腫瘤的生長與播散

1、腫瘤的生長與播散,病理教研室李子良,腫瘤的生長與擴(kuò)散局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特征。腫瘤的生長方式腫瘤的生長速度腫瘤的擴(kuò)散,浸潤性生長外生性生長膨脹性生長,,,,,腫瘤生長方式,腫瘤的生長方式,expansive growth,exophytic growth,癌組織,invasive growth,Infiltrative growth,腫瘤的生長速度 生長速度(rate of growth

2、)： 主要取決于分化程度，分化程度高 慢、分化程度低 快良性瘤惡變 突然長快。 此外還與腫瘤的血供、激素水平等有關(guān)。,,,,腫瘤的生長與播散,具有局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特征，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。腫瘤生長的生物學(xué)基礎(chǔ) 惡性腫瘤發(fā)生局部浸潤與轉(zhuǎn)移的基本過程 腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性 惡性腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移的機(jī)制,第一節(jié)

3、腫瘤生長的生物學(xué)基礎(chǔ),腫瘤是由一個轉(zhuǎn)化細(xì)胞不斷增殖繁衍形成。惡性腫瘤的自然史（life span）由四個階段組成：特定靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長、局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。理論上:一個惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞在理想情況下經(jīng)過大約40個細(xì)胞周期的增殖后，達(dá)到大約1012個瘤細(xì)胞，從而引起廣泛的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致宿主死亡。腫瘤生長的動力學(xué) 腫瘤血管形成 腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)性,一、腫瘤生長的動力學(xué),良性腫瘤生長緩慢，?？沙掷m(xù)幾年到幾十年。如果其生長速度突然

4、加快，則有惡性轉(zhuǎn)化的可能。分化程度低的惡性腫瘤生長較快，短期內(nèi)就可形成明顯的腫塊，并且由于血管形成和營養(yǎng)供應(yīng)相對不足，易發(fā)生壞死、出血等繼發(fā)改變。腫瘤細(xì)胞倍增時間生長分?jǐn)?shù) 腫瘤細(xì)胞的生成與丟失,1、腫瘤細(xì)胞倍增時間(doubling time),是指腫瘤細(xì)胞數(shù)目增加一倍所需的時間。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比，G1期明顯短于正常細(xì)胞，而S期、G2期和M期均與正常細(xì)胞沒有明顯差異。在腫瘤早期，倍增時間短，隨著腫瘤的體積增大，倍增時間

5、逐漸延長。臨床上所指的倍增時間實(shí)際上是指體積增大一倍所用時間。,2、生長分?jǐn)?shù)（growth fraction，GF）,增殖細(xì)胞群在腫瘤細(xì)胞中的比率。生長迅速的腫瘤中，其生長分?jǐn)?shù)增大，對抗腫瘤藥物較為敏感。腫瘤早期，絕大多數(shù)細(xì)胞處于細(xì)胞周期中，生長分?jǐn)?shù)較高；隨著腫瘤的不斷生長，處于G0期的腫瘤細(xì)胞越來越多，生長分?jǐn)?shù)降低。,3、腫瘤細(xì)胞的生成與丟失,腫瘤細(xì)胞生成與丟失的程度影響著腫瘤的生長。腫瘤細(xì)胞喪失了細(xì)胞之間的接觸性抑制，增

6、殖始終大于丟失，而呈相對無止境生長腫瘤細(xì)胞凋亡受到抑制腫瘤細(xì)胞丟失:壞死、營養(yǎng)不足和機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)在生長分?jǐn)?shù)較高的腫瘤（如小細(xì)胞肺癌），細(xì)胞的生成遠(yuǎn)大于丟失→生長速度要比細(xì)胞生成稍微多于細(xì)胞丟失的腫瘤（如大腸癌）快得多。,腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡率腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)調(diào)亡的基因失活和抑制調(diào)亡的基因過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖與調(diào)亡的平衡失調(diào)，使細(xì)胞的調(diào)亡受抑制和調(diào)亡率降低。,腫瘤細(xì)胞丟失因數(shù),指一個腫瘤群體內(nèi)總的細(xì)胞丟失率占瘤細(xì)胞新生率的比例,,

7、缺血缺氧,機(jī)體抗腫瘤免疫,放療，化療,腫瘤細(xì)胞的丟失,,,,腫瘤細(xì)胞丟失,二、腫瘤血管形成,腫瘤刺激宿主血管持續(xù)生長，為其提供營養(yǎng)的過程，被稱為腫瘤血管形成(angiogenesis）。臨床與動物實(shí)驗(yàn)表明，如果沒有新生的血管形成來提供營養(yǎng)，腫瘤達(dá)到1~2mm的直徑或厚度后（約107個細(xì)胞）將不再增大。誘導(dǎo)血管生成的能力是惡性腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的前提之一。,新生血管的生成對于腫瘤的意義,獲得營養(yǎng)和氧的供應(yīng)新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞可分

8、泌多肽生長因子（如PDGF）刺激周圍腫瘤細(xì)胞生長。腫瘤內(nèi)部新生成的毛細(xì)血管形態(tài)不規(guī)則、扭曲、壁不完整，為惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移提供了有利條件。腫瘤細(xì)胞和炎細(xì)胞產(chǎn)生多種血管生成因子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂和毛細(xì)血管出芽生長，誘導(dǎo)蛋白溶解酶生成等。腫瘤細(xì)胞也可誘導(dǎo)多種抗血管生成因子的生成。這兩類因子的相互作用，控制著腫瘤血管的生成。,三、腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)性,腫瘤的演進(jìn)腫瘤的異質(zhì)性,腫瘤的演進(jìn),惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性和獲得更大惡

9、性潛能的現(xiàn)象，稱之為腫瘤的演進(jìn)（progression）包括生長加快、浸潤周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移這些生物學(xué)特性的出現(xiàn)與腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity）有關(guān)。,腫瘤的異質(zhì)性,由一個克隆來源的腫瘤細(xì)胞群在生長過程中，形成在侵襲能力、生長速度、對激素的反應(yīng)、對抗腫瘤藥物的敏感性等方面均有所不同的亞克隆的過程。分子生物學(xué)的改變：在單克隆性腫瘤的生長過程中，作用于不同瘤細(xì)胞的多種附加基因突變蓄積起來，形成具有不同生物學(xué)特性的亞克隆。

10、機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)可殺死那些具有較高抗原性的亞克隆，而抗原性較低的亞克隆則可躲過機(jī)體的免疫監(jiān)視；微環(huán)境（如腫瘤間質(zhì)和血管形成）的影響腫瘤在生長過程中能保留和富集那些適應(yīng)存活、生長、侵襲與轉(zhuǎn)移的亞克隆，使其生物學(xué)行為更加具有侵襲性。,第二節(jié) 腫瘤的擴(kuò)散 直接蔓延 轉(zhuǎn)移 腫瘤的擴(kuò)散機(jī)制,1、直接蔓延(direct spread) 惡性腫瘤細(xì)胞連續(xù)地沿著組織間隙、淋巴管、血管周圍間隙或神經(jīng)束衣侵襲，破壞鄰近正

11、常組織并繼續(xù)生長。,2、轉(zhuǎn)移：metastasis瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，被帶到它處繼續(xù)生長，形成與原發(fā)腫瘤不相連，但性質(zhì)相同的繼發(fā)性腫瘤的過程稱轉(zhuǎn)移，所形成的腫瘤稱轉(zhuǎn)移瘤。原發(fā)部位的腫瘤叫原發(fā)瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最本質(zhì)的表現(xiàn)。 良性腫瘤不轉(zhuǎn)移，只有惡性腫瘤才發(fā)生轉(zhuǎn)移。 惡性腫瘤中，只有少數(shù)腫瘤不發(fā)生或很少發(fā)生轉(zhuǎn)移浸潤是轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ),轉(zhuǎn)移途徑 淋巴道轉(zhuǎn)移 血道轉(zhuǎn)移 種植性轉(zhuǎn)移,淋

12、巴道轉(zhuǎn)移：瘤細(xì)胞→淋巴管→邊緣竇→局部淋巴結(jié)腫大（癌多見）。 如：乳腺癌→同側(cè)腋窩淋巴結(jié)； 肺癌→肺門、支氣管旁淋巴結(jié)；鼻咽癌→同側(cè)頸淋巴結(jié)。,淋巴管癌栓,,淋巴道轉(zhuǎn)移模式圖,1：外周淋巴管2：輸入淋巴管3、4：輸出淋巴管,淋 巴 結(jié),淋巴道轉(zhuǎn)移,淋巴管內(nèi)癌栓,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移的腫瘤組織,血道轉(zhuǎn)移： 瘤細(xì)胞 靜脈

13、 肺和肝等（最多見），形成邊緣整齊、散在、多發(fā)的球形結(jié)節(jié)，中央常發(fā)生壞死，近臟器表面形成“癌臍”。,,,肝血道轉(zhuǎn)移癌,血道轉(zhuǎn)移的規(guī)律,與栓子運(yùn)行途徑相同；瘤細(xì)胞 血 組織器官，過程中大多被消滅，僅少數(shù)形成轉(zhuǎn)移瘤；不同的惡性腫瘤，常有好發(fā)轉(zhuǎn)移的臟器，稱“種子——土壤”學(xué)說；體內(nèi)各臟器轉(zhuǎn)移的頻率不同，依次為：肺、肝、腦、骨 等。,,,惡性腫瘤發(fā)生局部浸潤與轉(zhuǎn)移的基本過程,惡性腫瘤的類型千差萬別，但

14、其播散的基本過程基本相似，主要包括以下步驟： 早期原發(fā)瘤的生長 腫瘤的血管形成 惡性優(yōu)勢克隆的形成 進(jìn)入脈管系統(tǒng) 腫瘤細(xì)胞的定位 腫瘤細(xì)胞的游出與繼發(fā)生長 轉(zhuǎn)移灶中的血管形成 免疫逃逸,1、早期原發(fā)瘤的生長,主要包括原位癌與早期浸潤癌階段。原位癌未發(fā)生局部浸潤，更沒有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。原位癌的腫瘤細(xì)胞增殖非常緩慢。腫瘤的大小沒有明顯改變，處于休眠狀態(tài)。早期浸潤癌是指原位癌的癌細(xì)胞突破基底膜向下發(fā)生較淺的浸潤，不伴有淋

15、巴道與血道轉(zhuǎn)移。早期浸潤癌的形成不僅僅是腫瘤細(xì)胞數(shù)量的改變，而且是質(zhì)的變化。,2、腫瘤的血管形成,原發(fā)瘤的生長與轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成。 繼發(fā)性缺氧為血管形成的始動因素 在缺氧的條件下，腫瘤細(xì)胞可以生成并釋放各種促血管生成因子、細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。 新形成的毛細(xì)血管進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和新的缺氧的發(fā)生，從而使腫瘤的血管形成與腫瘤的生長進(jìn)入到一個無休止的惡性循環(huán)中。腫瘤血管化后新形成的血管分布由腫瘤的邊緣向

16、腫瘤的中心依次減少 →腫瘤組織中心的細(xì)胞往往增殖緩慢甚至發(fā)生缺血性壞死。 腫瘤生長到1~3cm3時，腫瘤的生長會逐漸緩慢,3、惡性優(yōu)勢克隆的形成,腫瘤細(xì)胞基因組不穩(wěn)定導(dǎo)致某些具有生長優(yōu)勢和侵襲性生長表現(xiàn)型的惡性細(xì)胞克隆群體的產(chǎn)生這些惡性優(yōu)勢克隆從瘤體中脫落、細(xì)胞遷移功能增強(qiáng)，進(jìn)而破壞細(xì)胞外基質(zhì)，在基質(zhì)中形成浸潤性生長。新生成的腫瘤血管及細(xì)胞外基質(zhì)中的薄壁淋巴管往往結(jié)構(gòu)不良，易于被腫瘤細(xì)胞穿透，形成腫瘤的血道與淋巴道轉(zhuǎn)移。,4、進(jìn)入

17、脈管系統(tǒng),一旦腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴管與血管，它們必須面對血流動力學(xué)與機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊。進(jìn)入脈管的腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中大部分被殺死。只有極少數(shù)轉(zhuǎn)移傾向極高的腫瘤細(xì)胞相互聚集形成微小癌栓，在循環(huán)中存活下來。,5、腫瘤細(xì)胞的定位,在循環(huán)中存活下來的瘤細(xì)胞或微小癌栓在運(yùn)轉(zhuǎn)過程中錨定于淋巴結(jié)或某些遠(yuǎn)處器官，通過腫瘤細(xì)胞與血管或淋巴管內(nèi)皮之間特異的相互作用，或腫瘤與暴露的基底膜結(jié)合而特異性定位于特定的繼發(fā)組織或器官。,6、腫瘤細(xì)胞的游出與繼發(fā)生長,

18、腫瘤細(xì)胞穿透管壁逸出脈管進(jìn)入周圍組織。逸出的腫瘤細(xì)胞可以遷移到更適合其生長的局部環(huán)境，逃逸宿主的免疫監(jiān)視，在各種生長因子的作用下生長增殖，形成轉(zhuǎn)移瘤灶，或進(jìn)入休眠期，成為可形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛伏病灶。,7、轉(zhuǎn)移灶中的血管形成,當(dāng)微小轉(zhuǎn)移灶未超過數(shù)立方毫米體積時，腫瘤的毛細(xì)血管床未形成。轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞所需的營養(yǎng)由鄰近器官的微環(huán)境滲透提供。隨著腫瘤轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)一步增大，轉(zhuǎn)移灶內(nèi)則有新生的血管網(wǎng)形成，后者不但直接促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖，也增加了腫瘤

19、細(xì)胞轉(zhuǎn)移的潛能和進(jìn)一步轉(zhuǎn)移的可能性。,8、免疫逃逸,無論在原發(fā)或繼發(fā)部位，腫瘤細(xì)胞與周圍環(huán)境存在相生又相克的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞往往通過自分泌、與周圍組織的相互作用等多種機(jī)制，在腫瘤周圍組織形成一種相對的“免疫赦免”環(huán)境，使轉(zhuǎn)移灶中的腫瘤細(xì)胞能夠逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊，并在機(jī)體免疫系統(tǒng)低下等條件下，獲得生長與增殖,第三節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性,腫瘤的轉(zhuǎn)移具有器官的選擇性。不同腫瘤致死的女性患者，其卵巢發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率很高不同的原發(fā)性腫瘤

20、發(fā)生實(shí)質(zhì)性器官和骨骼的轉(zhuǎn)移率也不相同。腫瘤轉(zhuǎn)移的非隨機(jī)現(xiàn)象→“種子土壤學(xué)說”。轉(zhuǎn)移的發(fā)生是具有轉(zhuǎn)移能力的特定腫瘤細(xì)胞（seed）在適宜生長的特定器官（soil）生長、發(fā)展的結(jié)果。,腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性的機(jī)制（1）,局部區(qū)域播散（如局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）主要受解剖和機(jī)械因素的影響，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則具有“器官特異性”的特點(diǎn)。臨床上，晚期卵巢癌患者，盡管有大量腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，但很少出現(xiàn)腹腔外轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移更為罕見。,腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性的機(jī)制（

21、2）,血行轉(zhuǎn)移的部位和器官分布除與原發(fā)灶的解剖學(xué)定位和血流方向有關(guān)外，有的腫瘤血行轉(zhuǎn)移灶的分布難以用引流途徑來解釋。肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨；乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。,腫瘤轉(zhuǎn)移的嗜器官性可能原因：,這些器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的配體能與進(jìn)入血液循環(huán)的癌細(xì)胞表面的粘附分子特異性結(jié)合；靶器官能夠釋放某些吸引癌細(xì)胞的化學(xué)趨化物質(zhì)，使癌細(xì)胞容易轉(zhuǎn)移到高表達(dá)這些趨化因子的組織。某些組織或器

22、官不適合腫瘤的生長，可能是某些器官少有轉(zhuǎn)移的原因。如骨骼肌少有腫瘤的轉(zhuǎn)移，可能因肌肉經(jīng)常收縮，使惡性腫瘤細(xì)胞不易停留或肌肉內(nèi)乳酸含量過高，不利于腫瘤生長。而脾臟屬于免疫器官，因而很少發(fā)生轉(zhuǎn)移。,第四節(jié) 惡性腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移的機(jī)制,惡性腫瘤從原發(fā)病灶游出，突破上皮的基底膜，穿過間質(zhì)性結(jié)締組織，再穿過內(nèi)皮的基底膜，進(jìn)入淋巴管或血管，遷移到遠(yuǎn)處器官并重新生長是一個主動性的過程，需要經(jīng)過一系列的嚴(yán)格步驟。局部浸潤 血行播散,一、局部浸潤,惡

23、性腫瘤局部浸潤的機(jī)制還不十分清楚。浸潤能力強(qiáng)的瘤細(xì)胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤內(nèi)血管形成對腫瘤的局部浸潤起著重要作用。惡性腫瘤細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的侵襲，可分為四步：腫瘤細(xì)胞彼此分離與基質(zhì)成分的粘連細(xì)胞外基質(zhì)的降解腫瘤細(xì)胞的移動,1、腫瘤細(xì)胞彼此之間的粘附力減弱,正常上皮細(xì)胞之間通過各種細(xì)胞之間粘附分子將其彼此膠著在一起，不能單獨(dú)分離。在結(jié)腸和乳腺的腺癌細(xì)胞表面的上皮鈣粘素的表達(dá)下調(diào)，使得瘤細(xì)胞容易彼此離散，以便于進(jìn)一步與基底膜附著。

24、,2、癌細(xì)胞與基底膜或間質(zhì)性結(jié)締組織的緊密附著,正常上皮細(xì)胞與基底膜的附著是通過上皮細(xì)胞膜表面被稱為整合素的粘附分子（受體）與其配體的結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的。正常上皮細(xì)胞表面有一種整合素VLA-6，其是層粘連蛋白（Ln）的高親和力的受體，只分布在細(xì)胞的基底面，能與基底面的Ln分子結(jié)合而使上皮細(xì)胞定向附著。某些癌細(xì)胞有更多的Ln受體，并分布于癌細(xì)胞的整個表面，使癌細(xì)胞更容易與基底膜粘附。Ln受體的密度與其侵襲性呈正相關(guān)。除了Ln受體外，癌細(xì)

25、胞還可表達(dá)多種整合素（如纖維連接蛋白、膠原和玻連蛋白的受體），通過受體與配體的結(jié)合來實(shí)現(xiàn)與基質(zhì)成分的粘附。,3、細(xì)胞外基質(zhì)的降解,腫瘤細(xì)胞與基底膜或間質(zhì)性結(jié)締組織密切結(jié)合后，降解基底膜或間質(zhì)性結(jié)締組織，形成供瘤細(xì)胞移出的通道。此過程不僅有瘤細(xì)胞向周圍的壓力被動地進(jìn)行，而更多的是主動進(jìn)行的酶分解過程。在癌細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)緊密接觸4~8小時后，細(xì)胞外基質(zhì)成分被癌細(xì)胞直接分泌的蛋白溶解酶降解。,4、癌細(xì)胞的移出（migration）,癌

26、細(xì)胞借助其自身的阿米巴樣運(yùn)動通過被降解的基底膜的缺損處游出。瘤細(xì)胞產(chǎn)生的自分泌移動因子可介導(dǎo)瘤細(xì)胞的移動?；|(zhì)成分的降解產(chǎn)物除了對腫瘤細(xì)胞有化學(xué)趨向性外，還可以釋放VEGF，促進(jìn)血管的形成，癌細(xì)胞穿過基底膜后，重復(fù)上述步驟，進(jìn)一步降解間質(zhì)性結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動。達(dá)到毛細(xì)血管時，可重復(fù)上述方式，穿過血管壁進(jìn)入血管,二、血行播散,進(jìn)入血管的癌細(xì)胞能夠形成新的轉(zhuǎn)移瘤的可能性小于千分之一。被血小板凝集成團(tuán)的癌細(xì)胞形成的癌栓則不易被免疫識