抗菌藥物概述及抗生素

1、抗菌藥物概述,（徐州醫(yī)科大學(xué)）,第一節(jié)、化學(xué)治療的概念,2,1、抗菌藥物 定義：對(duì)病原微生物有抑制或殺滅作用，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。包括：抗生素和人工合成藥物。 抗生素(antibiotics)：指由生物包括微生物（如細(xì)菌、真菌、放線(xiàn)菌）、植物和動(dòng)物在內(nèi)，在其生命活動(dòng)中所產(chǎn)生的，能在低微濃度下有選擇地抑制或影響其他生物的有機(jī)物質(zhì)。,3,一、名詞術(shù)語(yǔ),(1) 定義 ：用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物（包括

2、病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌）、寄生蟲(chóng)及癌細(xì)胞，消除或緩解由 它們所引起的疾病。 包括： 抗微生物藥(antimiczobial drug) 抗寄生蟲(chóng)藥(antiparasitic drug) 抗癌藥(anticancer drug)(2) 機(jī)體、抗菌藥物和病原微生物的關(guān)系,2. 化學(xué)治療(chemotherapy, 化療

3、),4,藥 物,機(jī) 體,,,防治作用與不良反應(yīng),藥效學(xué),藥動(dòng)學(xué),吸收、分布、代謝、排泄,,,5,病原微生物,抗微生物藥,,,,,,,抗菌作用,耐藥性,抗病能力,致病作用,不良反應(yīng),體內(nèi)過(guò)程,機(jī) 體,,,6,,3. 抗菌譜 (antibacterial spectrum) 窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥 4. 抗菌活性 抑菌藥（bacteriostatic drugs） 殺菌藥（bactericida

4、l drugs） 最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）,7,,5. 抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effect, PAE) 將細(xì)菌暴露于高于MIC的某種抗菌藥物后，再去除抗菌藥物后的一定時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常的現(xiàn)象6. 首次接觸效應(yīng)（first expose effect） 抗菌藥物在首次接觸細(xì)菌時(shí)具有強(qiáng)大的抗菌作用，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯增加或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需

5、要像個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間以后才會(huì)再起作用。,8,二、理想的抗病原微生物藥物特性,1、對(duì)治病微生物高度毒性、對(duì)宿主無(wú)毒或低毒。,9,評(píng)價(jià)指標(biāo) 化療指數(shù) (chemotherapeutic index)LD50/ED50 或 安全指數(shù)(safety index) LD5/ED95,,2. 細(xì)菌對(duì)其不易產(chǎn)生耐藥性。3. 具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，最好為速效、長(zhǎng)效、強(qiáng)效的藥物。4. 性狀穩(wěn)定，不易被酸、堿、光、熱及酶等破壞

6、。5. 使用方便，價(jià)格低廉。,10,本篇所學(xué)抗微生物藥物 青霉素

7、 頭孢烯類(lèi) 頭孢菌素類(lèi) 頭霉烯類(lèi)

8、 ß-內(nèi)酰胺類(lèi) 碳青霉烯類(lèi)

9、 單環(huán)ß-內(nèi)酰胺類(lèi) ß-內(nèi)酰胺抑制劑及復(fù)方制劑 氨基糖苷類(lèi) 大

10、環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 林可霉素類(lèi) 抗生素 四環(huán)素類(lèi) 氯霉素類(lèi) 利福霉素類(lèi)

11、 抗結(jié)核藥物 多肽類(lèi)抗微生物藥物 其他抗菌藥 喹諾酮類(lèi)

12、 硝咪唑類(lèi) 合成抗菌藥 磺胺類(lèi)

13、 呋喃類(lèi) 抗真菌藥物,,,,,,11,第二節(jié)、抗菌作用機(jī)制,12,細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位,13,,1. 抑制細(xì)胞壁的合成 2. 影響胞漿膜通透性3．抑制蛋白質(zhì)合成4. 抑制核酸合成 5. 影響葉酸代謝,14,,,,,,,,N-乙酰胞壁酸前體 N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶 PBPsN-乙

14、酰胞壁酸 直鏈?zhǔn)?粘肽 五肽復(fù)合物 脂載體 二糖復(fù)合物,15,,,,,,,——抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 ——,,,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細(xì)胞膜外,萬(wàn)古霉素 ↓,?-內(nèi)酰胺類(lèi) ↓,,——影響胞漿膜通透性——,16,多粘菌素兩性霉素抗真菌藥,,→ 與G- 菌胞漿膜脂多糖結(jié)合→ 與真菌胞漿膜固醇類(lèi)結(jié)合,谷氨酸

15、 食物 + 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 +對(duì)氨苯甲酸

16、 一碳單位 (PABA) 核酸合成,17,,,,,—— 影響葉酸代謝 ——,,↑磺胺,↑甲氧芐啶,,

17、喹諾酮類(lèi) 抑制DNA螺旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ→ 復(fù)制受阻 → DNA合成↓ 利福平抑制依賴(lài)DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻 →mRNA↓,—— 抑制核酸合成 ——,,18,,氨基苷類(lèi),,氨基苷類(lèi),,氨基苷類(lèi),,四環(huán)素類(lèi),,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),,氯霉素類(lèi),,林可霉素類(lèi),︱抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成︱,19,氨基苷類(lèi) → 影響蛋白質(zhì)合成全過(guò)程四環(huán)素類(lèi) → 通過(guò)與 30S 核糖體亞基結(jié)合氯霉素類(lèi)林可霉素類(lèi) 通過(guò)與 50S 核

18、糖體亞基結(jié)合 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi),,20,抗菌藥物作用機(jī)制,作用部位 抗菌藥物抑制細(xì)胞壁合成 β內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能 多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、 抑制蛋白質(zhì)合成 四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基

19、 糖苷類(lèi)、 林可霉素類(lèi)抑制核酸合成 喹諾酮類(lèi)、利福平影響葉酸代謝 磺胺類(lèi),21,第三節(jié)、耐藥性(resistance),22,耐 藥 性 細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性較低或不敏 感，致使藥物療效低或無(wú)效。

20、 分天然耐藥和獲得耐藥交叉耐藥（cross resistence） 指致病微生物對(duì)某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)其他作用機(jī)制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。,23,耐藥機(jī)制,1、產(chǎn)生滅活酶 （1）水解酶（2）合成酶2、藥物靶點(diǎn)改變或被保護(hù)3、藥物積聚減少4、其他 （1）改變代謝途徑 （2）牽制機(jī)制（trapping mechanism） （3）形成細(xì)菌生物

21、被膜,24,細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性種類(lèi),1、天然耐藥性：即染色體介導(dǎo)的耐藥性2、獲得耐藥性：通常由質(zhì)粒介導(dǎo)，易于傳播 轉(zhuǎn)化 受體菌直接攝入外源性DNA或質(zhì)?！　?轉(zhuǎn)導(dǎo)　　　 通過(guò)噬菌體傳導(dǎo)耐藥基因　　 接合 菌間通過(guò)菌毛直接傳遞,25,第四節(jié) 抗菌

22、藥物應(yīng)用的基本原則,26,藥物的合理應(yīng)用原則 一、抗菌藥物的治療性應(yīng)用原則二、預(yù)防性應(yīng)用原則三、特殊狀況下的應(yīng)用原則四、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用五、抗菌藥物的臨床應(yīng)用的管理,27,抗菌藥物的治療性應(yīng)用原則,1、診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物2、根據(jù)病原種類(lèi)及細(xì)菌藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果、抗菌藥物的特點(diǎn)和患者的情況選用抗菌藥物,28,抗菌藥主要用于： 細(xì)菌感染，如細(xì)菌感染的支氣管炎、肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染、膽道

23、感染、燒傷合并感染、蜂窩織炎、丹毒淋巴管（結(jié)）炎等；立克次體感染的斑疹傷寒、恙蟲(chóng)??；肺炎支原體感染的肺炎、衣原體感染的沙眼和鸚鵡熱，螺旋體感染的鉤端螺旋體病和梅毒。最好需用特效、窄譜、低毒的抗菌藥物治療。避免局部使用，如皮膚及粘膜等局部輕微感染或表淺傷口化膿感染。 對(duì)病毒、真菌感染無(wú)效。 發(fā)熱原因不明者，不宜使用抗菌藥物。 不要常規(guī)使用廣譜抗菌藥或新上市的藥物。,1．常見(jiàn)致病菌的分類(lèi),革蘭陽(yáng)性菌

24、球菌 需氧或兼性厭氧菌(鏈、葡、腸) 厭氧菌（消化球、消化鏈） 無(wú)芽胞桿菌 需氧或兼性厭氧菌（李斯特、分枝、棒狀） 厭氧菌（雙歧、丙酸） 產(chǎn)芽胞桿菌 需氧菌（炭疽、臘樣） 厭氧菌（破傷風(fēng)、肉毒、艱難）,,,,30,,革蘭陰性菌 球菌 需氧菌（奈瑟菌） 厭氧菌（韋榮球菌） 球桿菌（莫拉菌）

25、 桿菌 腸桿菌科需氧或兼性厭氧菌（大腸埃希、志賀、 沙門(mén)、克雷伯、腸桿菌屬） 弧菌科細(xì)菌（弧菌屬、氣單胞） 絕對(duì)需氧菌（葡萄糖非發(fā)酵菌：銅綠、不動(dòng)） 絕對(duì)厭氧菌（擬桿菌、梭桿菌） 其他（布魯菌、軍團(tuán)菌、螺桿菌）,,,,,,,,31,病人年齡和肝腎功能狀態(tài)： A）年齡：抗菌藥的選用與病人年齡有較密切的關(guān)系四環(huán)素類(lèi)--四

26、環(huán)素牙；氯霉素--灰嬰綜合征；磺胺類(lèi)--新生兒核黃疸；氟喹酮酸類(lèi)--兒童及青少年軟骨損害氨基甙類(lèi)—兒童、老人致第八腦神經(jīng)損害氟喹酮酸類(lèi)--中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)在老年人增加。,三、特殊狀況下的應(yīng)用原則,3）病人年齡和肝腎功能狀態(tài)： B）孕婦：四環(huán)素及利福平可致畸胎，妊娠后期使用四環(huán)素可導(dǎo)致胎兒牙齒及骨發(fā)育不良，孕婦靜脈滴注較大劑量四環(huán)素易引起脂肪肝等，妊娠期長(zhǎng)期使用氨基糖苷類(lèi)抗菌藥，可引起胎兒第８腦神經(jīng)損害。氟喹酮酸類(lèi)可通過(guò)胎盤(pán)

27、亦不宜選用。  C）過(guò)敏體質(zhì)：抗菌藥?？梢疬^(guò)敏反應(yīng)，青霉素類(lèi)過(guò)敏發(fā)生率最高，鏈霉素過(guò)敏者死亡率較高。,3）病人年齡、體質(zhì)和肝腎功能狀態(tài)： D）肝腎功能狀態(tài)：應(yīng)注意藥物對(duì)肝腎有無(wú)損害，另一方面應(yīng)注意藥物代謝的可能變化，從而調(diào)整用藥方案。對(duì)肝臟有損害的抗菌藥： 四環(huán)素類(lèi)：偶見(jiàn)致死性肝脂肪化； 紅霉素酯化劑：郁膽、肝細(xì)胞損害； 利福平（異煙肼）：轉(zhuǎn)氨酶升高，郁膽及肝細(xì)胞損害； 氯霉素：偶

28、見(jiàn)肝細(xì)胞性黃疽；,對(duì)腎臟有損害的抗菌藥： 氨基糖苷類(lèi)：直接腎小管損害，近曲小管較明顯； 多粘菌素類(lèi)：急性腎小管壞死； 萬(wàn)古霉素：可逆性腎功能不良； 兩性霉素Ｂ：腎小管變性壞死，遠(yuǎn)曲小管受損更明顯； 頭孢菌素類(lèi)：第一代頭孢菌素多有腎損害，以頭孢噻啶最常 見(jiàn)，主要是腎小管損害，與氨基甙類(lèi)合用可加 強(qiáng)腎毒性。 磺胺類(lèi)：易析出結(jié)晶，導(dǎo)

29、致血尿。 慶大霉素+第一代頭孢菌素--腎毒性發(fā)生率明顯增加,,劑量常采用首劑加倍的給藥方案療程及換藥： 病人情況好轉(zhuǎn)，且病情不易遷延的急性感染，一般在感染控制后2天左右即可停藥。如療效欠佳，急性感染在用藥后48－72小時(shí)考慮換藥。,36,,根據(jù)抗菌藥物的PD/PK參數(shù)指定合理方案T>MIC 時(shí)間-依賴(lài)性抗菌藥物濃度達(dá)到閾值后，增加濃度抗菌效果很少增加β內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素類(lèi)Cmax/MIC 濃度依

30、賴(lài)性抗菌藥物隨著濃度的增加，抗菌活性增強(qiáng)，但不能超過(guò)最低毒性劑量氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi),37,,5）盡量避免局部使用 盡量避免在皮膚黏膜等感染部位的局部應(yīng)用，容易引起過(guò)敏反應(yīng)和耐藥性,38,A）聯(lián)合用藥的目的,1. 發(fā)揮藥物的協(xié)同作用以提高療效2. 延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生3. 擴(kuò)大抗菌范圍,39,（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療,B）聯(lián)合用藥指征1. 原因未明的嚴(yán)重感染,包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及

31、厭氧菌混合感染或重癥感染。3. 需長(zhǎng)程治療,但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染,如結(jié)核病4. 由于藥物協(xié)同抗菌作用,聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少,此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。如 兩性霉素B + 氟胞嘧啶治療隱球菌腦膜炎。,,,四種結(jié)果：增強(qiáng)：兩種抗菌藥使用的效果較兩藥相加時(shí)更強(qiáng)相加：兩藥效果之和無(wú)關(guān)：不超過(guò)其中較強(qiáng)者拮抗：較其中較強(qiáng)者單獨(dú)應(yīng)用的效果還差,,（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物

32、按其對(duì)細(xì)菌的作用可分四大類(lèi)：（1）繁殖期殺菌劑：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)（2）靜止期殺菌劑：氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素類(lèi)（3）速效抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素（4）慢效抑制劑：磺胺類(lèi)各類(lèi)抗菌藥合用的可能效果： （1）＋（2）—增強(qiáng)； （1）＋（3）—拮抗 （2）＋（3）—相加； （1）＋（4）—無(wú)關(guān)或相加,,作用機(jī)制相似的藥物一般不聯(lián)合使用，如氯霉素，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)均可競(jìng)爭(zhēng)50S亞基而出現(xiàn)拮抗作用腎毒性藥物不聯(lián)合

33、使用肝毒性藥物不聯(lián)合使用,43,抗菌藥物的管理,分為“非限制使用”、“限制使用”、“特殊使用”藥物“特殊使用”藥物包括1.四代頭孢：頭孢吡肟2.碳青霉烯類(lèi)：亞胺培南/西司他丁3. 糖肽類(lèi)4.抗真菌,44,復(fù)習(xí)題,名詞解釋1、chemotherapeutic index2、MIC和MBC3、postantibiotic effect (PAE)4、cross resistence5、antibiotics6、ant

34、ibacterical spectrum,45,,抗菌藥物的作用機(jī)制有哪幾類(lèi)？各自的代表藥物有？對(duì)肝臟、腎臟有損害的藥物分別有哪些？按其作用性質(zhì)抗菌藥物的分類(lèi)及其代表藥物抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用的指征及其合理使用。,46,47,第三十八章?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,48,,包括1、青霉素類(lèi)抗生素2、頭孢菌素類(lèi)抗生素3、非典型的?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,49,與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，阻礙細(xì)胞壁粘肽合成。2. 激活細(xì)菌自溶酶。,一

35、、抗菌機(jī)制,50,二、抗菌類(lèi)型及影響因素,影響因素 1. 穿透屏障 2. 酶水解屏障 3. 和PBPs 的親和力,51,52,,,一、青霉素類(lèi)抗生素,53,penicillin G抗菌作用與抗菌譜 繁殖期殺菌藥 G+球菌溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌 肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌 G+桿菌白喉棒狀桿菌、炭

36、疽芽孢桿菌 厭氧桿菌等 G-球菌腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋體梅毒螺旋體、鉤端螺旋體,天然青霉素,54,體內(nèi)過(guò)程 不耐酸 主要分布細(xì)胞外液及組織間液 主要經(jīng)尿排泄，與丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)從腎小管排泄 臨床應(yīng)用 鏈球菌感染性疾病 （肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥等）

37、 腦膜炎奈瑟菌等引起的腦膜炎 螺旋體感染（出血熱、梅毒、回歸熱） G+桿菌感染（破傷風(fēng)、白喉等）,55,,三、細(xì)菌耐藥機(jī)制,1. 產(chǎn)生水解酶 2. ?-內(nèi)酰胺酶的“牽制機(jī)制” 3. PBPs發(fā)生改變 4. 外膜通透性改變 5. 增強(qiáng)藥物外排 6. 細(xì)菌缺乏自溶酶,56,,,,名詞解釋“牽制機(jī)制”(trapping mechanism)?-

38、內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞漿膜外隙中，不能到達(dá)靶位——PBPs發(fā)揮抗菌作用。此非水解機(jī)制為“牽制機(jī)制”（或“陷阱機(jī)制”）,57,1. 過(guò)敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng) ）（最為常見(jiàn)） ①一般過(guò)敏反應(yīng)：藥熱、藥疹等 ②過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)主要為循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。搶救不及時(shí)可危及生命。 過(guò)敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無(wú)關(guān)。,【不良反應(yīng)】,58,致敏物質(zhì)：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白

39、、青霉烯酸、青霉素或6-APA（6-氨基青霉烷酸）高分子聚合物。,其降解產(chǎn)物作為半抗原，進(jìn)入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原抗體結(jié)合引起各種類(lèi)型的過(guò)敏反應(yīng)。,59,①詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史：②皮膚過(guò)敏試驗(yàn)：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過(guò)程中批號(hào)更換時(shí)作皮試，反應(yīng)陽(yáng)性者禁用。③做好急救準(zhǔn)備。一旦出現(xiàn)過(guò)敏性休克立即停藥并皮下或i.m0.1%AD（腎上腺素）0.5~1.0mg，嚴(yán)重者靜注或心內(nèi)注射，必要時(shí)可

40、加用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。吸氧、人工呼吸、同時(shí)輸液，給予升壓藥等（問(wèn)題：作用？）,防治措施：,60,2. 赫氏反應(yīng)(herxheimer reaction)：用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽等疾病過(guò)程中出現(xiàn)全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心率加快等癥狀。一般于12-24h后消失。原因：可能是螺旋體與患者體內(nèi)相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物或螺旋體釋放致熱源有關(guān)。3. 局部刺激：i.m引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。,4．水電解質(zhì)紊亂 鉀、鈉鹽大量靜脈注射易

41、引起高血鉀、高血鈉癥。,61,二┃半合成青霉素 青霉素G殺菌力強(qiáng)，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過(guò)敏反應(yīng)，故進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素。,青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于嚴(yán)重感染。,2. 耐酸耐酶青霉素,1. 耐酸,苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,雙氯西林最強(qiáng)。（MRSA，耐甲氧西林金葡菌，機(jī)制？治療？） 耐酸—口服吸收好，食物影響其吸收，宜空腹服。,62,3. 廣

42、譜青霉素,對(duì)G+、G-均有殺菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨芐西林：食物干擾其吸收，宜空腹口服。主要用于上呼吸道感染、泌尿道感染尿路及單核細(xì)胞增多性李斯特菌引起的腦膜炎。與青霉素G有交叉過(guò)敏。阿莫西林（羥氨芐西林）：耐酸力強(qiáng)，口服吸收好，抗菌譜和活性與氨芐西林相似。血藥濃度高，易進(jìn)入支氣管分泌液，故對(duì)慢支較氨芐西林優(yōu)。,4. 抗銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）青霉素,羧芐西林、磺芐西林、哌拉西林等、替卡西林。特點(diǎn)：除對(duì)G+、G-菌均有作用外

43、，對(duì)銅綠假單胞菌和變形桿菌作用強(qiáng),5. 主要用于G-菌的青霉素類(lèi),美西林、替莫西林 主要用于G-性菌感染的治療（如尿路感染），對(duì)某些腸球菌有較好作用，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效。,63,,,二、 頭孢菌素類(lèi)抗生素,64,第三節(jié)┃頭孢菌素類(lèi)抗生素,與青霉素G比特點(diǎn)： ① 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有一個(gè)β內(nèi)酰胺環(huán)。② 理化特性相似，抗菌機(jī)制相同。③ 抗菌譜較廣。④對(duì)β內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性。⑤ 過(guò)敏反應(yīng)較少，與青霉素僅部分交叉過(guò)敏。,65,,一、藥

44、物發(fā)展趨勢(shì),66,第一代：對(duì)G+菌作用較第二、三代強(qiáng)，對(duì)G-菌效果差，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對(duì)腎臟有一定毒性。對(duì)銅綠假單胞菌。厭氧菌無(wú)效。主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染，臨床主要用于輕、中度感染（如呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。常用頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉，頭孢噻吩。第二代：對(duì)G+菌作用較第一代稍弱，對(duì)G-菌作用明顯增強(qiáng)。對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，腎毒性較第一代低。對(duì)厭氧菌有一定療效，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。臨床可作為G-菌

45、感染的首選藥。常用頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。,67,第三代：對(duì)G+菌作用不及第一、二代，對(duì)G- 菌包括腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌有效。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性，對(duì)腎臟基本無(wú)毒性。抗菌譜增寬，對(duì)銅綠假單胞菌和厭氧菌有一定抗菌作用，組織穿透力強(qiáng)，分布廣。臨床用于尿路感染及危及生命的敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等嚴(yán)重感染。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定。,第四代：對(duì)G+和G-均有高效，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，無(wú)腎毒性。對(duì)MRSA、MR

46、SE無(wú)效。用于對(duì)其他抗生素耐藥的細(xì)菌引起的各系統(tǒng)嚴(yán)重感染或其他抗生素治療無(wú)效的嚴(yán)重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅。為“特殊使用藥物”,68,【不良反應(yīng)】毒性低，不良反應(yīng)少。 常見(jiàn)過(guò)敏、過(guò)敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)熱多見(jiàn)，少數(shù)過(guò)敏性休克。與青霉素類(lèi)有部分交叉過(guò)敏。速發(fā)性青霉素過(guò)敏患者禁用頭孢菌素類(lèi)藥物。 i.v致靜脈炎，口服胃腸道反應(yīng)。 第一代頭孢菌素（頭孢噻啶）大劑量使用時(shí)，可致腎毒性。與氨基糖苷類(lèi)使用有腎毒性協(xié)同作用。

47、,69,頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢大劑量使用出現(xiàn)低凝血酶原癥和雙硫侖反應(yīng)。出血時(shí)可用維生素K和新鮮血漿治療。 使用第三、四代偶見(jiàn)二重感染或腸球菌、綠膿桿菌、念珠菌增殖現(xiàn)象。 第四代對(duì)腎臟損害目前未見(jiàn)有報(bào)道。,70,,三、 非典型?-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,71,,（一）頭霉素類(lèi) 抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前廣泛應(yīng)用有頭孢西丁，抗菌譜與抗菌活性與第二代頭孢菌素類(lèi)似，對(duì)厭氧菌包括脆弱擬

48、桿菌有良好作用，適用于盆腔感染、婦科感染及腹腔等需氧與厭氧菌混合感染。 （二）氧頭孢烯類(lèi) 抗菌譜廣，抗菌活性與第三代頭孢噻肟相仿，對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性菌及厭氧菌，尤其脆弱擬桿菌的作用強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定，拉氧頭孢可致明顯出血和雙硫侖樣反應(yīng)，氟氧頭孢無(wú)。,72,(三）碳青霉烯類(lèi)抗菌譜最廣 抗菌活性最強(qiáng)機(jī)制：PBPs亞胺培南（亞胺硫霉素）具有高效、抗菌譜廣、耐酶等特點(diǎn)。在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解失活。所用者為本品與

49、肽酶抑制劑（西司他?。┑暮蟿?，稱(chēng)為泰能。 主要用于多重耐藥菌感染、三四代頭孢無(wú)效、嚴(yán)重細(xì)菌感染，為“特殊使用”藥物,73,(四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 特點(diǎn)：①本身無(wú)或只有弱的抗菌活性但可作為自殺性底物與β-內(nèi)酰胺酶呈不可逆性結(jié)合，從而保護(hù)了β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素活性（自殺性酶抑制劑）②對(duì)不產(chǎn)酶的細(xì)菌無(wú)增強(qiáng)效果③配伍使用時(shí)，兩藥要有類(lèi)似的藥代動(dòng)力學(xué)特征，以便更好發(fā)揮協(xié)同作用 常用的有：1.克拉維酸（棒酸）　 2.

50、舒巴坦3、他（三）唑巴坦。常用復(fù)方制劑如頭孢哌酮舒巴坦,74,（五）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 氨曲南：對(duì)需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對(duì)青霉素等無(wú)交叉過(guò)敏等優(yōu)點(diǎn)，抗菌譜與氨基糖苷類(lèi)相似而無(wú)腎毒性，可用于青霉素過(guò)敏患者并常作為氨基苷類(lèi)的替代品使用。 臨床主要用于敏感革蘭陰性菌所致的呼吸道、尿路、腹腔、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和軟組織感染及婦科感染。,75,糖肽類(lèi)抗生素萬(wàn)古霉素(cancomycin)

51、 去甲萬(wàn)古霉素(demethylcancomycin) 替考拉寧(teicoplanin)抗菌作用：抗G+菌，為繁殖期殺菌藥 “特殊使用”作用機(jī)制：阻礙細(xì)胞壁合成（作用于合成早期，與青霉素不同），具有PAE效應(yīng)臨床應(yīng)用：僅用于嚴(yán)重G+感染，尤其是MASA、MRSE 嚴(yán)重感染 青霉素過(guò)敏患者或?qū)η嗝顾啬退幷?耐青霉素肺炎球菌感染及克林霉素等

52、引起的偽膜性腸炎不良反應(yīng)：耳毒性、腎毒性、過(guò)敏反應(yīng)、血栓性靜脈炎,76,第二節(jié) 糖肽類(lèi)與其他抗菌藥物,二、達(dá)托霉素,抗菌特點(diǎn)：快速殺菌劑，具有PAE效應(yīng)，對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性菌具有殺滅作用，包括對(duì)MRSA、GISA、VRE、PRSP均有效，對(duì)革蘭陰性菌耐藥。臨床應(yīng)用：治療革蘭陽(yáng)性菌包括對(duì)甲氧西林敏感和耐藥的金葡菌引起的復(fù)雜性皮膚組織感染、心內(nèi)膜炎感染不良反應(yīng)：便秘、胃腸道反應(yīng),77,三、磷霉素,抗菌特點(diǎn)：抗菌譜廣、為快速殺菌劑?？咕鷻C(jī)

53、制為干擾細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成的第一步反應(yīng)，對(duì)革蘭陽(yáng)性陰性菌均有效。臨床應(yīng)用：?jiǎn)斡糜谳p中度感染，中重度感染宜與其它抗菌藥物聯(lián)用不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng),78,桿 菌 肽,作用機(jī)制： 阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 損傷細(xì)胞膜、導(dǎo)致物質(zhì)外泄，細(xì)菌死亡 抗菌譜廣，有嚴(yán)重的腎毒性，臨床僅用于革蘭陽(yáng)性菌引起的局部抗感染。,79,復(fù)習(xí)題,Trapping mechanism赫氏反應(yīng)（Herxheimer reaction)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌機(jī)

54、制及其耐藥機(jī)制。青霉素類(lèi)藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)。青霉素過(guò)敏時(shí)對(duì)策。青霉素G的抗菌譜。何為MRSA?其耐藥機(jī)制是什么？用何種藥物治療？青霉素類(lèi)藥物的分類(lèi)及其代表藥物。四代頭孢各自特點(diǎn)及其代表藥物。“特殊使用”藥物的分類(lèi)及其代表藥物,80,第三十九章氨基糖苷類(lèi)和多粘菌素類(lèi),李成林（徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院）,第一節(jié) 氨基糖苷類(lèi)抗生素 aminoglycosides,天然氨基糖苷類(lèi)鏈霉素(strept

55、omycin) 慶大霉素(gentamicin) 卡那霉素(kanamycin) 妥布霉素(tobramycin) 西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin) 小諾米星(micronomicin) 大觀霉素(spectinomycin),半人工合成氨基苷類(lèi)阿米卡星(amikacin) 奈替米星(netilmicin),82,共同點(diǎn)：1、

56、化學(xué)性質(zhì)相似：有機(jī)堿，脂溶性小2、體內(nèi)過(guò)程相似：口服難吸收，多采用肌內(nèi)注射。主要分布在細(xì)胞外液，大部分原型經(jīng)腎臟排泄。不易通過(guò)血腦屏障，但可透過(guò)胎盤(pán)屏障。3、抗菌譜相似：對(duì)革蘭陰性桿菌有殺滅作用。堿性條件下作用增強(qiáng)。4、抗菌機(jī)制相似：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，為速效靜止期殺菌藥。5、不良反應(yīng)相似：耳毒性、腎毒性和神經(jīng)肌肉麻痹作用,一、共同特點(diǎn),83,體內(nèi)過(guò)程,1、吸收：在胃腸道不吸收或極少吸收，可用于腸道感染或術(shù)前腸道消毒。2、分布

57、：在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度高3、代謝和排泄：多數(shù)以原型通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò),84,抗菌作用,抗菌作用主要抗G-桿菌（包括大腸桿菌、綠膿桿菌 等） 鏈霉素、阿米卡星、卡那霉素對(duì)結(jié)核分枝桿菌有效。 為靜止期速效殺菌藥，有PAE① 多環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成②通過(guò)離子吸附作

58、用， 增加膜通透性,85,,86,,氨基苷類(lèi),,氨基苷類(lèi),,氨基苷類(lèi),抗菌作用,87,1、與30S亞基結(jié)合，抑制始動(dòng)復(fù)合物形成；2、造成核蛋白體A位歪曲，致異常的蛋白質(zhì)合成；3、阻止釋放因子進(jìn)入A位,,殺菌特點(diǎn)：⑴殺菌速率和殺菌持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān)⑵僅對(duì)需氧菌有效，對(duì)厭氧菌無(wú)效⑶PAE長(zhǎng)，且持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān)⑷具有初次接觸效應(yīng)⑸在堿性環(huán)境中抗菌活性強(qiáng)(6)很容易產(chǎn)生耐藥性,88,產(chǎn)生鈍化酶（乙酰化酶、腺苷化酶、

59、磷酸化酶）改變細(xì)胞膜通透性作用靶位改變,二、耐藥機(jī)制,89,1. 耳毒性 （第八對(duì)腦神經(jīng)損害）前庭功能損害：眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)卡那霉素＞鏈霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、耳聾、聽(tīng)力減退 不可逆卡那霉素＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素避免與高效利尿藥合用,,三、不良反應(yīng),2. 腎毒性　雖可逆，但加強(qiáng)耳毒性 卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞鏈霉素＞奈替米星 避免與

60、腎毒性藥物合用,三、不良反應(yīng),92,三、不良反應(yīng),3. 神經(jīng)－肌肉阻斷　與用藥劑量和途徑有關(guān)，大劑量腹膜內(nèi)或靜滴速度過(guò)快多見(jiàn)。重癥肌無(wú)力者尤易發(fā)生，可致呼吸停止。其機(jī)制可能是藥物與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，抑制ACh釋放所致。引起神經(jīng)肌肉麻痹的順序：鏈霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素。補(bǔ)充鈣劑/新斯的明,93,4. 過(guò)敏反應(yīng) 皮疹、發(fā)熱、過(guò)敏性休克 以鏈霉素多見(jiàn)。搶救時(shí)首選靜脈注

61、射10%葡萄糖酸鈣，并注射腎上腺素，抗組胺藥物和對(duì)癥處理,三、不良反應(yīng),四、藥物相互作用1．氨基苷類(lèi)與兩性霉素、桿菌肽、頭孢噻吩、多粘菌素或萬(wàn)古霉素合用能增加腎臟毒性。2、呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷類(lèi)的耳毒性。3、氨基苷類(lèi)能增強(qiáng)骨骼肌松弛藥及全身麻醉藥引起的肌肉松弛作用，可導(dǎo)致呼吸抑制。4、可與β－內(nèi)酰胺類(lèi)產(chǎn)生協(xié)同作用，但是不可將兩種藥液混合使用,94,臨床應(yīng)用,氨基糖苷類(lèi)抗生素主要用于敏感革蘭陰性桿菌所致的

62、全身感染。但對(duì)于敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染，需合用其他抗革蘭陰性桿菌抗菌藥，如廣譜半合成青霉素、第三代頭孢及氟喹諾酮類(lèi)。外用軟膏或眼膏或沖洗液治療局部感染。鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星可治療結(jié)核感染。,95,常用氨基苷類(lèi)藥物,96,鏈霉素streptomycin,臨床應(yīng)用 ①鼠疫、兔熱病— 首選 ②感染性心內(nèi)膜炎

63、 ③抗結(jié)核,不良反應(yīng) 多而嚴(yán)重 ① 第八對(duì)腦神經(jīng)損害 ② 過(guò)敏性休克 ③ 神經(jīng)肌肉阻滯 ④ 腎毒性,97,抗菌作用 G-桿菌(鼠疫桿菌、結(jié)核桿菌） 某些G+球菌(肺炎球菌）,臨床應(yīng)用

64、 ① G- 桿菌的重癥感染 ② 與青霉素合用于腸球菌性心內(nèi)膜炎③與羧芐西林合用于銅綠假單胞菌感染④ 口服用于腸道感染或術(shù)前準(zhǔn)備,慶大霉素 gentamicin,不良反應(yīng) 腎毒性 前庭功能損害,抗菌作用 G+(金葡菌、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌） G-桿菌(腸道桿菌、綠膿桿菌）,是目前臨床最為常用的廣譜氨基苷類(lèi)抗生素。,98,卡那霉素 kanamycin結(jié)核病，僅用于治療對(duì)一線(xiàn)藥物耐藥

65、的多重耐藥菌感染,妥布霉素 kanamycin 通常與一種抗綠膿桿菌青霉素、氨曲南或頭孢他啶治療綠膿桿菌感染,阿米卡星(丁胺卡那霉素) amikacin 耐藥菌株感染，抗結(jié)核,大觀霉素（spectinomycin）主要用于青霉素耐藥淋球菌感染,99,第二節(jié) 多黏菌素類(lèi),抗菌作用 多數(shù)G-桿菌尤綠膿桿菌 繁殖期及靜止期殺菌藥,→ 膜通透性↑,作用機(jī)制 正電

66、荷與G-細(xì)胞膜負(fù)電荷脂多糖結(jié)合,→ 細(xì)菌死亡,100,臨床應(yīng)用 主要用于綠膿假單胞菌引起的敗血癥、泌尿道。局部外用于敏感菌引起的皮膚、黏膜感染及燒傷綠膿桿菌感染。,不良反應(yīng) 腎毒性、神經(jīng)毒性,101,復(fù)習(xí)題,氨基糖苷類(lèi)抗菌機(jī)制、抗菌譜、臨床應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)常見(jiàn)不良反應(yīng)各類(lèi)代表藥物,102,第四十章,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及其他抗生素,第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 是一類(lèi)具有12~16元碳環(huán)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。

67、 紅霉素(erythromycin) 麥迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 阿奇霉素 (azithromycin) 羅紅霉素(roxithromycin) 克拉霉素(clarithromycin) 具有良好的PAE 屬于快速抑菌藥,1

68、04,,,共同特點(diǎn),抗菌作用：抗菌譜略窄（與青霉素比略廣，需氧革蘭氏陽(yáng)性菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體、對(duì)MRSA有效），為快速抑菌藥作用機(jī)制：與核蛋白體50 S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì) 合成耐 藥 性：同類(lèi)不完全交叉耐藥 與?-內(nèi)酰胺類(lèi)無(wú)交叉耐藥臨床應(yīng)用：呼吸道感染、軟組織感染不良反應(yīng)：毒性低（胃腸道反應(yīng)、血栓性靜脈炎）,105,二、常用藥物