強化胰島素治療對2型糖尿病胰島β細胞功能、胰島素抵抗和氧化應激影響的研究.pdf

1、2型糖尿病（T2DM）發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷，目前在T2DM的治療中，如何保護胰島β細胞功能和改善胰島素抵抗己成為研究的熱點。國內(nèi)外對T2DM的研究顯示，胰島β細胞功能不足及胰島素抵抗是T2DM兩大發(fā)病機制，有研究表明胰島素抵抗貫穿于T2DM始終，在糖耐量異常或者初診的T2DM患者中可能已達到高峰，且隨著糖尿病病程的進展，改變不明顯；而胰島β細胞功能不足則成為發(fā)病的必要條件，英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示

2、，隨著病情不斷進展，T2DM患者胰島β細胞功能進行性減退，其原因是持續(xù)存在的胰島素抵抗加上糖毒性、脂毒性對β細胞不斷損傷。
　　 因此，要保護細胞功能、延緩β細胞功能衰竭，就必須盡早給于嚴格的血糖控制，逆轉高血糖對胰島β細胞的毒性損害，使其得到最大程度的恢復。但2型糖尿病強化降糖的作用（ACCORD）研究顯示，患者全因死亡率和心血管死亡率顯著增加，非致死性卒中和心衰均無顯著性變化，僅非致死性心肌梗死顯著下降；在2型糖尿病患者中強

3、化控糖對血管后果的作用（ADVANCE）研究顯示，復合主要終點顯著下降，主要大血管事件僅有下降趨勢，但無顯著性降低，主要微血管事件有顯著下降；退伍軍人糖尿病研究（VADT）研究顯示，大血管事件發(fā)生風險無顯著差異，甚至部分微血管病變亦無顯著差異。這些帶來降糖領域最大困惑：降糖干預不能獲得預期的臨床收益?
　　 UKPDS研究十年隨訪顯示：早期強化血糖控制可維持減輕血管并發(fā)癥的益處，還顯著減少心肌梗死發(fā)生，降低全因死亡。李延兵等研究

4、顯示對新診斷的T2DM患者進行短期胰島素強化治療，包括每日多次胰島素注射（MDⅠ）和持續(xù)皮下胰島素輸注（CSⅡ），使總體血糖控制達標，可以改善β細胞功能并達到長期緩解，只需要飲食控制就能保持正常血糖。翁建平等的研究顯示，在疾病早期使用短程胰島素強化干預，可促進胰島β細胞修復，延緩病程進展，使用胰島素療效優(yōu)于口服降糖藥物，且不顯著增加低血糖及體重增加的風險，而且胰島素治療有抗凋亡和抗氧化應激作用，可能的機制是改善了糖脂毒性及代謝記憶。這些

5、原因尚不完全清楚，以及強化胰島素治療的時間多長為宜亦無定論，有待深入研究。
　　 本研究基于以上研究結果，觀察強化胰島素治療對2型糖尿病胰島β細胞功能、胰島素抵抗和氧化應激影響。
　　 目的：本研究的目的是通過對初診T2DM患者強化胰島素治療的研究，觀察強化胰島素治療對T2DM患者胰島β細胞功能和胰島素抵抗的影響及其機制；觀察強化胰島素治療對T2DM大鼠胰島β細胞凋亡的影響及其機制，為臨床對初診T2DM患者強化胰島素治療

6、提供理論依據(jù)；觀察強化胰島素治療對T2DM大鼠氧化應激的影響及其機制。
　　 方法：
　　 1.強化胰島素治療對初診T2DM患者胰島β細胞功能和胰島素抵抗的影響。將128例初診T2DM患者隨機分為胰島素組（group IG）、格列齊特組（group GG）、二甲雙胍組（group DG）和吡格列酮組（group PG），在飲食及運動治療的基礎上，療程12周，分別在實驗前后測4個實驗組的胰島素AUC0-30min、AUC0

7、-180min和C肽AUC0-30min、AUC0-180min、Homa-β及Homa-IR，比較不同的治療方法對胰島β細胞功能和胰島素抵抗的影響。
　　 2.強化胰島素治療對T2DM大鼠胰島β細胞凋亡的影響。將36只Wistar大鼠隨機分為對照組（NC組，n=12）和高脂組（HF組，n=24），對照組給予基礎飼料喂養(yǎng)，高脂組給予灌胃脂肪乳10天，高脂組在形成胰島素抵抗后，給大鼠腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ），形成T2DM大鼠模

8、型。將高脂組再隨機分為2個亞組，即糖尿病對照組（DC，n=12），腹腔注射生理鹽水；糖尿病胰島素治療組（DI，n=12），每日17～18時在腹部皮下注射諾和靈N2～3U/d（根據(jù)上午8時血糖，每3d調(diào)整胰島素用量，使血糖維持在NC組的水平），胰島素治療共4周。在實驗前、灌胃脂肪乳第10天、注射STZ第3天和治療4周末測大鼠體重（BW）、空腹血糖（FPG）、空腹血清胰島素（FINS）、C肽（C-P），游離脂肪酸（FFA），實驗結束時分別用

9、免疫組化法測大鼠胰腺組織bcl-2和bax表達，用TUNEL技術和流式細胞術測胰島β細胞凋亡率。觀察強化胰島素治療對T2DM大鼠胰島β細胞凋亡的影響。
　　 3.強化胰島素治療對T2DM大鼠氧化應激的影響。將36只Wistar大鼠隨機分為對照組（NC組，n=12）和高脂組（HF組，n=24），對照組給予基礎飼料喂養(yǎng)，高脂組給予高脂飼料喂養(yǎng)4周，高脂組在形成胰島素抵抗后，給高脂組大鼠腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ），形成T2DM大鼠模

10、型。將高脂組再隨機分為2個亞組，即糖尿病對照組（DC，n=12），腹腔注射生理鹽水；糖尿病胰島素治療組（DI，n=12），每日17～18時在腹部皮下注射諾和靈N2～3U/d（根據(jù)上午8時血糖，每3d調(diào)整胰島素用量，使血糖維持在NC組的水平），胰島素治療共4周。在實驗前、灌胃脂肪乳第10天、注射STZ第3天和治療4周末測大鼠空腹血清胰島素FINS、血清甘油三酯（TG）、血清膽固醇（TC）、FFA、胰島素敏感指數(shù)（ISI），實驗結束時測大鼠

11、血清及肝組織勻漿中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽轉移酶（GSM）。觀察強化胰島素治療對T2DM大鼠氧化應激的影響。
　　 結論：
　　 1.對初診的T2DM患者強化胰島素治療，可以恢復葡萄糖刺激的胰島素第一時相分泌，改善胰島β細胞功能，還可改善胰島素第二時相分泌，減輕胰島素抵抗。強化胰島素治療可作為初診T2DM患者可行的治療方案，而且比常規(guī)口服降糖藥物更具優(yōu)勢。
　　 2.強化胰島素治療可增