過敏反應與自身免疫反應免疫學

1、,Hypersensitivity & Autoimmunity,,,,超敏反應 Hypersensitivity,在某些抗原刺激下，機體免疫系統(tǒng)過度應答造成生理功能紊亂或組織細胞損傷,超敏反應分型Gell and Coombs Classification,Ⅰ型：速發(fā)型超敏反應 Ⅱ型：細胞毒性型超敏反應Ⅲ型：免疫復合物型超敏反應Ⅳ型：遲發(fā)型超敏反應,Ⅰ型超敏反應,速發(fā)型超敏反應 (Immediate hypers

2、ensitivity) 過敏反應 (Allergy) IgE介導的超敏反應 (IgE-mediated hypersensitivity),相關的臨床疾病 全身性的：過敏性休克(anaphylactic shock) 局部性的：食物過敏 (food allergy) 過敏性哮喘/鼻炎(allergic asthma/rhinitis)

3、 特應性皮炎(atopic dermatitis),主要特征,1、快！2、以生理功能紊亂為主，少見嚴重組織細胞損傷3、明顯個體差異和遺傳傾向,發(fā)生過程,,,,,變應原 (Allergen),指能夠選擇性誘導機體產(chǎn)生特異性IgE抗體的免疫應答，引起速發(fā)型變態(tài)反應的抗原物質(zhì)。通常是存在外界環(huán)境中無害的物質(zhì),藥物、化學物質(zhì),吸入性,食物,某些酶類,常見的變應原,變應原的兩個重要特征,特應性個體長期，低劑量暴露于變應原 不引起強的固有

4、免疫應答,IgE抗體,引起Ⅰ型超敏反應的主要因素 特應性個體IgE水平顯著增高Th2依賴性： IL-4在誘導B細胞產(chǎn)生IgE過程中至關重要 親細胞抗體：,鼻咽、扁桃體、氣管和胃腸道粘膜下固有層,,Allergen,衛(wèi)生假說,Microbe,抗原特異性IgE,IL-12,,,Th2,,Th1,IgE受體,1、Fc?RI：高親和力性受體2、Fc?RII（CD23）：低親和力性受體,效應細胞,肥大細胞 Mast Cell,嗜堿性粒細

5、胞 Basophil,嗜酸性粒細胞 Eosinophil,主要生物活性介質(zhì),1、預先形成儲備的介質(zhì) 組胺(Histamine) 激肽原酶2、新合成的介質(zhì) 白三烯 (LTs) 前列腺素D2 (PGD2) 血小板激活因子（PAF） 多種細胞因子：IL-4、IL-13、TNF?等,組胺,受體： 4種，分布于不同組織細胞生物學效應：1、血管擴張和通透性增強

6、 2、平滑肌收縮 3、外分泌腺細胞分泌增加,組成： LTC4、LTD4和LTE4的混合物。生物學效應：1、強支氣管平滑肌收縮作用（比組胺強100～1000倍）， 且效應持久 2、血管擴張、通透性增加及促進腺體分泌。,白三烯,,過敏反應階段,早期反應 (Immediate reactio

7、n): 血管和平滑肌反應 依賴于IgE 和肥大細胞 晚期反應 (late-phase reaction): 白細胞浸潤和炎癥 主要效應細胞：嗜酸性粒細胞和TH2細胞,IL-13: mucus secretion IL-5: Promote eosinophil production, activation and recruitment,Th2 cytokines and eosinophils,藥物

8、過敏性休克,過敏性哮喘,重者可發(fā)生過敏性休克 CAN BE DEADLY！,食物過敏,皮膚,胃腸道,呼吸道,Peanut allergy can be deadly,皮膚過敏癥,蕁麻疹,特應性皮炎,Atopic March,,,Inflammatory and immune cells involved in asthma,Liu, Y. J. Thymic stromal lymphopoietin: master switch fo

9、r allergic inflammation. J. Exp. Med. 203, 269–273 (2006).Wang, Y. H. et al. IL-25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP-DC-activated Th2 memory cells. J. Exp. Med. 204, 1837–

10、1847 (2007 Sokol, C. et al. A mechanism for the initiation of allergen-induced T helper type 2 responses. Nature Immunol. 9, 310–318 (2008).Sokol, C. L. et al. Basophils function as antigen-presenting cells for an alle

11、rgen-induced T helper type 2 response. Nature Immunol. 10, 713–720 (2009).Yoshimoto, T. et al. Basophils contribute to TH2-IgE responses in vivo via IL-4 production and presentation of peptide–MHC class II complexes to

12、CD4+ T cells. Nature Immunol. 10, 706–712 (2009).Kouzaki, H et al. Proteases induce production of thymic stromal lymphopoietin by airway epithelial cells through protease-activated receptor-2. J. Immunol. 183, 1427–1434

13、 (2009).,Selected readings,Ⅱ型超敏反應,細胞毒性(Cytotoxic)或細胞溶解型(Cytolytic),相關的臨床疾病輸血反應新生兒溶血癥自身免疫性溶血性貧血藥物過敏性血細胞減少癥肺出血-腎炎綜合征甲狀腺功能亢進,基本特點,1、抗體介導，補體參與： IgG或IgM類抗體2、細胞性抗原：靶細胞表面3、效應細胞：巨噬細胞，中性粒細胞和NK細胞4、病理性免疫反應以細胞溶解或組織損傷為主要特征,細

14、胞殺傷機制,1、激活補體的經(jīng)典途徑2、促進吞噬細胞的吞噬功能（調(diào)理作用）3、ADCC作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity),相關的臨床疾病全身性：1) 血清病(Serum sickness) 2) 鏈球菌感染后腎小球腎炎 3) 類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)

15、 4）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)局部性：1) Arthus反應,型超敏反應,免疫復合物型( immune complex)或血管炎型,血液循環(huán)中的可溶性抗原與相應的抗體（IgG、IgM）形成循環(huán)免疫復合物循環(huán)免疫復合物在一定條件下沉積于局部或全身多處毛細血管基底膜沉積免疫復合物激活補體與白細胞炎癥性損傷以充血水腫，局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征,基本特點,1、補體的作用2、中性粒細胞的作用3、血小板的作用,組織損傷機

16、制,Ⅳ型超敏反應,相關的臨床疾病1、感染性遲發(fā)型超敏反應：結核桿菌感染2、接觸性遲發(fā)型超敏反應：接觸性皮炎 (Contact Dermatitis)3、器官性自身免疫?。憾喟l(fā)性硬化,遲發(fā)性超敏反應(Delayed Type Hypersensitivity, DTH),T細胞介導的，與抗體和補體無關 以單個核細胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應 反應發(fā)生慢，通常在接觸相同抗原后24~72小時,基本特點,抗原：病原生物：胞

17、內(nèi)寄生菌、病毒、寄生蟲 化學物質(zhì)：小分子半抗原物質(zhì) 自身抗原效應細胞：CD4+ Th1/Th17細胞 CD8+ CTL 巨噬細胞,參與成分,結核菌素試驗,典型的實驗性遲發(fā)型超敏反應，檢測個體是否曾經(jīng)感染過結核桿菌。,接觸性皮炎,小分子物質(zhì)與皮膚細胞蛋白結合，如油漆、染料、農(nóng)藥、化妝品、藥物等,四型超敏反應的比較,機體免

18、疫系統(tǒng)對自身細胞或成分所發(fā)生的免疫應答,,持續(xù)存在，造成細胞破壞或組織損傷,自身免疫性疾病 (Autoimmune Disease),,自身免疫耐受狀態(tài)被打破,自身免疫（Autoimmunity）,自身免疫性疾病的特點,1、患者體內(nèi)可檢測到針對自身抗原的自身抗體和/或自身反 應性T淋巴細胞2、表現(xiàn)為組織損傷或功能障礙3、病情轉歸與自身免疫反應強度密切相關4、慢性遷延，易反復發(fā)作,器官特異性自身免疫性疾病多發(fā)性硬化（Mul

19、tiple sclerosis)類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis）毒性彌漫性甲狀腺腫（Grave’s disease）炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease, IBD)胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM),全身性自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ systemic lupus erythematosus, SLE）

20、,一、自身抗體介導的自身免疫性疾病二、自身反應性T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病三、自身抗體和自身反應性T淋巴細胞共同介導的 自身免疫性疾病,,免疫損傷機制及典型疾病,一、自身抗體引起的自身免疫性疾病,,免疫損傷機制 Ⅱ型超敏 Ⅲ型反應,1、細胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起的細胞破壞性自身免疫性疾病,Ⅱ型超敏反應機制無細胞組織損傷對器官或腺體的正常功能過度刺激或抑制,2、細胞表面受體自身抗體引起的自身

21、免疫性疾病,甲狀腺功能亢進(Graves’),重癥肌無力,Ⅱ型超敏反應機制自身抗原：基底膜IV型膠原，廣泛分布腎臟和肺基底膜,肺出血腎炎綜合癥 (Goodpasture’s syndrome),3、細胞外成分自身抗體引起的自身免疫性疾病,4、自身抗體-免疫復合物引起的自身免疫性疾病,SLE (系統(tǒng)性紅斑狼瘡),核抗原物質(zhì)釋放,針對有核細胞多種自身抗原產(chǎn)生的IgG抗體,免疫復合物沉積于多器官的小血管壁,組織細胞損傷,廣泛而嚴重的小血管炎

22、癥,,,,,,,,腎臟,腦,皮膚,,,,二、自身反應性T淋巴細胞介導的自身免疫性疾病,,Figure 13-34,,胰島素依賴型糖尿病 (IDDM),實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE),,三、自身抗體和自身反應性T淋巴細胞共同作用,重癥肌無力類風濕性關節(jié)炎,Postulated mechanisms of autoimmunity,自身免疫性疾病易感性與HLA的相關性,其他自身免疫性疾病易感性基因,該易感性與性激素相關,某些自身免疫性