DEXL雙相腸溶膠囊的研制.pdf

1、目的:DEXL是一種新的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)類藥物，主要應(yīng)用于糜爛性食管炎急性期及維持期的治療，以及非糜爛性胃食管反流性疾病燒心癥狀的控制。DEXL是蘭索拉唑的右旋對(duì)映體，該藥較消旋體具有更好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，如:平均滯留時(shí)間更長(zhǎng)、消除速率小于消旋體。本研究將該藥物采用獨(dú)特的雙層緩釋技術(shù)，可維持更長(zhǎng)的作用時(shí)間，能較好解決在一個(gè)給藥周期內(nèi)有效控制胃酸分泌的問題，且安全性和耐受性良好。
　　方法:1、DEXL雙相腸溶膠囊的制備:采用三因

2、素三水平的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選最佳處方，以載藥率為考察指標(biāo)。以微晶纖維素丸芯為空白丸芯，采用流化床包衣上藥制備載藥丸芯。用羥丙甲基纖維素的水溶液為隔離層包衣材料，分別以Eudragit L30D-55水分散體為腸溶層B包衣材料，以Eudragit S100:Eudragit L100為5∶1的乙醇溶液為腸溶層A包衣材料，采用流化床底噴包衣制備DEXL雙相腸溶微丸。以物料溫度、進(jìn)風(fēng)量、噴霧壓力以及噴液速度為單因素考察流化床包衣工藝，確定最佳包

3、衣工藝;同時(shí)以釋放度和耐酸度為指標(biāo)，對(duì)微丸隔離層和腸溶層增重進(jìn)行單因素考察，確定最佳增重。以釋放度為指標(biāo)，按腸溶微丸A∶B=75％∶25％裝膠囊。
　　2、對(duì)制備的DEXL雙相腸溶膠囊進(jìn)行質(zhì)量控制研究:建立HPLC法測(cè)定DEXL雙相腸溶膠囊的釋放度、含量、含量均勻度及有關(guān)物質(zhì)，并進(jìn)行方法學(xué)考察。按照最佳處方制備DEXL雙相腸溶膠囊，以釋放度、含量及外觀為考察指標(biāo)，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，考察制劑的穩(wěn)定性。
　　3、以Be

4、agle犬為受試動(dòng)物，市售DEXL雙相腸溶膠囊為參比制劑，采用兩制劑兩周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，建立HPLC法測(cè)定Beagle犬血藥濃度，并計(jì)算DEXL藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，研究其相對(duì)生物利用度及生物等效性。
　　結(jié)果:1、根據(jù)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以微晶纖維素丸芯為載體，確定載藥層包衣液的最優(yōu)處方為:DEXL20g、羥丙甲基纖維素E106g、十二烷基硫酸鈉1.92g、乙醇30g、純化水240g;流化床工藝條件:物料溫度30℃、進(jìn)風(fēng)量190m3·h-1

5、，霧化壓力30-35psi，噴液速度5.0mL·min-1。
　　隔離層包衣液:3％的羥丙甲纖維素E10水溶液;流化床工藝條件:進(jìn)風(fēng)量190m3·h-1，物料溫度30℃，霧化壓力30-35psi，噴液速度5.0mL·min-1。
　　腸溶層A包衣液:Eudragit L100-553g、 Eudragit S10015g、檸檬酸三乙酯1g、無水乙醇635g;流化床工藝條件:進(jìn)風(fēng)量190m3·h-1，物料溫度25℃，霧化壓力3

6、0-35psi，噴液速度5mL·min-1。
　　腸溶層B包衣液:Eudragit L30D-55水分散體83g、檸檬酸三乙酯0.5g、純化水260g;流化床工藝條件:進(jìn)風(fēng)量190m3·h-1，物料溫度28℃，霧化壓力30-35psi，噴液速度5mL·min-1。
　　2、建立UV法測(cè)定DEXL雙相腸溶微丸A和B的釋放度。確定檢測(cè)波長(zhǎng)微丸A和B分別為284nm和286nm，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，輔料及溶劑無干擾，此法適用于DEXL雙

7、相腸溶微丸釋放度的測(cè)定。
　　3、建立UV法測(cè)定DEXL雙相腸溶微丸的含量均勻度。確定檢測(cè)波長(zhǎng)為294nm，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，輔料及溶劑無干擾，該法適用于DEXL雙相腸溶微丸含量均勻度的測(cè)定。
　　4、建立了HPLC法測(cè)定DEXL雙相腸溶膠囊的含量及有關(guān)物質(zhì)，檢測(cè)波長(zhǎng)均為285nm，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，輔料及溶劑對(duì)主藥測(cè)定無干擾，方法簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、靈敏，適用于DEXL雙相腸溶膠囊的質(zhì)量控制。對(duì)有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定進(jìn)行了專屬性試驗(yàn)，在酸、堿、光

8、照、高溫、氧化破壞后，產(chǎn)生的雜質(zhì)不干擾主藥的測(cè)定。
　　5、對(duì)自制膠囊進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，在92.5％和75％相對(duì)濕度下，樣品放置5天有吸濕現(xiàn)象，10天吸濕現(xiàn)象較嚴(yán)重，并且藥物釋放減慢。在強(qiáng)光照射(4500lx)下膠囊中部分微丸顏色變磚紅色，雜質(zhì)增加，含量降低，釋放度有所影響。在60℃條件下放置10天，含量和有關(guān)物質(zhì)均未有明顯變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明自制制劑對(duì)濕熱和光照均不穩(wěn)定，應(yīng)采取避光、防潮、常溫條件貯存。
　　6、藥代動(dòng)力學(xué)研

9、究:建立了HPLC法測(cè)定Beagle犬血漿中DEXL的藥物濃度，檢測(cè)波長(zhǎng)284nm，且空白血漿對(duì)DEXL的測(cè)定無干擾，相對(duì)生物利用度F=1679.70/1782.32×100％=94.24％。
　　結(jié)論:DEXL雙相腸溶膠囊處方及制備工藝簡(jiǎn)單可行，重現(xiàn)性好，膠囊劑適宜保存運(yùn)輸。建立了釋放度、含量及有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法，為制劑的質(zhì)量研究提供保障。DEXL雙相腸溶膠囊應(yīng)避光防潮常溫保存，通過體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究可知，自制制劑的相對(duì)生物利用