FOXK2激發(fā)廣泛的轉(zhuǎn)錄抑制并且阻遏缺氧反應(yīng)和乳腺癌發(fā)生發(fā)展.pdf

1、Winged helix轉(zhuǎn)錄因子FOXK2功能障礙會(huì)導(dǎo)致人類的智力障礙、West綜合征、Dandy-Walker畸形和并指，然而FOXK2的生物學(xué)功能和發(fā)揮作用的分子機(jī)制尚不清楚。本項(xiàng)研究中首次揭示FOXK2是轉(zhuǎn)錄抑制性因子并且鑒定出FOXK2與多種轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體（NCoR/SMRT，SIN3A，NuRD和REST/CoREST）在體內(nèi)均有相互作用。FOXK2同時(shí)招募四個(gè)不同的復(fù)合體抑制體內(nèi)多種重要癌基因（如EZH2）以及信號(hào)傳導(dǎo)通路如

2、缺氧反應(yīng)中的重要因子（如VEGF， HIF1β， HSP90AA1等）的表達(dá)。經(jīng)我們研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXK2體外可以抑制乳腺癌細(xì)胞增殖和侵襲；體內(nèi)可以抑制乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。有趣的是，F(xiàn)OXK2可以被雌激素受體轉(zhuǎn)錄激活，后被HIF1β/EZH2轉(zhuǎn)錄抑制；同時(shí)，隨著乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，缺氧通路的主要組分HIF1α/HI1β形成二聚體直接作用于EZH2啟動(dòng)子上，轉(zhuǎn)錄激活EZH2表達(dá)，使乳腺癌侵襲能力增強(qiáng)，惡性度增高。在乳腺癌標(biāo)本檢測(cè)FOXK2及

3、相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示FOXK2表達(dá)水平與EZH2和HIF1?呈負(fù)相關(guān)，低表達(dá)的FOXK2與乳腺癌中惡性度高的組織學(xué)分型、較高臨床分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性等預(yù)后不良指標(biāo)有明確的相關(guān)性，充分說明FOXK2的表達(dá)下降可作為預(yù)后不良的指標(biāo)。綜上所述，本項(xiàng)研究揭示了FOXK2作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制性轉(zhuǎn)錄因子，可招募四種抑制性復(fù)合體轉(zhuǎn)錄調(diào)控缺氧通路，文章正式建立了在乳腺癌進(jìn)程中ERα-FOXK2-HIF1β/EZH2這一分子機(jī)制軸線，為乳腺癌介入