nogo基因及其相關(guān)蛋白與脊髓神經(jīng)再生的研究進(jìn)展

1、中國脊柱脊髓雜志2 0 0 5年第 l 5 卷第 l O 期C h i n e s eJ o u r n a lo f 卻i n ea n d 卻i n c dC o r d ， 2 0 0 5 ， V o 1 ． 1 5 ， N o ． 1 06 2 5N o g o 基 因及其相關(guān)蛋 白與脊髓神經(jīng)再 生的研究進(jìn)展 李紅 宇 ， 袁 文 ( 第二軍醫(yī)大學(xué)附 屬長(zhǎng)征醫(yī)院骨科 2 0 0 0 0 3上海市 )中圖分類號(hào) ： Q 7 8 6

2、 ． R 6 8 3 ． 2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 ： A文章編號(hào) ： 1 0 0 4 - 4 0 6 X( 2 0 0 5 ) - 1 0 — 0 6 2 5 - 0 3成 人 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) ( C N S ) 損 傷 后 幾 乎 無 再 生 能 力I 1 1 。神 經(jīng) 缺 血 、 局 部 炎 癥 反 應(yīng) 導(dǎo) 致 的 大 量 上 、 下行 纖 維 束 阻 斷 ．神 經(jīng) 細(xì) 胞 、 神 經(jīng) 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 缺 失 。 髓 磷 脂 的 破壞

3、 ． 以及 脊 髓 損 傷 后 疤 痕 的病 理 生 理 特 點(diǎn) 均 直 接 影 響 到 脊髓 神經(jīng) 再 生1 2 , 3 1 。近來有研究 發(fā)現(xiàn) ． 中樞神經(jīng)損傷后神經(jīng)纖維在局部有短時(shí) 間 修 復(fù) 反 應(yīng) ． 其 軸 突 再 生 和 軸 突 發(fā) 育 一 樣 可 通 過 移 動(dòng) 的 生 長(zhǎng) 錐 形 成 突 觸聯(lián) 系 ， 但 卻 不 能 生 長(zhǎng) ． 因 此 考 慮 可 能 在 受 損 部 位 存 在 相 關(guān) 抑 制 因 素 ．如膠 質(zhì) 疤

4、 痕 的 空 間 阻 礙 作 用 、 促 神 經(jīng) 生 長(zhǎng) 因 子 的 缺乏 及 髓 鞘 抑 制 因 子 等【 4 1 。 目前 已確 認(rèn) 的 中樞 神 經(jīng)髓 鞘 來 源 的 抑 制 因 子 至 少有 以 下 三 種 ： N o g o — A、髓 鞘 相 關(guān) 性 糖 蛋 白 ( MA G) 和 少 突 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 蛋 白 多 糖 ( O Mg P ) 。 其 它 可 能 相關(guān) 的還 有 A r r e t i n 、 角質(zhì) 素 、

5、細(xì) 胞 粘 合 素 R、 硫 酸 軟骨 素蛋 白多 糖 ( C S P G) 等 1 。 現(xiàn)就 N o g o基 因及 其 相 關(guān) 蛋 白與 脊髓 再 生 的研 究 現(xiàn) 狀 做 一 回顧 。1No g o 基 因 及 其相 關(guān) 蛋 白的 發(fā) 現(xiàn) 1 9 8 8年 。 S c h w a b等 1 6 1 分 離 大 鼠 C N S軸 突 周 圍 起 隔 離 作 用 的 髓 磷 脂 蛋 白 。 獲 得 兩 種 對(duì) 神 經(jīng) 突起 生 長(zhǎng)

6、具 有 強(qiáng)烈 抑 制 作 用 的 磷 脂 相 關(guān) 性 糖 蛋 白 ( MA G) ， 分 子 量 分 別 為 3 5 k D和 2 5 0 k D．并 分 別 被 稱 為 N I 3 5 ／ N I 2 5 0 。 l 9 9 8年 S p i l l m a n n等m 從牛脊髓 中提 取純 化相 當(dāng)于大鼠 N 1 2 5 0的牛 的同源物 b N 1 2 2 0 ， 兩 者 即 N o g o — A。 從此 N o g o — A

7、 成 為第 一 個(gè) 被 提 純 的髓 磷 脂 膜 蛋 白抑 制 因 子 。 其 后 利 用 N o g o — A 克 隆 出 了 N o g o 基 因 。C h e n等ll 用相 關(guān) 序 列 探 針 的 方 法從 大 鼠 c D N A文庫 中獲 得 了 其 c D N A； G r a n d P r e等 發(fā) 現(xiàn) 了 目前 G e n B a n k中 已收 錄 的 人 的 全長(zhǎng) c D N A。 N o g o基 因是 一

8、 種 重要 的神 經(jīng) 突 起 抑 制 因 子 ， 通 過 對(duì) 神 經(jīng) 突 起 生 長(zhǎng) 的 作 用 ． 從 而 抑 制 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 損 傷 后 神 經(jīng) 纖 維 的再 生 及 功 能 的 恢 復(fù) 。N o g o基 因的 發(fā) 現(xiàn) ， 相 關(guān) 抑 制 性 因 素 的研 究 成 為 中樞 神 經(jīng) 再 生 的 研 究 重 點(diǎn) 。 基 于其 啟 動(dòng) 子 和 剪 切 方 式 的不 同 ． N o g o基 因 編 碼 三種 蛋 白 質(zhì) ：

9、 N o g o — A、 N o g o — B 和 N o g o — C． 尤 其 是 N o g o —A， 主要 由少 突 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 表 達(dá) 的 整合 膜 蛋 白 ． 在 體 內(nèi) 和體 外 都 表 現(xiàn) 出強(qiáng) 烈 的 抑制 軸 突生 長(zhǎng) 的作 用 。2No g o - A 的 分 布 及特 點(diǎn) 在 成 年 大 鼠 C N S的組 織 切片 中 ， 用 N o g o — A特 異 探 針 第一作者簡(jiǎn)介 ： 男( 1 9 7

10、 2 一 ) ， 主治醫(yī)師 ． 在 讀博十 ， 研究方 向 ： 脊柱 外 科 電話 ： ( 0 2 1 ) 6 3 6 1 0 1 0 9 — 7 3 8 3 8E - m a i l ： l h y u 9 2 5 @s o h u ． c o r n 囡留 進(jìn)行原位 雜交 ， 除 大量少突膠 質(zhì)細(xì)胞得 到標(biāo) 記 ． 其它亞 型 的 神 經(jīng) 元 在 腦 、 脊 髓 及 外 周 神 經(jīng) 節(jié) 內(nèi)也 能 見 到 標(biāo) 記 ． 在 發(fā) 育 神

11、經(jīng) 組 織 中 更 為 明 顯 。 H u b e r 等 【0 1 用 共 聚焦 和免 疫 電鏡 揭 示 出 N o g o — A 主 要 在 少 突 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 的 細(xì) 胞 體 和 突 起 表 達(dá) 。 位于最 內(nèi)的軸 突旁和最外 層的髓鞘 膜上 ． 但在神經(jīng) 元 和 其 它 組 織 的 分 布提 示 N o g o — A 可能 還 有 其 它 功 能 。 Wa n g等 ? l 的 結(jié) 果 顯 示 ． N o g o — A

12、 在 細(xì) 胞 內(nèi)分 布 于 少 突 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 的胞 體 和 神 經(jīng) 氈 內(nèi) 。J i n等 『 l 2 1 運(yùn) 用 We s t e m b l o t t i n g 方 法 發(fā) 現(xiàn)嗅球 、 大腦皮質(zhì) 、 海 馬 、 丘腦 、 下丘腦 、 小腦皮 質(zhì)、 胼胝體 、脊 髓 都 呈 現(xiàn) 2 2 0 k D a帶 ． 還 存 在 于 神 經(jīng) 元 的 核 周 體 、 質(zhì) 膜 和 細(xì) 胞 核 。 進(jìn) 而 運(yùn) 用 原 位 雜 交 和 免

13、疫 組 化 技 術(shù) 發(fā) 現(xiàn) ． 成 年 大 鼠 大 腦 神 經(jīng)元 N o g om R N A 普 遍 陽性 ． N o g o — A 在 C N S神 經(jīng) 元 中 廣 泛 存 在 ． 在 嗅 腦 ( 特 別 是 梨 狀 皮 層 ) 、 顱 神 經(jīng) 的 軀 體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和脊髓 前角 、 丘腦 中前 背側(cè) 核及 浦肯野細(xì)胞 中呈 強(qiáng) 陽性 。 說 明 N o g o — A 在 不 同 功 能 系統(tǒng) 中發(fā) 揮 不 同 的 作 用 3No

14、 g o分 子 構(gòu) 象特 點(diǎn)及 受體 圍繞著對(duì) N o g o 基 因 、相關(guān) 蛋白以及 結(jié)合受體的深入 研 究 。 目前 對(duì) N o g o — A的結(jié)構(gòu) 已研 究得 比較 清楚f n 】 ． 全 長(zhǎng) l1 6 3個(gè)氨基酸 。其氨基端 缺乏 可作為普通信 號(hào)序列的疏 水 氨 基 酸 肽 段 ； 靠 近 羧 基 端 ， N o g o — A有 兩 個(gè) 長(zhǎng) 度 分 別 為 3 5和 3 6個(gè) 氨 基 酸 的疏 水 區(qū) 即 跨膜 區(qū) ：羧

15、 基 端 兩 個(gè) 跨 膜 區(qū) 之 間有 一 個(gè) 長(zhǎng) 6 6個(gè) 氨基 酸 的 短連 接 子 ，位 于 內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 腔 或 細(xì) 胞外 ， 氨 基端 和羧基端都 位于細(xì)胞 質(zhì) 。 這 個(gè)細(xì)胞外 的結(jié)構(gòu) 域 稱 為 N o g o 一 6 6 。 N o g o 一 6 6在 三個(gè) 亞 型 中均 存 在 。 初 期 認(rèn) 為 N o g o — A全 長(zhǎng) 存 在 兩個(gè) 抑制 性 功 能 域 ．一 個(gè) 可 能 位 于 細(xì) 胞 表面 的 N o g

16、o 一 6 6 ， 另 一個(gè) 為長(zhǎng) 的氨 基 端 區(qū) 段 ( N i G) 。O e r t h l e等 1 為 明確 定 位 N o g o發(fā) 揮 抑 制 作 用 的 區(qū)域 。 構(gòu) 建 了 重 組 N o g o — A 缺 失 文 庫 ． 用 大 腸 桿 菌 和 真 核 細(xì) 胞 表達(dá) 了 5 0余 種 N o g o蛋 白 片 段 ．并 用 這 些 片段 作 為 底 物 或 添 加 劑 來 培 養(yǎng) 細(xì)胞 ， 進(jìn) 一步明確了 三個(gè)

17、活性 區(qū)域 ： ①N o g o — A ／ N o g o — B的N 端 。該 區(qū) 域 抑 制 成 纖 維 細(xì) 胞 播 散 而 對(duì) 神 經(jīng) 元 影 響 甚 微 ：② N o g o — A特 有 區(qū) 域 ( N i G) 及 其 中 心 l 8 1 個(gè) 氨 基 酸 ． 該 區(qū) 域 抑 制 軸 突 生 長(zhǎng) 和 成 纖 維 細(xì) 胞 播 散 ．并 誘 導(dǎo) 生 長(zhǎng)錐 萎 陷 ：⑧C端區(qū)域 ( N o g o 一 6 6 ) ． 該區(qū)域誘導(dǎo)

18、生長(zhǎng)錐萎陷 。 有實(shí)驗(yàn)還 發(fā) 現(xiàn) N o g o — A 片 段 a a l 一 1 7 2和 a a 5 4 4 — 7 2 5在 不 含 N o g o 一6 6 、 沒 有 N o g o受 體 ( N g R) 的情 況 下 也 能 抑 制 細(xì) 胞 播 散 和 軸 突 生長(zhǎng) ， 故 推測(cè) 存 在 一 種 獨(dú) 立 的 N o g o — A 特 有 受 體 。研 究證實(shí) 了該受體存在于 3 I ' 3成纖維細(xì)胞表面等處。

19、這說 明 維普資訊 http://www.cqvip.com I f 1脊柱脊髓 雜志 2 0 0 5年第 1 5卷第 1 0朗C h i n e s eJ o u r m dS p i l l e ( r o di n a lc o， 2 0 0 5 ． V o 1 ． 1 5 ， N o ． 1 06 2 7p a t h o 1 ) h y s i , d o g yo fa ( ’ u t es i f t , l a l( ．

20、 o r di o j m 7l J 1 ． S p i n e ， 2 0 0 3 ， 2 6( S u p 1 ) l2 4) ： S 2 一 Sl 2．4 ． M c K e r r a ( ． h e rI _ ． D a v i dS 。 J a c k s o nI ) I，a 1 ．h t e n t i f i e a t i o no fn l y e l i n — a s s o c i a t e dg l y

21、e o 1 ) r o t e i na sa , n a j o lm ． v e l i n — d e r i v e di n —h i h i t o ro fn e u r i t eg r o w t h [ J ] ． N e u r o n ． 19 9 4． 13 ( 4) ： 8 0 5 — 8l 1 ．5 ．Wo o l fC J ，B h ／ e e h l i n g e rS ．I tt a k e sn

22、l o r et h a nt w ot oN u g o [ J ] ．S I · i e n e e． 2 0 02． 2 9 7( 5 58 4) ： Il3 2 一l l 3 46．Ca r o n ；P． S c h wa hM E ． Tw on l e l l l t ) r a n eI ／ r o t e i l l{ “ r a e t i o n sf r , ' m r a tc e n t r

23、 a lmy e l i nwi t hi n h i l i i t , ) r y ' p r o 1 ) e n i e sf i, rn e u r i t eg r o wt ha n df i t i r o h l a s ts p r e a d i n g【 J 1 ． JC e l lB i o l ， l 9 8 8 ， l 0 6 ( 4 ) ： l 2 8 l —l 2 8 8 ．7． S p i l

24、l ma n nAA． B a n i h l o wCE， l a ) t t s p e i , · he ta 1 ． I d e n t i f ic a t i o na n dc h a r a ( · t e r i z a t i o no ff l } ) ( ) v i n el l e ur i t eg r owt hi n h i ] ) i t o r( } ) N I 一 2 2 0 )

25、 ?． JB i o lC h e m， l 9 9 8 ， 2 7 3 ( 3 0) ： l 9 2 8 3 一l 9 2 9 3 ．8 ．Ch e nMS． Hu h e rAB。 v a i ld e rHa a rME。a 1 ．No g o — A i samy e l i n— a s s o c i a t e dn e u r i t eo u t g r o wt hi n h i l ／ i t o ra n da

26、na n t i g e nf o rmo n o c h ) n a la n t i t ) o d vl N — l f J 1 ． N a t u r e ， 2 0 0 0， 4 0 3 ( 6 7 6 8 ) ： 4 3 4 —4 3 9 ．9 ．Gr a n ( 1 p r 6T． Na k a mu r aF． Va r t a n i a n ． r ， P iu 1 ． 1 d e n t i f ie a t i

27、t ／ no ft h eNn g ni n h i b i t o ro fa x o l lr e g e n e r a t i o na sar e t i e u l o np r o t e i n『 J ] ． N a t u r e ， 2 0 0 0， 4 0 3 ( 6 7 6 8 ) ： 4 3 9 — 4 4 4 ．1 0 ． Hu b e rAB． We i n ma n n ( ) ， Br o s a ml

28、 e 【 ： ， e ta 1 ．P a t t e r n so fNo g omRNA a n dp r o t e i ne x p r e s s i o ni nt h ed e v e l o pi n ga n da d u l tr a ta l l ( 】a f t e rC N Sl e s i n n sl J 1 ． jN e u r os r i ， 2 o o 2 ， 2 2 ( 9 ) ： 3 5 5 3

29、—3 5 6 7 ．1 1 ． W a n gX X ． C h u nS J ， T r e l o a rH ． c ta t ．L o c a l i z a t i o no fN o g o — Aa n dN o g n 一 6 6r e c e 1 ) t n rp r o t e i n sa ts i t e so fa x o n— my e l i na n ds y n a p t i cc o n t a (

30、’ t 【 J 1 ． JN e u r o s ( ‘ i ， 2 0 0 2， 2 2 ( 13 ) ： 5 5 0 5 — 5 5l5 ．1 2 ． J i nW L． L i uY Y ． 1j uH L， P ta 1 ． 1 n t r a n e u r on a ll o e a l i z a t i o no fN o g o — Ai nt h er a t [ J ] ． JC o mI )N e u r n l

31、 ， 2 0 0 3 ， 4 5 8 ( 1 ) ： l — l 0 ．1 3 ．Li uBP． F o u r ni e rA， Gr a n d Pr eT． e ta 1 ．Mv e l i n —a s s o c i a t e dg l y —c o p r o t e i na saf u n c t i o n a ll i g a n df 0 r| t i eN o g o - 6 6r e c e p t o r

32、[ J ] ．S c i e n c e ． 2 0 0 2． 2 9 7 ( 5 5 8 4 ) ： l l 9 0 一I l 9 3 ．1 4．Oe r t h l eT． Va nd e rHa a rME． B a n d t l o wCE． e ta 1 ． No g o —Ai n ．h i b i t sn e u r i t eo u t g r o wt ha n t i ( ： e l ls 1 ) r e a d

33、 i n gwi t ht h r e edi s —c r e t er e g i o n s [ J ] ． JN e u r o s ( ’ i ． 2 0 0 3 ． 2 3 ( 13 ) ： 5 3 9 3 — 5 4 0 6 ．1 5 ． F o u r ni e rAE． Gr a o d p r eT． S t r i t t ma t t e rS M ． e ta 1 ． I d e n t i f i c a t

34、 i o no far e c e p t o rme di a t i n gNn g o -6 6i n h i t ) i t i o no fa x o n a lr e g e n ．e r a t i o n [ J ] ． N a t u r e ． 2 0 0 l ， 4 0 9 ( 6 8 l 8 ) ： 3 4 l 一 3 4 6l 6 ． 1 J iM ， S h iJ ． W e iZ， e ta 1 ．S t

35、r n c t u r a lc h a r a c t e r i z a t i o no ft h eh u ma nNo g o —Af u n e t i o n a ld o ma i n s ： s o l u t i o ns t r u c t u r eo fN0 一g o 一 4 0， aN o g o一 6 6r e c e p t o ra n t a g o n i s te n h a n c i n gi

36、 n j u r e ds p i n a lc o r dr e g e n e r a t i o n 【 J 1 ． JB i o c h e n l ， 2 0 0 4， 2 7 l ( 1 7 ) ： 3 5 l 2 —3 52 2．I 7 ．F i e dl e rM ， Ho r n C， Ba n dt l o w C． e ta 1 ． A[ 1e n g i n e e r e dI N—IF a bf r a g

37、 me n twi t hi mp r o v e da f f i n i t yf i ) rt h eN o g o—Aa x o n a lg r o wt hi nh i b i t o rp e r mi t sj mmu n o c h e n l i ( · a ld e t e c t i o na n ds h o wse n h a n c e dn e u t r a l i z i n ga c i

38、t i v t y【 J 1 ． P r o t e i nE n g ， 2 0 0 2 ， I5( II ) ：9 3 l 一9 4lI8 ． F o u a dK， Kl u s ma nI ， S e h wa l lME． Re g e n e r a t i n gc o r t i c o s p i n a lf i b e r si nt h eMa r mo s e ta f t e rs p i n a lc n

39、r ( 1l e s i ( 1 na n dt r e a t me n twi t ht h ea n t i — N o g o — Aa n t i l ) o d yI N—I 【 J 】 ． E u rJN e u r os c i ，2 0 0 4， 2 0( 9) ： 2 4 7 9 — 2 48 2．1 9 ．Bu f , )A， Z a g r e b e l s k yM ， Hu t ) e rAB． e ta

40、1 ．Ap 1 ) l i e a t i o no fn e u —t r a l i z i n ga n t i b o d i e sa g a i n s tNI — — 3 5 ／ 2 5 0my e l i n — — a s s o c i a t e dn e u —r i t eg r o wt hi n h i bi t o r yp r o t e i n st ot h ea d u hr a tc e r e

41、 b e l l u m i n —d u c e ss p r ou t i n go fu n i n j u r e dP u r k i n j e( · e l Ja x o n sI J 】 JN e u —r o s e i ． 2 O O H 0 ． 2 0 ( 6 ) ： 2 2 7 5 — 2 2 8 6 ．2 0 ．De r g h a m P， El l e z a m B， E s s a g i

42、a nC， e ta 1 ．Rh os i g n a l i n gpa t h —w a yt a r g e t e dt op r o mo t es p i n a lc o r dr e p a i r【 J 】 ． JN e u r os c i ，2 0 0 2． 2 2( 1 5) ： 6 5 7 0 —6 5 77 ．21 ．LiS． St r i t t ma t t e rS M．De l a y e ds y

43、s t e mi cNo g o 一 6 6r e c e p t o ra n —t a g o n i s tp r o m o t e sr e c o v e r yf r o ms p i n a lc o r di n j u r yI J 】 ． JN e u —r o s e i ． 2 0 0 3 ． 2 3 ( 1 0 ) ： 4 2 l 9 — 4 2 2 7 ．2 2 ．W a n gK C。 K i mJ A，

44、 K o p r i v i c aV， e ta 1 ．P 7 5i n t e r a e t sw i t ht h eN o g or e c e p t o ra sae o — r e c e p t o rf o rN n g o ． MA Ga n dOMg p [ J ] ．N a t u r e ． 2 0 0 2 ． 4 2 0 ( 6 9l 1 ) ： 7 4 — 7 8 ．2 3 ．S c o t tA L．

45、B o r i s o f fJ F， R a me rMS ． D e a ff e r e n t a t i o na n dn e u —r o t r op h i n- me d i a t e di n t r a s p i n a ls p r o u t i n g： ac e n t r a lr o l ef o rt h ep 7 5n e u r o t r op h i nr e c e p t o r [

46、 J ] ． E u rJN e u r o s c i 。 2 0 0 5 ． 2l ( 1 ) ：8l - 9 2 ．2 4 ． S o n gXY， Z h o n gJ H ， Wa n gX， e ta 1 ． S u p p r e s s i o no fp 7 5 N T Rd o e sn o tp r o m o t er e g e n e r a t i o no fi n j u r e ds p i n a

47、lc o r di nm i c eI J 】 ． JN e u n ) s c i ， 2 0 0 4， 2 4( 2 ) ： 5 4 2 — 5 4 6 ．2 5 ． H eX L． B a z a nJ F ， Me D e r m o t tG ， e ta 1 ． S t r u c t u r eo ft h eN o g or e c e p t o re e h ~ t o ma i n： ar e c o g n i

48、t i o nmo du l ei mp l i c a t e di nm y e l i ni n h i b i t i o n [ J ] ． N e u r o n ． 2 0 0 3 。 3 8 ( 2 ) ： I 7 7 一 l 8 5 ．2 6 ． Mo n n i e rP P． Si e r aA。 Ni t s c h R． e ta 1 ．r h eRh o ／ ROCK p a t h wa yme d i a

49、 t e sn e u r i t eg r o wt h— i n h i b i t o r y a c t i v i t ya s s o c i a t e dwi t ht h ec h o n d r o i t i ns u l f a t ep r o t e o g l y c a n so ft h eC N Sg l i a ls e a r [ J ] ．M O LC e l lN e u r os c i ．

50、 2 0 0 3． 2 2 ( 3 ) ： 3 1 9 — 3 3 0 ．2 7 ．Y a ma g i s h iS ， F u j i t a n iM， H a t aK， e ta 1 ． Wa l l e r i a nd e g e n e r a t i o ni n v o l v e sR HO ／ RH O— k i n a s es i g n a l i n g【 J 】 ． JB i o lC h e m， 2

51、 0 0 5 ，2 8 0 ( 2 1 ) ： 2 0 3 8 4 — 2 0 3 8 8 ．2 8 ． B u s sA， P e c hK． Me r k l e rD， e ta 1 ． S e qu e n t i a ll o s so fmy e l i np r o t e i n sd u r i n gWa l l e r i a nd e g e n e r a t i o ni nt h eh u ma ns p

52、i n a lc o r d [ J ] ． B r a i n ． 2 0 0 5． 1 2 8 ( 2 ) ： 3 5 6 — 3 6 4 ．2 9 ． Ma d u r aT． Ya ma s h i t aT． Ku b oT． e ta 1 ． A c t i v a t i o no fRh oi nt h ei n j u r e da x o n sf o l l o w i n gs p i n a lc o r di

53、 n j u r y [ J ] ． E M B OR e p ，2 0 o 4． 5 ( 4 ) ： 4 l 2 — 4l 7 ．3 0 ．F o u r n i e rAE， Ta k i z a waB T， Gr a n d P r eT． e ta 1 ．Rh ok i n a s ei n —h i b i t i o ne n h a n c e sa x o n a lr e g e n e r a t i o ni n

54、t h ei n j u r e dC N S [ J ] ． JN e u r os e i ， 2 0 0 3 ． 2 3 ( 4) ： l 4 l 6 一 l 4 2 3 ．31 ．Du b r e u i lC I ．W i n t o nMJ ． Mc K e r r a c h e rL ． Rh oa c t i v a t i o np a t —t e r nsa f t e rs p i n a lc o r di

55、n j u r y a n dt h er o l eo fa c t i v a t e dR h oi na p o p t o s i si nt h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e m 【 J 】 ． JC e l lB i o l ，2 0 0 3， l 6 2 ( 2 ) ： 2 3 3 — 2 4 3 ．3 2 ． Ca iD， De n gK ． Me l l a d oW ．

56、 e ta 1 ．Ar g i n a s eIa n dp o l y a mi n e sa c td o wn s t r e a m f r o m c y c l i cAMPi no v e r c o mi n gi n h i b i t i o no fa x o n a lg r o w t ho nMA Ga n dm y e l i ni nv i t r o [ J ] ． N e u r on ， 2 0 0

57、 2 ，3 5 ( 4 ) ： 7l l 一 7 l 9 ．3 3．W e i d n e rN， Ne rA， S a l i miN， e ta 1 ． Sp o n t a n e o u sc o ai c o s p i n a la x o n a lp l a s t i c h ya n df u n c t i o n a lr e c o v e r y a ft e ra d u l tc e l l t r a

58、ln e r vo u ss y s t e mi n j u r y 【 J 】 ． P r o cN a t lA c a dS c iU S A， 2 0 0l ， 9 8( 6 ) ： 3 5l 3 — 3 5 l 8 ．3 4 ．K a me z j sT ， Ma n d e ma k e r sW ， Mc Qu a l I e rJ L， e ta I _T h en e ur i t e0 u t g r 0 wt h

59、j n h i h i t o rNo g 0Ai si n v t ) l v e ( 1i na u t o i mmu n e —me d i —a t e dd e my e l i n a t i 0 n 【 J J ． N a tN e u ms ( · i ， 2 0 o 4 ， 7 ( 7 ) ： 7 3 6 — 7 4 4 ．3 5 ． XuG． N i PI ) Y ． C h e nJ T． e ta I

60、 _ R· ( ) mh i n a n tD NAv a c c i n ee n c 0 d i “ gn 1 u l t i p k d 【 l ma i n sr e l a t e 【 】t 【 li n h． ho n0 fn e ur i t e0 u t g mw t h ： ap o t e n t ； a ls t r a tg yra x 0 n a lr e g e n e r a t i 0 n【 J