多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征

1、第九章第九章多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征第一節(jié)第一節(jié)內(nèi)分泌腺腫瘤的病因與發(fā)病機(jī)制內(nèi)分泌腺腫瘤的病因與發(fā)病機(jī)制癌基因與抑癌基因腎上腺皮質(zhì)腫瘤垂體前葉腫瘤胰島細(xì)胞腫瘤甲狀腺腫瘤卵巢腫瘤甲狀旁腺腫瘤睪丸腫瘤所有內(nèi)分泌腺體均可發(fā)生腫瘤，但各腺體發(fā)生率有所不同。由于各內(nèi)分泌腺體的細(xì)胞組成不同，有的只有一種細(xì)胞，有的有多種細(xì)胞，因此，每種腺體可發(fā)生一種或一種以上的腫瘤。盡管如此，但就腫瘤組成細(xì)胞而言，大多數(shù)內(nèi)分泌腺腫瘤都是單克隆

2、來源，少數(shù)可為多克隆。根據(jù)腫瘤細(xì)胞分泌激素功能，內(nèi)分泌腺腫瘤分為無和有分泌激素功能兩種，前者稱無功能內(nèi)分泌腺腫瘤；根據(jù)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性可分為良性和惡性內(nèi)分泌腺腫瘤；根據(jù)有無家族發(fā)病傾向可分為家族性與散發(fā)性，臨床上以散發(fā)性居多；還可根據(jù)腫瘤細(xì)胞分化的程度分為分化良好和未分化性腫瘤，分化愈不好，則腫瘤更具惡性。盡管對腫瘤病因和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了許多研究，但迄今為止，對內(nèi)分泌腺腫瘤也像其他腫瘤一樣，病因和發(fā)病機(jī)制方面雖然取得明顯的進(jìn)展，但是仍

3、然沒有完全清楚。分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，帶動了分子遺傳學(xué)的進(jìn)展，腫瘤與基因的關(guān)系，越來越明朗。一些基因突變已成為某些內(nèi)分泌腺腫瘤的病因。當(dāng)然，我們注意遺傳與內(nèi)分泌腺腫瘤發(fā)生之間有密切關(guān)系的同時，不能忽視環(huán)境因素的致腫瘤作用，如癌病毒感染、放射線照射、致癌化學(xué)物質(zhì)和毒物等。在遺傳與環(huán)境因素的共同作用下腫瘤才發(fā)生。還有一些正常激素及其受體基因的突變在內(nèi)分泌腺腫瘤的發(fā)病機(jī)制中也起作用。本章只介紹內(nèi)分泌腺腫瘤與分子遺傳學(xué)和某些激素及激素受體基因突

4、變的關(guān)系?！景┗颉景┗蚺c抑癌基因與抑癌基因】在人類的染色體上有許多基因，與腫瘤發(fā)生有關(guān)的基因有兩大類：原癌基因(protooncogene)和抑癌基因，又稱腫瘤抑制基因（tumsuppressgene，TSG）[12]。此兩種基因均由遺傳而來。在正常情況下，兩種基因相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖和凋亡；但如發(fā)生突變或兩種基因之間相互平衡作用被打破，則可引發(fā)腫瘤。這兩種與腫瘤發(fā)病相關(guān)的基因?qū)е履[瘤發(fā)生的機(jī)制是不同的，前者為激活，后者為

5、失活（inactivating）。哺乳類動物的細(xì)胞分裂見圖1161。的轉(zhuǎn)變中起作用）改變中起作用。腫瘤抑制基因及其表達(dá)的產(chǎn)物可被看作是一種負(fù)性生長信息的傳遞物，即對細(xì)胞生長、分化、增殖起監(jiān)督作用，使細(xì)胞增殖通路關(guān)閉而停留于細(xì)胞分裂的有絲分裂的前期，使細(xì)胞停止增殖、老化或凋亡。如果這種腫瘤抑制基因丟失，則使其監(jiān)督作用喪失，從而使細(xì)胞增殖失控而導(dǎo)致腫瘤形成。腫瘤抑制基因的丟失，目前仍用20年前由Knudson所提出的“兩擊（twohit）”

6、學(xué)說來解釋。即兩個腫瘤抑制等位基因中的一個由父母遺傳而來的突變基因，是由遺傳決定的；另一個是在生后發(fā)生體突變，即第二次打擊，最后使兩個腫瘤抑制基因的兩個等位基因都喪失功能?！敬贵w前葉腫瘤】【垂體前葉腫瘤】垂體前葉由許多細(xì)胞組成，包括分泌生長激素（GH）、泌乳素（PRL）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促性腺激素（GnH）和促甲狀腺激素（TSH）5種細(xì)胞。這5種細(xì)胞腫瘤占顱內(nèi)腫瘤的8%~15%[35]，還有無功能的垂體腫瘤，這些無功能的垂

7、體腫瘤臨床上雖無激素過多的表現(xiàn)，但在有些腫瘤細(xì)胞漿中用特異性抗激素抗體進(jìn)行免疫組化染色可檢出有分泌顆粒。目前垂體前葉腫瘤均以腫瘤細(xì)胞所分泌的激素而命名，如：GH瘤、PRL瘤、ACTH瘤、GH瘤、TSH瘤和混合瘤。其中以PRL瘤最為常見，約占垂體前葉腫瘤的50%[6]。大多數(shù)垂體前葉腫瘤為良性，少數(shù)具有侵犯性和轉(zhuǎn)移。根據(jù)X染色體滅活分析，垂體前葉腫瘤都是單克隆細(xì)胞來源。首先是單個細(xì)胞發(fā)生突變，在增殖失控下進(jìn)行單克隆擴(kuò)張而形成腫瘤。目前對垂

8、體前葉腫瘤的病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚。近幾年來對垂體腫瘤中的癌基因和腫瘤抑制基因進(jìn)行了篩查，發(fā)現(xiàn)一些癌基因與垂體前葉腫瘤的病因、發(fā)病機(jī)制和其侵犯性有關(guān)。一、gsp癌基因[7，8]gsp基因本來是刺激性G蛋白α亞基（GS）的基因，定位于20q，具有刺激腺苷環(huán)化酶而使肽類激素第二信使cAMP產(chǎn)生。當(dāng)gsp基因發(fā)生突變則變成癌基因。研究發(fā)現(xiàn)gsp基因發(fā)生突變后，使G蛋白有體質(zhì)性激活，導(dǎo)致cAMP不停地產(chǎn)生而引起腫瘤形成。與gsp基因突變有關(guān)的垂

9、體腫瘤是GH瘤。約40%的GH瘤中可檢出有g(shù)sp基因突變。如在gsp蛋白201位精氨酸和227位的谷氨酰胺被其他氨基酸取代，則可導(dǎo)致cAMP自主性產(chǎn)生，同時對生長激素釋放激素（GHRH）無反應(yīng)。由于cAMP的堆積而導(dǎo)致GH瘤的形成。gsp基因突變是體質(zhì)性激活突變。在TSH瘤中則不常見到有g(shù)sp突變。gsp基因突變可能在GH瘤發(fā)病機(jī)制中起作用，但是否就是GH瘤的病因則不能肯定。gsp基因突變與GH瘤的侵犯性無關(guān)。除GH瘤外，在多發(fā)性內(nèi)分泌