新型β-環(huán)糊精衍生物的合成及應(yīng)用.pdf

1、外形似“錐筒”，腔內(nèi)疏水、腔外親水的環(huán)糊精(Cyclodextrin,CD)主要包括α、β、γ-環(huán)糊精等，以其特有的結(jié)構(gòu)在模擬酶、分子識(shí)別，以及食品、日用品、醫(yī)藥、化學(xué)工業(yè)和農(nóng)業(yè)等眾多領(lǐng)域深受廣大科學(xué)工作者的重視。β-環(huán)糊精作為目前工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模最大的環(huán)糊精，以其優(yōu)良的性質(zhì)、相對(duì)低廉的價(jià)格正日益受到廣泛的應(yīng)用與開發(fā)。但是母體β-環(huán)糊精分子本身作為主體模型在具體應(yīng)用中還有一定的局限性，比如β-環(huán)糊精在紫外、熒光等光譜中則是惰性的，缺少顯示

2、電子轉(zhuǎn)移、光致變色等的功能性基團(tuán)，難于借助各種必要的光學(xué)儀器，研究其與客體分子相互作用等；另外，母體β-環(huán)糊精缺少酶體上的有效功能點(diǎn)，為增加其分子模擬識(shí)別(Pattern Recognization，PR)能力，使之具有酶功能，還需要在環(huán)糊精分子上引入一定功能基團(tuán)將其修飾成為功能性β-環(huán)糊精衍生物；此外，β-環(huán)糊精分子在水中的溶解度較小，也使其應(yīng)用性受到一定的限制。對(duì)β-環(huán)糊精進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾以獲得性能優(yōu)異的β-環(huán)糊精功能主體模型并拓

3、展其應(yīng)用領(lǐng)域是很有必要的。本論文主要由五部分組成，其具體內(nèi)容如下： 1.低聚乳酸基修飾β-環(huán)糊精衍生物的合成及其在藥物復(fù)合和毛細(xì)管電泳中的應(yīng)用 聚乳酸(PLA)因其所具有良好的生物相容性和生物降解性，有關(guān)其作為藥物緩釋載體的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)，如果將聚乳酸基團(tuán)與功能性分子環(huán)糊精鍵合在一起，有可能利用聚乳酸材料的特性，獲得具有重要價(jià)值的藥用新材料，新型生物相容的環(huán)糊精衍生物。 本文利用丙交酯(二聚乳酸)的開環(huán)聚合反

4、應(yīng)，將低聚乳酸基團(tuán)修飾于β-環(huán)糊精上，得到了水溶性良好、可生物降解的低聚乳酸基-β-環(huán)糊精系列衍生物：6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精(6-oligo(D，L-lacticacid)-β-Cyclodextrin，6-OLA-β-CD)、6-O-低聚(D-乳酸)基-β-環(huán)糊精(6-oligo(D-lacticacid)-β-Cyclodextrin，6-ODLA-β-CD)、6-O-低聚(L-乳酸)基-β-環(huán)糊精(6-oligo(L-la

5、cticacid)-β-Cyclodextrin，6-OLLA-β-CD)、低聚乳酸-2-羥丙基-β-環(huán)糊精(Oligo(lacticacid)-2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin，OLA-2-HP-β-CD)、低聚乳酸-2-羥乙基-β-環(huán)糊精(Oligo(lacticacid)-2-hydroxyethyl-β-Cyclodextrin，OLA-2-HE-β-CD)。 對(duì)低聚乳酸基-β-環(huán)糊精的水溶液

6、穩(wěn)定性研究中，發(fā)現(xiàn)修飾的聚乳酸側(cè)鏈的可以降解，在此基礎(chǔ)上首次提出了動(dòng)態(tài)降解控制釋放模式，將傳統(tǒng)的環(huán)糊精釋藥方式與聚乳酸施藥方式有機(jī)的結(jié)合起來，實(shí)現(xiàn)了對(duì)藥物阿莫西林、辛伐他汀、洛伐他汀的控釋釋放。發(fā)現(xiàn)低聚乳酸基-β-環(huán)糊精中聚乳酸側(cè)鏈的降解的動(dòng)態(tài)降解控制釋放模式，可對(duì)阿莫西林的包合物施藥產(chǎn)生明顯的影響(包合穩(wěn)定常數(shù)從2.4×105降至137.3M-1)。并通過DSC，F(xiàn)T-IR，1HNMR對(duì)動(dòng)態(tài)降解控制釋放產(chǎn)生的原因進(jìn)行的探討，認(rèn)為聚乳酸

7、側(cè)鏈提供了與客體分子類似氫鍵的作用力，從而增大了低聚乳酸基-β-環(huán)糊精的包合能力。 6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精、低聚乳酸-2-羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)藥物的增溶和穩(wěn)定性影響實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精可以有效的增溶并穩(wěn)定阿莫西林、辛伐他汀、洛伐他汀。低聚乳酸-2-羥丙基-β-環(huán)糊精可以有效穩(wěn)定奧扎格雷。并使用相溶解度法測定了6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精(mw=1637)與α-萘乙酸的包合比為1:1，包合常數(shù)為K=

8、177.67M-1。 將6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精在毛細(xì)管電泳中作為手性選擇劑用于拆分撲爾敏、普萘洛爾、酮替芬3種藥物。對(duì)酮替芬的拆分達(dá)到了很好的效果，6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精(mw=1637)達(dá)到了Rs=6.5，6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精(mw=1307)達(dá)到了Rs=3.2。并發(fā)現(xiàn)高分子量6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精相對(duì)于低分子量6-O-低聚乳酸基-β-環(huán)糊精有更好的拆分效果。并推測聚乳酸基團(tuán)有可能與手性藥物中

9、N原子發(fā)生了作用。 2.β-環(huán)糊精酯類衍生物的合成及其熱穩(wěn)定性研究 在眾多環(huán)糊精衍生物中，酯衍生物占有重要地位。由于環(huán)糊精具有空腔這種獨(dú)特結(jié)構(gòu)，相對(duì)于普通的酯化合物，有可能由于空腔包合從而對(duì)酯鍵產(chǎn)生額外的張力，對(duì)其穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。同時(shí)環(huán)糊精本身就可以模擬酯解酶，也有可能對(duì)自身酯鍵產(chǎn)生影響，目前還沒有專門真對(duì)環(huán)糊精酯鍵穩(wěn)定性的相關(guān)研究。 本文合成多種新型環(huán)糊精酯衍生物：6-O-單甲酯馬來酸酰-β-環(huán)糊精、2-O-(

10、4-羥基丁酰)-β-環(huán)糊精、乙二胺四乙酸-β-環(huán)糊精、氮川三乙酸-β-環(huán)糊精、6-O-特戊酰-β-環(huán)糊精、6-O-黃原酸-β-環(huán)糊精、6-O-十二醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十四醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十六醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十八醇磷酰-β-環(huán)糊精。 通過DSC/TGA對(duì)6-O-單甲酯馬來酸酰-β-環(huán)糊精、2-O-(4-羥基丁)-β-環(huán)糊精、乙二胺四乙酸-β-環(huán)糊精、氮川三乙酸-β-環(huán)糊精、6-O-特戊酰-β-環(huán)糊精

11、、6-O-黃原酸-β-環(huán)糊精、6-O-十二醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十四醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十六醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-O-十八醇磷酰-β-環(huán)糊精、6-OLA-β-環(huán)糊精、OLA-HP-β-環(huán)糊精、6-低聚(L-乳酸)基-β-環(huán)糊精、3-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精和6-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精進(jìn)行了熱穩(wěn)定性分析。DSC/TGA分析發(fā)現(xiàn)3-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精和6-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精，由于取代基修飾位置的不同會(huì)導(dǎo)致熱穩(wěn)定性有所不

12、同，DSC/TGA曲線中3-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精在176℃便開始失重，而6-O-苯甲酰-β-環(huán)糊精為274℃。 3.基于可逆Diels-Alder反應(yīng)的新型熱刺激響應(yīng)加冠環(huán)糊精的合成及應(yīng)用 冠的存在對(duì)環(huán)糊精超分子體系具有重要意義。冠的引入能給整個(gè)分子帶來了不同的親水性或親油性區(qū)域，可以改善環(huán)糊精在特定溶劑中的溶解度；冠的存在也限制了被包合分子的轉(zhuǎn)動(dòng)自由，可以改變環(huán)糊精對(duì)特定分子的包合能力；同時(shí)，冠還可以與金屬離子等絡(luò)合

13、，作為實(shí)現(xiàn)金屬酶模擬或者含磷、氮配體催化的活性中心。 本文利用酸酐胺解反應(yīng)，將可逆的Diels-Alder反應(yīng)基團(tuán)引入環(huán)糊精的冠基團(tuán)，提供了一種全新的可控環(huán)糊精包合體系。使用乙二胺基β-環(huán)糊精與呋喃/馬來酸酐環(huán)加成產(chǎn)物和蒽/馬來酸酐環(huán)加成產(chǎn)物反應(yīng)分別得到了兩種新型的加冠環(huán)糊精衍生物。 對(duì)產(chǎn)品的DSC/TGA測試中發(fā)現(xiàn)，蒽/馬來酸酐環(huán)加成產(chǎn)物加冠β-環(huán)糊精可以在135-191℃將蒽結(jié)構(gòu)脫去。并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)蒽結(jié)構(gòu)的脫去會(huì)對(duì)苯甲

14、酸的包合產(chǎn)生影響。 4.新型類樹枝狀環(huán)糊精衍生物的合成與微球化載藥應(yīng)用 本文以一種簡便的方法通過半固相反應(yīng)合成了類樹枝狀的環(huán)糊精衍生物，這種新的衍生物由于具有環(huán)糊精的錐形孔穴以及長的樹枝狀官能團(tuán)。 對(duì)合成的衍生物以乳化-溶劑蒸發(fā)法實(shí)現(xiàn)了微球化。微球化產(chǎn)品對(duì)I2靜態(tài)流失實(shí)驗(yàn)，顯示樹枝狀外圍修飾可明顯減慢包合物中I2分子釋放，并可以通過長短鏈配比變化實(shí)現(xiàn)不同的釋放速度。其中，當(dāng)原料十八醇:乙醇=1:1時(shí)，I2釋放最慢

15、，只有相同條件下β-CD的250分之一。 5.β-環(huán)糊精催化在有機(jī)合成中的應(yīng)用 環(huán)糊精的空腔可以和疏水性有機(jī)分子相互作用，形成可逆的主-客體包合物，提高疏水性客體分子在水中的溶解度，使有機(jī)反應(yīng)可以在對(duì)環(huán)境友好的水中進(jìn)行。同時(shí)，該空腔是富電性的，能夠影響客體分子的電性環(huán)境，使反應(yīng)在溫和的條件下就能有效地進(jìn)行。環(huán)糊精錐筒上的羥基也可以通過主客體之間的氫鍵作用使反應(yīng)朝有利的方向進(jìn)行。 本文使用環(huán)糊精衍生物催化H2O2環(huán)

16、氧化苯乙烯，發(fā)現(xiàn)催化效果依次為羧甲基-β-環(huán)糊精)高取代度β-環(huán)糊精磺酸酯)低取代度β-環(huán)糊精磺酸酯)β-環(huán)糊精、硫酸、乙酸。證明帶有羧基功能基團(tuán)的β-環(huán)糊精由于一方面可以作為相轉(zhuǎn)移催化劑，另一方面可以作為反應(yīng)催化劑，催化效果好于單獨(dú)的環(huán)糊精、單獨(dú)硫酸、乙酸。 使用環(huán)糊精催化乙酰丙酮肟化反應(yīng)，可在不使用硫酸、高溫下實(shí)現(xiàn)乙酰丙酮的肟化。環(huán)糊精催化與傳統(tǒng)乙酰丙酮肟化相比，兩者的催化機(jī)制可能不同，具有空腔的β-CD催化作用是通過與客體