FOXC1在基底樣乳腺癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究.pdf

1、學位論文原創(chuàng)性聲明本論文是我個人在導師指導下進行的工作研究及取得的研究成果。論文中除了特別加以標注和致謝的地方外，不包含其他人或其它機構(gòu)已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果。對本文的研究做出貢獻的個人和集體，均已在論文中以明確方式標明。本人完全意識到本聲明的法律責任由本人承擔。作者簽名：日期：年月日學位論文使用授權(quán)聲明本人授權(quán)汕頭大學保存本學位論文的電子和紙質(zhì)文檔，允許論文被查閱和借閱；學?？蓪⒈緦W位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進行檢索，可

2、以采用影印、縮印或其它復制手段保存和匯編論文；學?？梢韵驀矣嘘P(guān)部門或機構(gòu)送交論文并授權(quán)其保存、借閱或上網(wǎng)公布本學位論文的全部或部分內(nèi)容。對于保密的論文，按照保密的有關(guān)規(guī)定和程序處理。作者簽名：導師簽名：日期：年月日日期：年月日FOXC1在基底樣乳腺癌發(fā)生發(fā)展中作用的研究I摘要摘要乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。近年來，以基因表達譜為基礎(chǔ)的乳腺癌基因分型將乳腺癌分為5個亞型，其中基底樣乳腺癌因表型獨特，侵襲性強，預后差等特點引起廣泛關(guān)

3、注?；讟尤橄侔?basallikebreastcancer，BLBC)是以表達基底細胞或肌上皮細胞相關(guān)蛋白為特點的乳腺癌，其雌激素受體(estrogenrecept，ER)、孕激素受體(progesteronerecept，PR)及人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactrecept2，HER2)常表達為陰性。BLBC好發(fā)于絕經(jīng)前的非洲裔美國女性，占乳腺癌總發(fā)病率的15%。由于缺乏有效的治療靶點，BLBC

4、對內(nèi)分泌治療及靶向治療都不敏感。在BLBC所表達的標志物中，CK56是目前被認為診斷BLBC的指標，被廣泛應用，但其表達不具特異性。因BLBC沒用統(tǒng)一的診斷標準。所以尋找BLBC的特異性分子標志物和治療靶點的成為急需解決的關(guān)鍵問題。在尋找特異性分子標志物的過程中，轉(zhuǎn)錄因子FOXC1(FkheadboxC1)因在BLBC中特異性地高表達而成為研究BLBC的熱點。作為叉頭框(fkheadbox，F(xiàn)OX)轉(zhuǎn)錄因子基因家族(FOX家族)的一員，

5、轉(zhuǎn)錄因子FOXC1與家族的其他成員一樣，可通過自身所特有的叉頭區(qū)(FHD)這一DNA結(jié)構(gòu)域結(jié)合目的基因片段而啟動轉(zhuǎn)錄，促使特定蛋白的表達。FOXC1基因遺傳突變與胚胎發(fā)育異常密切相關(guān)。前期的研究發(fā)現(xiàn)，相對于其他乳腺癌亞型，F(xiàn)OXC1在基底樣乳腺癌中是特異性地高表達的，能夠促進腫瘤細胞的增殖分化。在BLBC里，F(xiàn)OXC1的mRNA的表達水平一直保持在一個比較高的水平，并且這種高的FOXC1mRNA轉(zhuǎn)錄水平在BLBC中，往往導致一些比較差的

6、生物行為，比如易發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進細胞的增殖，分化。利用shRNA技術(shù)敲減FOXC1之后，發(fā)現(xiàn)細胞將不會出現(xiàn)這些異常的生物行為。統(tǒng)計資料表明，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者FOXC1表達增多，且FOXC1表達增加與乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)量增多成正相關(guān)。FOXC1雖然在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者中高表達，但FOXC1并非是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的主控基因，提示FOXC1可能在此過程中起到協(xié)同作用。但是FOXC1在肺轉(zhuǎn)移中的作用并未見報道。本研究是以從美國加州大學洛杉磯分