發(fā)熱伴血小板減少綜合征的臨床相關(guān)問題1

1、發(fā)熱伴血小板減少綜合征的臨床相關(guān)問題,煙臺市萊陽中心醫(yī)院感染科 孫建華,背景,早在處置流行性出血熱疫情的時候，就曾發(fā)現(xiàn)過一些病例實驗室診斷為陰性的病例，臨床診斷出血熱很勉強---有的專家盡管尚不清楚這些病例的診斷，但一直作為流行性出血熱病例進行處置。后來…隨著流行性出血熱病例疫情的進一步減低，這種病例越來越引起專家的關(guān)注有的專家曾認為此類病例就是流行性出血熱病例的一種。,背景,2006年，我國首先在安徽省確認人粒細胞無形體病

2、病例，其他省份陸續(xù)也有散發(fā)或死亡病例的報告。衛(wèi)生部于2008年2月下發(fā)了《人粒細胞無形體病預(yù)防控制指南（試行）》，包括我省在內(nèi)的部分省開展了無形體病的監(jiān)測和調(diào)查工作。但迄今為止，尚未分離到病原體。2010年4月份以來，在對無形體陰性的病例標本檢測中，檢測到新型布尼亞病毒。2009年底，在湖北的1例病例中發(fā)現(xiàn)“病毒”的線索中國疾控中心并于2010年5月20日印發(fā)了《發(fā)熱伴血小板減少綜合征監(jiān)測方案（試行）》。,背景,對發(fā)熱伴血小板

3、減少綜合征的爭議是“一個故事的兩個階段”，還是“兩個故事”？2010年8月，國家CDC專家在發(fā)熱伴血小板減少綜合征病人的血清中分離到病毒，最終確定為新型布尼亞病毒。,,,,病原學(xué)新發(fā)現(xiàn)的病毒屬于布尼亞病毒科(Bunyaviridae)白蛉病毒屬(Phlebovirus)，病毒顆粒呈球形，直徑80-100 nm，外有脂質(zhì)包膜，表面有棘突?；蚪M包含三個單股負鏈RNA片段(L、M和S)，L片段全長為6368 個核苷酸，包含單一讀碼框架

4、編碼RNA依賴的RNA聚合酶；M片段全長為3378個核苷酸，含有單一的讀碼框架，編碼1073個氨基酸的糖蛋白前體；S片段是一個雙義RNA，基因組以雙向的方式編碼病毒核蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。病毒基因組末端序列高度保守，與白蛉病毒屬其他病毒成員相同，可形成鍋柄狀結(jié)構(gòu)?！　≡摬《九c布尼亞病毒科白蛉病毒屬的裂谷熱病毒Uukuniemi病毒的氨基酸同源性約為30%。,,,布尼亞病毒科病毒抵抗力弱，不耐酸、易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線

5、照射等迅速滅活。,從發(fā)病率高峰月份情況看,夏季蜱活動頻 繁的月份(5月-10月發(fā)病率較高。,,1. 地理分布。目前已在河南、湖北、山東、安徽、遼寧、江蘇等省發(fā)現(xiàn)該病病例，病例主要分布在以上省份的山區(qū)和丘陵地帶的農(nóng)村，呈高度散發(fā)?！　?. 發(fā)病季節(jié)。本病多發(fā)于春、夏季，不同地區(qū)可能略有差異?！　?. 人群分布。人群普遍易感，在丘陵、山地、森林等地區(qū)生活、生產(chǎn)的居民和勞動者以及赴該類地區(qū)戶外活動的旅游者感染風(fēng)險較高。,,,

6、三 、致病機制,1）侵染細胞：布里亞病毒主要侵染人血液中性粒細胞2）病理：病理改變與免疫損傷有關(guān)，而與細菌負荷量無關(guān)。參與病理損傷的細胞因子主要有γ-干擾素（IFNγ）和白介素10（IL-10），但缺乏α腫瘤壞死因子（TNFα）、IL-1β以及IL-4。感染后的中性粒細胞黏附功能、循環(huán)移動、脫顆粒作用、呼吸爆發(fā)以及吞噬功能明顯下降。感染中性粒細胞后，可影響宿主細胞基因轉(zhuǎn)錄、細胞調(diào)亡、細胞因子產(chǎn)生紊亂、吞噬功能缺陷，進而造成免疫病理損傷

7、,發(fā)熱伴血小板減少綜合征（SFTS）,SFTS是由一種新型布尼亞病毒引起的新發(fā)傳染病。屬自然疫源性疾病，蜱可能為主要的傳播媒介。傳染源目前尚未完全確定。臨床特征：發(fā)熱伴中毒癥狀，不同程度的多器官損傷，外周血白細胞和血小板減少。部分病例出現(xiàn)局部的孤立或者多個淋巴結(jié)腫痛 。少數(shù)病例發(fā)展為多器官功能衰竭，嚴重者出現(xiàn)死亡。,臨床表現(xiàn),發(fā)熱，體溫多在38℃以上，重者持續(xù)高熱，可達40℃以上，部分病例熱程可長達10天以上。乏力、明顯納差、惡心

8、、嘔吐等，部分病例有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉等。查體常有頸部及腹股溝等淺表淋巴結(jié)腫大伴壓痛、上腹部壓痛及相對緩脈。,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,臨床表現(xiàn),少數(shù)病例病情危重，出現(xiàn)意識障礙、皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等多臟器功能衰竭死亡。既往有基礎(chǔ)疾病、老年患者、出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、出血傾向明顯、低鈉血癥等提示病重，預(yù)后較差。,,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,潛伏期,潛

9、伏期尚不十分明確，可能為1周～2周。 （2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案）確切證據(jù)：1.蜱叮咬后5天發(fā)?。?例）2.人傳人7-14天（5例）,實驗室檢查,血常規(guī)檢查外周血白細胞計數(shù)減少，多為1.0-3.0×109/L，重癥可降至1.0×109/L以下，嗜中性粒細胞比例、淋巴細胞比例多正常; 血小板降低，多為30-60×109/L，重癥者可低于30

10、15;109/L。尿常規(guī)檢查半數(shù)以上病例出現(xiàn)蛋白尿（+～+++），少數(shù)病例出現(xiàn)尿潛血或血尿。,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,實驗室檢查,血生化檢查可出現(xiàn)不同程度LDH、CK及AST、ALT等升高，尤以AST、CK-MB升高為主，常有低鈉血癥，個別病例BUN升高。,,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,實驗室檢查,病原學(xué)檢查血清新型布尼亞病毒核酸檢測。血清中分離新型布尼亞病毒。 血清學(xué)檢查新型布尼亞病毒IgM抗

11、體。新型布尼亞病毒IgG抗體。,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,濟南市傳染病醫(yī)院41例發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者臨床表現(xiàn),SFTS可能的死亡危險因素,年齡：本病的發(fā)病年齡高，目前尚無循證醫(yī)學(xué)資料證實年齡是危險因素。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：出現(xiàn)早，且進行性加重，病死率高。出血傾向：出血癥狀重，特別是肺出血，病死率高。病毒載量：病毒載量高，病毒血癥時間長，病死率高。,SFTS癥狀體征的出現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸,,,1 3 5 7

12、 9 11 13 15 17 病日,,,,,發(fā)熱、中毒癥狀,淋巴結(jié)腫大,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,出血傾向,血常規(guī)動態(tài)變化,凝血功能變化,酶學(xué)變化,酶學(xué)變化,病程演變過程：三個階段,發(fā)熱期：熱程5-10天，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、中毒癥狀及外周血白細胞、血小板減少。多器官損傷期：發(fā)生于第4-5病日，持續(xù)約一周。在發(fā)熱期基礎(chǔ)上，癥狀加重，主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，出血傾向及肝酶、心肌酶升高等?；謴?fù)期：癥狀體征及各項實驗室指標

13、逐漸恢復(fù)。,診斷,依據(jù)流行病學(xué)史（流行季節(jié)在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游史等或發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱叮咬史）、臨床表現(xiàn)和實驗室檢測結(jié)果進行診斷。1. 疑似病例：具有上述流行病學(xué)史、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)且外周血血小板和白細胞降低者。2. 確診病例：疑似病例具備下列之一者：（1）病例標本新型布尼亞病毒核酸檢測陽性;（2）病例標本檢測新型布尼亞病毒IgG抗體陽轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期4倍以上增高者；（3）病例標本分離到新型布尼亞病毒。,201

14、0發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,鑒別診斷,應(yīng)當與人粒細胞無形體病等立克次體病、腎綜合征出血熱、登革熱、敗血癥、傷寒、血小板減少性紫癜、裂谷熱等疾病相鑒別。,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,與人粒細胞無形體病鑒別,臨床表現(xiàn)、病情演變及常規(guī)實驗室檢查相似。鑒別主要依靠病原學(xué)及血清學(xué)檢查。目前《發(fā)熱伴血小板減少綜合征監(jiān)測方案》提供的數(shù)據(jù)： 無形體-PCR陽性率60%。,2010年省CDC實驗室無形體檢測結(jié)果,2010

15、年4月以來Real-Time PCR布尼亞病毒核酸檢測結(jié)果時間分布,Real-Time PCR布尼亞病毒核酸檢測結(jié)果地區(qū)分布,與HFRS鑒別,相似點：發(fā)熱、中毒癥狀、出血傾向、多器官損傷不同點：HFRS：五期經(jīng)過，病毒血癥時間短，休克出現(xiàn)早，腎損傷突出。SFTS：三期經(jīng)過，病毒血癥時間長，熱程長，休克出現(xiàn)晚，腎功能衰竭少見，淋巴結(jié)腫大常見，多數(shù)病例白細胞、血小板減少。,與裂谷熱鑒別,相似點：致病病毒同屬布尼亞病毒科白蛉病毒

16、屬發(fā)熱、頭痛、肝炎和腦膜腦炎及出血表現(xiàn)不同點：裂谷熱流行于非洲；SFTS于中國山區(qū)和丘陵地帶傳播媒介不同裂谷熱白細胞、血小板減少少見,治療,本病尚無特異性治療手段，主要為對癥支 持治療。 患者應(yīng)當臥床休息，流食或半流食，多飲 水。密切監(jiān)測生命體征及尿量等。 不能進食或病情較重的患者，應(yīng)當及時補 充熱量，保證水、電解質(zhì)和酸堿平衡尤其 注意對低鈉血癥患者補充。 高熱者物理降溫，必要時使用藥物退熱

17、。,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,治療,有明顯出血或血小板明顯降低（如低于 30×109/L）者，可輸血漿、血小板。 中性粒細胞嚴重低下患者（<1×109/L）， 建議使用粒細胞集落刺激因子。,2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案,治療,體外實驗結(jié)果提示：利巴韋林對該病毒有抑制作用，臨床上可以試用。繼發(fā)細菌、真菌感染者，應(yīng)當選敏感抗生素治療。同時注意基礎(chǔ)疾病的治療。目前尚無證據(jù)