高效液相色譜法在手性藥物拆分中的應(yīng)用

1、高效液相色譜法在手性藥物拆分中的應(yīng)用高效液相色譜法在手性藥物拆分中的應(yīng)用摘要：摘要：外消旋化合物的手性分離是獲得單一對(duì)映體的方法之一。隨著人們對(duì)純光學(xué)藥物的需求日益增加，各種手性分離技術(shù)得以快速發(fā)展。近幾十年來(lái)，在這些手性分離技術(shù)中，高效液相色譜法(HPLC)被公認(rèn)為是一種強(qiáng)大、快速、高效的分離技術(shù)，它已成功應(yīng)用于對(duì)映體藥物的分離分析和制備中。HPLC用于對(duì)手性藥物分離的研究已取得很大進(jìn)展，并且研發(fā)了大量可應(yīng)用于手性小分子和聚合物分離的

2、手性固定相，大大提高HPLC的手性識(shí)別能力。本文以HPLC的手性藥物分離為焦點(diǎn)，介紹了近幾年高效液相色譜法手性固定相的新發(fā)展和應(yīng)用。關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞：高效液相色譜法手性藥物手性拆分2引言手性藥物是指藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到的一對(duì)互為實(shí)物與鏡像的對(duì)映異構(gòu)體，是目前藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。這些對(duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別。而手性在自然界中是普遍存在的，并且人體本身就是一個(gè)手性環(huán)境，比如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等大

3、都是手性的。絕大多數(shù)的藥物由手性分子構(gòu)成。雖然它們的理化性質(zhì)相似，但在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。由于酶、受體、載體等分子都是具有手性特征的物質(zhì)手性藥物的不同對(duì)映體在生物體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄等存在顯著的差異，甚至能夠產(chǎn)生意想不到的毒性作用[12]。因此，往往兩種異構(gòu)體中僅有一種是有效的，另一種無(wú)效甚至有害。比如，(S)構(gòu)型多巴為治療帕金森綜合癥的首選藥物，而(R)構(gòu)型能造成粒狀白細(xì)胞減少癥，使用極度危

4、險(xiǎn)；著名的“反應(yīng)停事件”，R反應(yīng)停具有鎮(zhèn)靜作用，而S反應(yīng)停則對(duì)胎兒有致畸作用。手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域，2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就授予分子手性催化的主要貢獻(xiàn)者。不同手性藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作應(yīng)不同，一種可能是高效低度的，而另一種可能有毒害作用。手性制藥就是利用化合物的這種原理，開發(fā)出藥效高、副作用小、藥物的專一性高的藥物。據(jù)調(diào)查，19852004年上市的550個(gè)新化學(xué)合成藥物中，有313個(gè)藥物具有手性中心，其中以單一異構(gòu)體上市的手性藥物為

5、167個(gè)，手性藥物數(shù)量呈逐年上升趨勢(shì)；2005年世界藥物的銷售總額為6020億美元，而手性藥物的銷售總額為2250億美元，占全球制藥市場(chǎng)銷售總額的37%，2010年可望超過5000億美元[34]。一般情況下獲得手性化合物有以下幾種方法：天然物的提取、生物合成、外消旋體拆分、不對(duì)稱合成等方法[5]。外消旋體拆分主要有：經(jīng)典結(jié)晶法拆分、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分、色譜法拆分、膜拆分法、萃取拆分法等技術(shù)[67]。本文重點(diǎn)介紹色譜法中HPLC在手性藥物拆分