過(guò)敏反應(yīng)與自身免疫反應(yīng)免疫學(xué)

1、,Hypersensitivity & Autoimmunity,,,,超敏反應(yīng) Hypersensitivity,在某些抗原刺激下，機(jī)體免疫系統(tǒng)過(guò)度應(yīng)答造成生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷,超敏反應(yīng)分型Gell and Coombs Classification,Ⅰ型：速發(fā)型超敏反應(yīng) Ⅱ型：細(xì)胞毒性型超敏反應(yīng)Ⅲ型：免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)Ⅳ型：遲發(fā)型超敏反應(yīng),Ⅰ型超敏反應(yīng),速發(fā)型超敏反應(yīng) (Immediate hypers

2、ensitivity) 過(guò)敏反應(yīng) (Allergy) IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng) (IgE-mediated hypersensitivity),相關(guān)的臨床疾病 全身性的：過(guò)敏性休克(anaphylactic shock) 局部性的：食物過(guò)敏 (food allergy) 過(guò)敏性哮喘/鼻炎(allergic asthma/rhinitis)

3、 特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis),主要特征,1、快！2、以生理功能紊亂為主，少見(jiàn)嚴(yán)重組織細(xì)胞損傷3、明顯個(gè)體差異和遺傳傾向,發(fā)生過(guò)程,,,,,變應(yīng)原 (Allergen),指能夠選擇性誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性IgE抗體的免疫應(yīng)答，引起速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的抗原物質(zhì)。通常是存在外界環(huán)境中無(wú)害的物質(zhì),藥物、化學(xué)物質(zhì),吸入性,食物,某些酶類,常見(jiàn)的變應(yīng)原,變應(yīng)原的兩個(gè)重要特征,特應(yīng)性個(gè)體長(zhǎng)期，低劑量暴露于變應(yīng)原 不引起強(qiáng)的固有

4、免疫應(yīng)答,IgE抗體,引起Ⅰ型超敏反應(yīng)的主要因素 特應(yīng)性個(gè)體IgE水平顯著增高Th2依賴性： IL-4在誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE過(guò)程中至關(guān)重要 親細(xì)胞抗體：,鼻咽、扁桃體、氣管和胃腸道粘膜下固有層,,Allergen,衛(wèi)生假說(shuō),Microbe,抗原特異性IgE,IL-12,,,Th2,,Th1,IgE受體,1、Fc?RI：高親和力性受體2、Fc?RII（CD23）：低親和力性受體,效應(yīng)細(xì)胞,肥大細(xì)胞 Mast Cell,嗜堿性粒細(xì)

5、胞 Basophil,嗜酸性粒細(xì)胞 Eosinophil,主要生物活性介質(zhì),1、預(yù)先形成儲(chǔ)備的介質(zhì) 組胺(Histamine) 激肽原酶2、新合成的介質(zhì) 白三烯 (LTs) 前列腺素D2 (PGD2) 血小板激活因子（PAF） 多種細(xì)胞因子：IL-4、IL-13、TNF?等,組胺,受體： 4種，分布于不同組織細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)：1、血管擴(kuò)張和通透性增強(qiáng)

6、 2、平滑肌收縮 3、外分泌腺細(xì)胞分泌增加,組成： LTC4、LTD4和LTE4的混合物。生物學(xué)效應(yīng)：1、強(qiáng)支氣管平滑肌收縮作用（比組胺強(qiáng)100～1000倍）， 且效應(yīng)持久 2、血管擴(kuò)張、通透性增加及促進(jìn)腺體分泌。,白三烯,,過(guò)敏反應(yīng)階段,早期反應(yīng) (Immediate reactio

7、n): 血管和平滑肌反應(yīng) 依賴于IgE 和肥大細(xì)胞 晚期反應(yīng) (late-phase reaction): 白細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥 主要效應(yīng)細(xì)胞：嗜酸性粒細(xì)胞和TH2細(xì)胞,IL-13: mucus secretion IL-5: Promote eosinophil production, activation and recruitment,Th2 cytokines and eosinophils,藥物

8、過(guò)敏性休克,過(guò)敏性哮喘,重者可發(fā)生過(guò)敏性休克 CAN BE DEADLY！,食物過(guò)敏,皮膚,胃腸道,呼吸道,Peanut allergy can be deadly,皮膚過(guò)敏癥,蕁麻疹,特應(yīng)性皮炎,Atopic March,,,Inflammatory and immune cells involved in asthma,Liu, Y. J. Thymic stromal lymphopoietin: master switch fo

9、r allergic inflammation. J. Exp. Med. 203, 269–273 (2006).Wang, Y. H. et al. IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells. J. Exp. Med. 204, 1837–

10、1847 (2007 Sokol, C. et al. A mechanism for the initiation of allergen-induced T helper type 2 responses. Nature Immunol. 9, 310–318 (2008).Sokol, C. L. et al. Basophils function as antigen-presenting cells for an alle

11、rgen-induced T helper type 2 response. Nature Immunol. 10, 713–720 (2009).Yoshimoto, T. et al. Basophils contribute to TH2-IgE responses in vivo via IL-4 production and presentation of peptide–MHC class II complexes to

12、CD4+ T cells. Nature Immunol. 10, 706–712 (2009).Kouzaki, H et al. Proteases induce production of thymic stromal lymphopoietin by airway epithelial cells through protease-activated receptor-2. J. Immunol. 183, 1427–1434

13、 (2009).,Selected readings,Ⅱ型超敏反應(yīng),細(xì)胞毒性(Cytotoxic)或細(xì)胞溶解型(Cytolytic),相關(guān)的臨床疾病輸血反應(yīng)新生兒溶血癥自身免疫性溶血性貧血藥物過(guò)敏性血細(xì)胞減少癥肺出血-腎炎綜合征甲狀腺功能亢進(jìn),基本特點(diǎn),1、抗體介導(dǎo)，補(bǔ)體參與： IgG或IgM類抗體2、細(xì)胞性抗原：靶細(xì)胞表面3、效應(yīng)細(xì)胞：巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞4、病理性免疫反應(yīng)以細(xì)胞溶解或組織損傷為主要特征,細(xì)

14、胞殺傷機(jī)制,1、激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑2、促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬功能（調(diào)理作用）3、ADCC作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity),相關(guān)的臨床疾病全身性：1) 血清病(Serum sickness) 2) 鏈球菌感染后腎小球腎炎 3) 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)

15、 4）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)局部性：1) Arthus反應(yīng),型超敏反應(yīng),免疫復(fù)合物型( immune complex)或血管炎型,血液循環(huán)中的可溶性抗原與相應(yīng)的抗體（IgG、IgM）形成循環(huán)免疫復(fù)合物循環(huán)免疫復(fù)合物在一定條件下沉積于局部或全身多處毛細(xì)血管基底膜沉積免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體與白細(xì)胞炎癥性損傷以充血水腫，局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征,基本特點(diǎn),1、補(bǔ)體的作用2、中性粒細(xì)胞的作用3、血小板的作用,組織損傷機(jī)

16、制,Ⅳ型超敏反應(yīng),相關(guān)的臨床疾病1、感染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)：結(jié)核桿菌感染2、接觸性遲發(fā)型超敏反應(yīng)：接觸性皮炎 (Contact Dermatitis)3、器官性自身免疫病：多發(fā)性硬化,遲發(fā)性超敏反應(yīng)(Delayed Type Hypersensitivity, DTH),T細(xì)胞介導(dǎo)的，與抗體和補(bǔ)體無(wú)關(guān) 以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng) 反應(yīng)發(fā)生慢，通常在接觸相同抗原后24~72小時(shí),基本特點(diǎn),抗原：病原生物：胞

17、內(nèi)寄生菌、病毒、寄生蟲(chóng) 化學(xué)物質(zhì)：小分子半抗原物質(zhì) 自身抗原效應(yīng)細(xì)胞：CD4+ Th1/Th17細(xì)胞 CD8+ CTL 巨噬細(xì)胞,參與成分,結(jié)核菌素試驗(yàn),典型的實(shí)驗(yàn)性遲發(fā)型超敏反應(yīng)，檢測(cè)個(gè)體是否曾經(jīng)感染過(guò)結(jié)核桿菌。,接觸性皮炎,小分子物質(zhì)與皮膚細(xì)胞蛋白結(jié)合，如油漆、染料、農(nóng)藥、化妝品、藥物等,四型超敏反應(yīng)的比較,機(jī)體免

18、疫系統(tǒng)對(duì)自身細(xì)胞或成分所發(fā)生的免疫應(yīng)答,,持續(xù)存在，造成細(xì)胞破壞或組織損傷,自身免疫性疾病 (Autoimmune Disease),,自身免疫耐受狀態(tài)被打破,自身免疫（Autoimmunity）,自身免疫性疾病的特點(diǎn),1、患者體內(nèi)可檢測(cè)到針對(duì)自身抗原的自身抗體和/或自身反 應(yīng)性T淋巴細(xì)胞2、表現(xiàn)為組織損傷或功能障礙3、病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)4、慢性遷延，易反復(fù)發(fā)作,器官特異性自身免疫性疾病多發(fā)性硬化（Mul

19、tiple sclerosis)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis）毒性彌漫性甲狀腺腫（Grave’s disease）炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease, IBD)胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM),全身性自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ systemic lupus erythematosus, SLE）

20、,一、自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病二、自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病三、自身抗體和自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞共同介導(dǎo)的 自身免疫性疾病,,免疫損傷機(jī)制及典型疾病,一、自身抗體引起的自身免疫性疾病,,免疫損傷機(jī)制 Ⅱ型超敏 Ⅲ型反應(yīng),1、細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起的細(xì)胞破壞性自身免疫性疾病,Ⅱ型超敏反應(yīng)機(jī)制無(wú)細(xì)胞組織損傷對(duì)器官或腺體的正常功能過(guò)度刺激或抑制,2、細(xì)胞表面受體自身抗體引起的自身

21、免疫性疾病,甲狀腺功能亢進(jìn)(Graves’),重癥肌無(wú)力,Ⅱ型超敏反應(yīng)機(jī)制自身抗原：基底膜IV型膠原，廣泛分布腎臟和肺基底膜,肺出血腎炎綜合癥 (Goodpasture’s syndrome),3、細(xì)胞外成分自身抗體引起的自身免疫性疾病,4、自身抗體-免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾病,SLE (系統(tǒng)性紅斑狼瘡),核抗原物質(zhì)釋放,針對(duì)有核細(xì)胞多種自身抗原產(chǎn)生的IgG抗體,免疫復(fù)合物沉積于多器官的小血管壁,組織細(xì)胞損傷,廣泛而嚴(yán)重的小血管炎

22、癥,,,,,,,,腎臟,腦,皮膚,,,,二、自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病,,Figure 13-34,,胰島素依賴型糖尿病 (IDDM),實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE),,三、自身抗體和自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞共同作用,重癥肌無(wú)力類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,Postulated mechanisms of autoimmunity,自身免疫性疾病易感性與HLA的相關(guān)性,其他自身免疫性疾病易感性基因,該易感性與性激素相關(guān),某些自身免疫性