新型5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮又被稱作α,β-不飽和-δ-內(nèi)酯，是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，它廣泛存在于天然產(chǎn)物以及人工合成的化合物中。這類化合物普遍具有良好的生物活性。其中，F(xiàn)ostriecin的生物活性最為顯著，它對(duì)白血病、肺癌、卵巢癌細(xì)胞等具有很強(qiáng)的抑制活性。它是通過(guò)對(duì)蛋白磷酸酶PP2A的選擇性抑制，進(jìn)而影響細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程，從而表現(xiàn)出抗腫瘤活性。Fostriecin在NCI已經(jīng)進(jìn)行了一期臨床研究，但實(shí)驗(yàn)因其穩(wěn)定性和不可預(yù)知的化學(xué)

2、純度而被迫終止。另外一個(gè)重要的5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮是Pironetin，到目前為止是唯一一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的α-微管蛋白抑制劑。Pironetin在20ng/mL能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞分裂停止在G2/M期，有效地抑制微管蛋白的組裝，從而直接干擾細(xì)胞的有絲分裂，影響細(xì)胞的正常生理功能，但是也具有相當(dāng)?shù)亩拘浴?,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，作用機(jī)制獨(dú)特，受到了藥物學(xué)家的廣泛關(guān)注。
　　基于對(duì)上述結(jié)果的認(rèn)識(shí)，本論文主要開(kāi)展了以

3、下研究工作：
　　1.設(shè)計(jì)合成了目標(biāo)化合物I-6，I-7。以苯甲醇為起始原料，通過(guò)取代、開(kāi)環(huán)、blaise關(guān)環(huán)反應(yīng)、脫芐基、?；?、醚化等系列反應(yīng)合成了23個(gè)新型5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮衍生物，并通過(guò) IR、NMR、MS確證了結(jié)構(gòu)。對(duì)所有化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)（肺癌細(xì)胞A549，胃癌細(xì)胞MGC-803，肝癌細(xì)胞7721，食管癌細(xì)胞EC-109）；結(jié)果顯示除了化合物I-j，該類化合物的抗腫瘤活性普遍高于128μM；化

4、合物I-j的活性可能是由四氟苯甲酸基團(tuán)引入的，與母核關(guān)系不大；通過(guò)構(gòu)效關(guān)系分析了解到雙鍵上取代基的引入可能降低了整個(gè)分子的抗腫瘤活性；之后我們合成了一系列雙鍵無(wú)取代的5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮衍生物來(lái)觀察雙鍵性質(zhì)對(duì)分子活性可能造成的影響。
　　2.設(shè)計(jì)并合成了雙鍵上沒(méi)有取代基的化合物II-4，II-k。同樣以苯甲醇為原料，通過(guò)取代、格氏反應(yīng)、?；?、RCM反應(yīng)合成了11個(gè)5,6-二氫-6-烷基-2-吡喃酮衍生物，并通過(guò)并通過(guò)

5、IR、NMR確證了結(jié)構(gòu)。對(duì)所合成化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)（肺癌細(xì)胞A549，胃癌細(xì)胞MGC-803，肝癌細(xì)胞7721，食管癌細(xì)胞EC-109）；結(jié)果表明，相比于有取代基團(tuán)化合物的活性數(shù)據(jù)，沒(méi)有取代的化合物活性普遍高出10-100倍；該系列化合物對(duì)胃癌細(xì)胞MGC-803具有很好的選擇抑制性IC50在1.18-11.7μM之間，其中化合物II-c對(duì)MGC-803的抑制活性最為顯著，達(dá)到1.18μM，是陽(yáng)性對(duì)照藥物5-Fu的6倍；苯氧基