況不佳、耳聾以及失明發(fā)生率,R,在10天內(nèi)治療如AOP反復(fù),可以采用非藥物治療的手段進(jìn)行干預(yù),出生10天后進(jìn)入開(kāi)放試驗(yàn)階段,,兩組主要比較10天內(nèi)使用或不使用咖啡因的結(jié)果所有患者平均第三天開(kāi)始服用咖啡因或安慰劑咖啡因治療組使用咖啡因時(shí)間為37天，糾正胎齡34周,入組人群分析,37,兩組人群分組完全隨機(jī)，無(wú)明顯差異,Schmidt B

34、 et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,

35、枸櫞酸咖啡因治療組BPD發(fā)生率顯著 低于安慰劑組,枸櫞酸咖啡因組和安慰劑組BPD發(fā)生率,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,P<0.001 OR=0.63,枸櫞酸咖啡因治療組需要治療的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）患者比例顯著低于安慰劑組,枸櫞酸咖啡因組和安慰劑組需

36、要治療的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者比例5,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,患兒比例（%）,枸櫞酸咖啡因治療組提前一周撤機(jī),Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 200

37、6 May 18;354(20):2112-21.,枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組死亡或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；純罕壤?,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.008 OR=0.78,與安慰劑組相比，枸櫞酸咖啡因治療組死亡

38、或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；純罕壤@著降低,患兒比例（%）,枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組腦癱患兒比例6,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.009 OR=0.58,患兒比例（%）,與安慰劑組相比，枸櫞酸咖啡因治療組腦癱比

39、例顯著降低,NEJM 2006; 354:2112-21,NEJM 2007; 357: 1893-1902,證實(shí)咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停有效證實(shí)咖啡因的安全性 (短期和長(zhǎng)期)咖啡因使用至糾正胎齡34周能減少BPD，PDA的發(fā)生率咖啡因使用至糾正胎齡34周能減少神經(jīng)發(fā)育障礙,CAP研究小結(jié),內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢(shì)咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價(jià)值,CA

40、P研究的亞組分析,CAP研究中不同亞組：治療AOP、預(yù)防AOP以及幫助拔管三個(gè)不同亞組分析正壓通氣ETT和非損傷性或無(wú)輔助通氣的分析早期治療（3天）分析,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,三組不同治療目的療效對(duì)照,,,,,,,,,,,,,Davis et al .The Journal of pediatrics March 20

41、10 Vol. 156, No. 3,但是，咖啡因預(yù)防對(duì)BPD和PDA獲益顯著,BPD和PDA的發(fā)生率上，預(yù)防治療仍具有臨床參考價(jià)值,,,,,,,,,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,Favors caffeine,Favors placebo,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,咖啡因預(yù)防同樣可以提早撤機(jī)時(shí)間,-4,-2,0,2,

42、4,支持咖啡因,支持安慰劑,,,,,,,,,,,,,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,早期治療組優(yōu)勢(shì)明顯,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,早期治療組在撤機(jī)時(shí)間上更具臨床獲益,-4,-2,0,2,4,Favors caffeine,Favo

43、rs placebo,,,,,,,,,,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,2013歐洲RDS指南對(duì)AOP治療的藥物推薦,,早產(chǎn)兒呼吸暫停應(yīng)該使用咖啡因治療（A）咖啡因有助于準(zhǔn)備撤機(jī)的早產(chǎn)兒（A）有機(jī)械通氣高危因素,體重低于1250g,需要無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣的早產(chǎn)兒，同樣應(yīng)使用咖啡因（B）,研究結(jié)論,咖啡因卓越的藥代動(dòng)力學(xué)以及臨床獲益成

44、為AOP治療的首選咖啡因可以幫助拔管提高成功率，提早撤機(jī)時(shí)間咖啡因的安全范圍遠(yuǎn)優(yōu)于其他甲基黃嘌呤類藥物，咖啡因的劑量?jī)?yōu)化將進(jìn)一步被中國(guó)專家確認(rèn)，期待中國(guó)個(gè)體化治療的探索CAP研究證實(shí)，使用咖啡因至34周臨床獲益明顯，降低BPD和PDA的發(fā)生率，提高生存質(zhì)量，降低腦癱的發(fā)生率預(yù)防咖啡因能夠降低BPD和PDA的發(fā)生，提早撤機(jī)時(shí)間，具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。,早產(chǎn)兒咖啡因使用適應(yīng)癥---中國(guó)？湖南？,早產(chǎn)兒呼吸暫停 頻繁發(fā)作